Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии

Обновлено: 14.05.2024

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сахарный диабет (СД) занимает ведущее место в списке «неинфекционной эпидемии XXI века». Существенно ухудшается качество жизни больных вследствие развития декомпенсации и осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая полинейропатия (ДПН), микроангиопатия, макроангиопатия. Довольно часто первым поводом обращения пациента к специалистам являются не классические проявления гипергликемии (жажда, сухость во рту и/или полиурия), а симптомы осложнений СД. Основной причиной летального исхода при диабете является прогрессирование макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая нефропатия, ретинопатия и нейропатия) осложнений, церебральных и периферических сосудов.

На развитие хронических осложнений сахарного диабета влияют гипергликемия, которая в свою очередь вызывает развитие эндотелиальной дисфункции, избыточное образование вазоконстрикторных факторов (эндотелин-1, ангиотензин), с одновременным подавлением продукции простациклина и оксида азота, т. е. сосудорасширяющих и антиагрегантных свойств. Оксид азота способен подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистых стенок, блокировать агрегацию тромбоцитов, адгезию молекул воспаления на эндотелиальных клетках, снижать продукцию эндотелина и окисление липопротеинов низкой плотности. Таким образом, при гипергликемии у больных СД изменяются мелкие сосуды, появляется эндотелиальная деструкция с отложением фибрина, утолщением и фиброзом медии, избыточным синтезом коллагена, фибронектина, ламенина. Это приводит к развитию ишемической гипоксии нервов, усиливается анаэробный гликолиз с избыточным образованием лактата и снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), усиливается энергетический дефицит клеток.

Диабетическая дистальная сенсорно-моторная полинейропатия - наиболее распространенный вариант диабетической нейропатии, которая диагностируется более чем у 50 % больных с СД 1-го и 2-го типа. Это заболевание представляет собой диффузное, симметричное поражение периферических нервов, развивающееся при длительно существующем cахарном диабете. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли.

Болевой синдром при ДПН характеризуется сочетанием негативных и позитивных сенсорных феноменов. Типичной жалобой пациентов являет чувство покалывания, усиливающееся в ночное время, в голенях и стопах. Кроме того, могут возникать резкие, пульсирующие, стреляющие, жгучие боли. Некоторые больные отмечают аллодинию и гиперестезию. Все описанные выше расстройства считаются позитивными сенсорным симптомом невропатического болевого синдрома при полинейропатии связанной с диабетом.

Медикаментозное лечение диабетической нейропатии

Лечение болевого синдрома при ДПН, принимая во внимание сложности механизмов его формирования, выбор рациональной фармакотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственных препаратов, является трудной клинической задачей.

Традиционно лечение ДПН делится на патогенетическое и симптоматическое, т. е. обезболивание. Направление патогенетической терапии имеет чрезвычайно важное значение и во многом предопределяет прогноз. Лечение обычно проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В некоторых случаях даже при негрубой полинейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, который приводит к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию нейропатической боли.

Болевой формой ДПН страдают около 16 % лиц с сахарным диабетом. Проблема терапии остается актуальной как для больных, так и для тех, кто ухаживает за ними, в том числе и врачей. Существует множество методов лечения данного заболевания, однако выбор оптимальной терапии должен основываться на доказательной эффективности каждого из них.

Медикаментозное лечение диабетической нейропатии основывается на патогенетически оправданной терапии, в первую очередь на достижении длительной устойчивой нормогликемии. Это также является профилактикой дальнейшего развития осложнений сахарного диабета. Об оптимальном результате лечения свидетельствует длительное поддержание гликемии в течение суток на нормальном или близкому к нормальному уровнях (6,1 ммоль/л натощак и менее 7,5 ммоль/л через 2 часа после еды), достижение показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 6,5 % и менее. Данная стратегия ведения больных основана на результатах авторитетных контролируемых клинических исследований. Для достижения таких терапевтических целей направлены рекомендации по изменению способа жизни, увеличению физической активности, оптимизации питания, контролю массы тела, приему медикаментов, снижающих гликемию. Однако в рутинной клинической практике, оптимальная и длительная компенсация углеводного обмена достигается у относительно небольшого числа пациентов. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, весьма актуальным является возможность использовать лекарственные препараты, влияющие на различные звенья патогенеза диабетической нейропатии. При нарушениях, приводящих к снижению качества жизни пациента, наряду с базовыми антидиабетическими средствами, рекомендуют применять также специфическое лечение поражённых нервных волокон и микрососудов.

Важным аспектом является использование средств, влияющих на центральные и периферические механизмы развития болевого синдрома. В результате ряда клинических испытаний было доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны для лечения диабетической болевой полинейропатии, поэтому следует использовать препараты с другим механизмом действия, например трициклические антидепрессанты (ТЦА). Их основной эффект заключается в ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина (CИОЗСН). Кроме того, ТЦА блокируют α-адренергические, Н1- гистаминовые, М-холиновые и NMDA-рецепторы. Эти препараты действуют путем изменения центрального восприятия боли или могут выступать в роли антагонистов рецепторов NMDA в задних рогах спинного мозга, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию. Наиболее распространенные препараты этой группы, применяемые для лечения болевых форм полинейропатий, - амитриптилин и имипрамин. Тем не менее, серьёзные осложнения в виде ортостатической гипотензии, антихолинергические эффекты и ухудшение течения ишемической болезни сердца являются частым препятствием для широкого применения ТЦА. Поэтому лечение с использованием подобных средств у лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии и вовсе противопоказано. К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами.

Традиционно для лечения болевой формы ДПН применяли антиконвульсанты, которые показывали хороший результат. Первым антиконвульсантом, который использовали для лечения, был карбамазепин. Препарат блокирует натриевые каналы в Аd-волокнах периферических нервов. Однако из-за существенных побочных эффектов его применение ограничено у пациентов, которые ведут активный образ жизни.

Антиконвульсанты нового поколения, среди которых и молекула габапентин, открыли новую эру в фармакотерапии нейропатических болевых синдромов. Согласно данным клинических исследований габапентин в дозе 1200-3600 мг/сут эффективен в терапии ДПН. Препарат хорошо переносится, почти не вызывает сонливости и оказывает достаточный терапевтический эффект - уровень доказательности А для диабетической нейропатии с болевым синдромом (Bril, 2011; Tesfaye, 2010).

Габапентин является структурным аналогом нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), играющей существенную роль в модуляции и трансмиссии боли. Он взаимодействует с моноаминовыми рецепторами, уменьшает приток кальция в пресинаптический нейрон, усиливает стабилизацию мембран и увеличивает порог деполяризации, усиливает синтез ГАМК. Помимо снижения возбудимости ноциогенных структур, габапентин обладает способностью повышать активность антиноцицептивной системы, увеличивая содержание ГАМК и подавляя синтез глутамата (возбуждающего нейромедиатора). Модулируя активность отвечающих за нейрональные пластические процессы N-метил-D-аспартатных рецепторов, атипичные антиконвульсанты воздействуют на формирование «болевой памяти». Доказана эффективность габапентина в отношении всех видов спонтанных и стимулзависимых болей при нейропатических болевых синдромах различной этиологии.

За последние несколько лет опубликовано множество результатов различных контролируемых исследований, в которых подтверждается перспективность клинического применения габапентина в терапии самых различных видов нейропатической боли и предоставлены дополнительные данные о фармакологических механизмах купирования болевого синдрома.

Так, в 2010 г. были пересмотрены и опубликованы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по фармакотерапии болевых синдромов. Согласно этим рекомендациям, антиконвульсанты, такие как карбамазепин, топирамат, ламотриджин и вальпроевая кислота, имеют ограниченную эффективность в терапии болевых форм невропатии, а в качестве препаратов первой линии лечения нейропатической боли в современной практике может быть рекомендован габапентин, препараты группы СИОЗСН (дулоксетин и венлафаксин) и ТЦА. Однако ориентируясь на сравнительные исследования Attala (2010), ТЦА не превосходят габапентин по эффективности, однако чаще вызывают побочные эффекты.

По данным экспериментальных и клинических исследований Backonja et al. (1998) и Rowbotham et al. (1998), габапентин не изменяет пороги болевой чувствительности, поэтому в роли стандартного анальгетика, подобно опиатам, он неэффективен и не используется при ноцицептивной боли. Однако при аномальной ноцицептивной импульсации из поврежденных нервов и периферических тканей габапентин демонстрирует неоспоримую эффективность.

Так, в многоцентровом контролируемом плацебо исследовании Backonja et al. (1998) было показано, что монотерапия габапентином в среднетерапевтической дозе 1200-3600 мг/сут, достоверно снижает интенсивность боли (оценка по визуальной аналоговой шкале) у пациентов с болевой формой диабетической невропатии, существенно улучшает характеристики сна и качества жизни в целом.

Специалисты Кокрановского сотрудничества в 2011 г., опубликовали несколько обзоров рандомизированных контролируемых исследований объективной оценки эффективности применения в клинической практике габапентина и его побочных эффектов в терапии нейропатической боли. Обзоры идентифицировались по базам данных MEDLINE, EMBASE, SIGLE и Кокрановской центральной базе данных контролированных исследований (CENTRAL). Результаты работы свидетельствуют о хорошем эффекте применения габапентина: улучшение состояния и уменьшение выраженности болевого синдрома отмечено у большей части больных, принимавших участие в исследовании по сравнению с группой плацебо. Авторы обзора констатируют, что применение габапентина продемонстрировало выраженную клиническую эффективность в терапии гетерогенной группы состояний, ассоциированных с нейропатической болью. Побочные эффекты отличались умеренной клинической выраженностью и не приводили к отмене препарата.

Американские ученые (Hooker et al., 2013), провели оценку действенности габапентина в сравнении с плацебо с использованием метода функциональной магнитно-резонансной томографии и инновационной методики анализа функционального взаимодействия нейронной сети. Результаты продемонстрировали выраженный габапентин-индуцированный ответ в гиппокампе, других лимбических структурах и структурах сенсомоторной системы у животных с индуцированной нейропатической болью. Таким образом, полученные данные объясняют современное понимание фармакодинамических эффектов габапентина, а также позволяют оценить механизм действия препарата на уровне мозговых структур, в частности ассоциативной сети гиппокампа.

Основными побочными эффектами, ограничивающими дозу, являются сонливость и головокружение, развитие которых минимизируют путем постепенной титрации дозы, а также периферические отеки. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, применение габапентина может усугубить выраженность когнитивных или двигательных нарушений (Dworkin et al., 2007). Общепринятой является точка зрения, что габапентина хорошо переноситься даже в высоких дозировках (> 2400 мг; класс I). Эффективный диапазон дозы для габапентина - 1200-3600 мг/сут. Однако актуальным является медленное индивидуальное титрование с начальной дозой 300 мг/сут (или меньше для пациентов пожилого возраста). Для наиболее равномерного распределения концентрации препарата в крови, назначенную дозу принимают три раза в сутки.

Таким образом, результаты многочисленных исследований и обзоров по применению габапентина свидетельствуют о его эффективности и безопасности в лечении ДПН.

В статье обсуждаются методы лечения пациентов с болевым синдромом при диабетической полиневропатии (ДПН) с учетом патофизиологических механизмов ее развития. Существует два возможных подхода: патогенетическая терапия с целью улучшения функционального состояния периферических нервов и симптоматическое лечение, направленное на непосредственное устранение болевого синдрома.

Доказана эффективность применения альфа-липоевой кислоты, которая является мощным липофильным антиоксидантом и способна значительно уменьшить болевые ощущения при ДПН. Для симптоматического лечения ДПН используются антиконвульсанты, антидепрессанты и местные анестетики. Международные и европейские рекомендации по лечению невропатической боли относят антиконвульсант нового поколения габапентин к препаратам первой линии терапии болевых синдромов при ДПН. Подчеркивается необходимость назначения не только высокоэффективных и безопасных, но и доступных по цене лекарственных средств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неврология, эндокринология, диабетическая полиневропатия, болевой синдром, антиоксидантная терапия, альфа-липоевая кислота, анальгетики, антиконвульсанты, антидепрессанты, габапентин

Рис. 2. Метаанализ отдельных невропатических симптомов (различия между АЛК 600 мг/сут в/в и плацебо через 3 недели)

Рис. 3. Динамика боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) при лечении Конвалисом пациентов с болевой диабетической полиневропатией

Невропатическая боль снижает качество жизни больных, их трудоспособность и социальную адаптацию. В основе невропатической боли лежит первичное повреждение или заболевание соматосенсорной системы 2. Исследования, проведенные в Европе и США, показали, что невропатическая боль наблюдается у 6-8% населения [4, 5]. По данным российского исследования EPIC (Russian epidemiological study of Neuropathic Pain prevalence, conditions, underlying NeP and detailed pain characteristics among patients applying for medical care in outpatient neurology units), из 85 923 пациентов, обратившихся к врачам-неврологам, жалобы на боль предъявляли 33 664 больных (39%). По результатам тестирования с помощью опросника DN4 [6], невропатическая боль выявлена у 15 301 пациента (17,8%) [4]. Причиной формирования невропатической боли в исследовании EPIC в большинстве случаев (91,74%) были периферические невропатические боли. По частоте доминировали боли в спине (50,58%), а на втором месте располагался болевой синдром при диабетической полиневропатии (ДПН) (10,64%).

Болевой синдром при ДПН является «классическим» вариантом невропатической боли, поэтому все исследования новых препаратов, предлагаемых для лечения болей, связанных с поражением или заболеванием соматосенсорных проводников, в первую очередь проводятся при ДПН. Фармакологическое лечение болевого синдрома при ДПН базируется на современных представлениях о патофизиологических механизмах ее развития [7].

Число больных с сахарным диабетом (СД) стремительно растет и, по прогнозам, к 2035 г. превысит полмиллиарда человек во всем мире. В США в 2007 г. было 23,6 млн больных СД (7,8% популяции), точное число больных СД в России неизвестно. Много различных вариантов невропатий, сопровождающихся болевым синдромом, связано с СД - острые тонковолоконные полиневропатии (например, синдром Элленберга), тоннельные невропатии, торакоабдоминальная радикулопатия, диабетическая амиотрофия. Однако наиболее распространен болевой синдром при дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. Это преимущественно аксональная полиневропатия, зависящая от длины нервов, что определяет дистальность распределения клинической симптоматики в виде снижения поверхностной чувствительности и, гораздо реже, поражения проприоцептивных и двигательных нервных волокон [8]. Распространение болевого синдрома у больных СД значительно варьирует в различных исследованиях и может составлять от 10% в популяции больных СД до 40% среди больных с подтвержденной ДПН [9]. Следует также учитывать, что полиневропатия с болевым синдромом может развиваться у больных с повышением тощаковой глюкозы и нарушением толерантности к глюкозе [10]. В России и США ДПН наблюдается более чем у 50% больных СД, причем болевой синдром отмечается у 25% больных с ДПН, а доминирует боль в клинической картине у 18% больных 12.

Болевой синдром при ДПН может проявляться ощущениями жжения, горения, удара электрическим током, болезненного ощущения холода, болевым покалыванием иголками, а также появлением боли при нанесении неболевого стимула - проведении по коже кисточкой или ватой (аллодиния). Болевой синдром возникает у больных с ДПН постепенно в течение нескольких месяцев (хроническая форма) или нескольких дней/недель (острая форма) и локализуется в дистальных отделах ног [14]. Длительность хронического болевого синдрома может составлять десятилетия.

Связь болевого синдрома с гипергликемией и гипоинсулинемией проверялась в многочисленных экспериментальных исследованиях у животных с СД 1 и 2 типа. Результаты этих исследований показывают, что не гипергликемия, а гипоинсулинемия играет основную роль в развитии болевого синдрома при наличии ДПН [15, 16].

В клинической практике диагностика невропатического характера боли часто бывает затруднена. Ощущение боли всегда субъективно, его нельзя точно измерить, и не существует абсолютных критериев, позволяющих выделить невропатическую боль. Судить о патофизиологических механизмах, лежащих в основе болевого синдрома, можно только ориентировочно, основываясь на характеристиках болевых ощущений, данных неврологического осмотра и результатах нейрофизиологического исследования. Причем выявление клинических признаков и изменений электрофизиологических показателей, свидетельствующих о патологическом изменении состояния ноцицептивной системы, достоверно не доказывает наличия невропатической боли. Невропатическая боль может возникать сразу после повреждения соматосенсорной системы, например, при острой невропатии тонких волокон, а может развиваться через годы и даже десятилетия после повреждения или появления болезни.

спонтанных болевых сенсорных симптомов;
результатов клинического осмотра с выявлением симптомов поражения нервной системы: позитивная невропатическая симптоматика (стимулозависимая боль) и негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит);
данных нейрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное тестирование, вызванные соматосенсорные потенциалы).

Для лечения болевого синдрома при ДПН возможно использовать два подхода. Первый заключается в проведении патогенетического лечения ДПН с целью улучшения функционального состояния периферических нервов, что позволит уменьшить интенсивность болей или приведет к их исчезновению. Второй подход состоит в лечении самого болевого синдрома препаратами, блокирующими проведение импульсов по ноцицептивной системе. Для этого используют фармакологические воздействия, направленные на уменьшение периферической ноцицептивной афферентации, снижающие возбудимость ноцицептивных нейронов центральной нервной системы и усиливающие супраспинальные нисходящие тормозные антиноцицептивные влияния.

Патогенетическая терапия ДПН уменьшает сенсорные феномены, в том числе болевые, которые беспокоят больных, однако она относится к альтернативному фармакологическому лечению болевого синдрома у больных СД [17]. Препараты, уменьшающие оксидативный стресс, являющийся одной из основных причин развития ДПН, способны значительно уменьшить болевые ощущения у больных. Основным антиоксидантом, широко используемым для патогенетического лечения ДПН, является альфа-липоевая кислота (АЛК).

АЛК - естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглюторат [19]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [18]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо - в липофильных растворителях. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, в частности за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала - супероксида. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-κB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы 24.

Уже первое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности внутривенного введения АЛК, выполненное с соблюдением требований доказательной медицины, - ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) - показало способность АЛК достоверно снижать через 3 недели лечения интенсивность сенсорных феноменов ДПН, включая болевые ощущения [26]. Исследование ALADIN III подтвердило уменьшение позитивной невропатической симптоматики (неприятных ощущений) и продемонстрировало возможность уменьшения неврологического дефицита у больных СД 2 типа с ДПН при внутривенном введении АЛК [25]. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy) проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN [27, 28]. Были обследованы 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Была подтверждена достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении всех сенсорных феноменов (стреляющая боль, жжение, парестезии, онемение) (рис. 1).

Диабетическая нейропатия (ДН) — одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство клинических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что превалирующая ее форма — дистальная симметричная, поражает около 30% больных диабетом . Основным клиническим проявлением этой формы ДН является снижение (вплоть до полной утраты) чувствительности, которое либо не распознается больным, либо воспринимается как онемение, потеря каких бы то ни было ощущений в нижних конечностях. В то же время у относительного меньшинства пациентов ведущим симптомом в клинике ДН является боль, которая, достигая в ряде случаев высокой интенсивности, нарушает трудоспособность, повседневную активность, сон.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Диабетическая нейропатия (ДН) — одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство клинических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что превалирующая ее форма — дистальная симметричная, поражает около 30% больных диабетом [42]. Основным клиническим проявлением этой формы ДН является снижение (вплоть до полной утраты) чувствительности, которое либо не распознается больным, либо воспринимается как онемение, потеря каких бы то ни было ощущений в нижних конечностях. В то же время у относительного меньшинства пациентов ведущим симптомом в клинике ДН является боль, которая, достигая в ряде случаев высокой интенсивности, нарушает трудоспособность, повседневную активность, сон [13, 24].

Болевой синдром связывают с повреждением в условиях длительной гипергликемии периферических нервов, обеспечивающих болевую чувствительность ноцицептивных нейронов дорзальных (корешковых) ганглиев [31]. В этом случае спонтанно генерируется болевой сигнал, чрезмерно стимулирующий все структуры нервной системы, вовлеченные в процесс восприятия боли, что и способствует появлению этой крайне тягостной симптоматики [14, 19].

Задача эффективной терапии болевого синдрома при ДН предусматривает, прежде всего, подавление первичного болевого сигнала и повышение активности нисходящих антиноцицептивных систем. Первая из двух указанных возможностей достигается за счет снижения экспрессии натриевых, калиевых и кальциевых каналов клеточных мембран ноцицептивных нейронов дорзальных ганглиев или так называемых NMDA-рецепторов [45, 49]. Вторая связана с активизацией различных "антиноцицептивных" медиаторов, среди которых ведущую роль играют эндогенные опиоиды, такие как р-эн- дорфин и динорфин, а также норадреналин и серотонин. Указанные терапевтические цели обусловливают возможность применения для лечения болевого синдрома при ДН широкого круга препаратов: антидепрессантов, антиконвульсантов (нор- мотимиков), опиоидных анальгетиков, местных анестетиков, антиаритмических препаратов. На практике наиболее интенсивно используются первые 2 группы медикаментозных средств: нормоти- мики 1 (карбамазепин, габапентин, прегабалин, топирамат, ламотригин), а также тимолептики или антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, дезипрамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, миртазапин, траза- дон, сертралин, пароксетин, флуоксетин) [22, 27, 30, 44, 51].

Несомненный интерес вызывает то обстоятельство, что перечисленные препараты применяются и для лечения аффективных расстройств. Это позволяет высказать в порядке рабочей гипотезы предположение о том, что боли при ДН, по крайней мере, отчасти, могут иметь психосоматический характер. Для оценки валидности этой гипотезы целесообразно прежде всего обратиться к обширной литературе, посвященной болевой ДН. На этом пути встречаются существенные затруднения, так как в современной литературе практически не представлены исследования, изучающие клинические особенности телесных ощущений у пациентов с болевой ДН и их патогенез.

Значительное большинство публикаций (некоторые из которых датированы серединой прошлого века) посвящено анализу эффективности применения различных нормотимиков и антидепрессантов для лечения боли при ДН. Так, сообщается о терапевтической эффективности карбамазепина в дозе 200 мг/сут (обследовано 40 пациентов) [52], габапентина в дозе 900—3600 мг/сут (обследовано 165 больных) [4], прегабалина в дозе 300 мг/сут (обследовано 146 пациентов) [36], топирамата в дозе 400 мг/сут (обследовано 323 больных) [34], фенитоина в дозе 300 мг/сут (обследовано 60 пациентов) [12], вальпроевой кислоты в дозе 1200 мг/сут [29].

Аналогичным образом показана эффективность сертралина [22], амитриптилина и мапротилина [50], пароксетина и мелипрамина [39].

К сожалению, методика перечисленных исследований не предоставляет возможностей для уточнения особенностей психического состояния пациентов. В ходе таких работ сопоставляется терапевтическая активность препарата с плацебо (или двух препаратов между собой) в отношении боли, выраженность которой оценивается по 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкале или иным шкалам. Соответственно оценка психического состояния пациента оказывается вне фокуса научного анализа. И, тем не менее, даже в этих исследованиях, казалось бы, весьма далеких от рассматриваемой психосоматической гипотезы происхождения болей при ДН, можно встретить некоторые данные, косвенным образом ее подтверждающие. В этом контексте рассмотрим имеющиеся сведения о комбинированном использовании психотропных препаратов при ДН. Если исходить из чисто соматического происхождения болей, то наиболее оправданным с точки зрения воздействия на болевой синдром может быть сочетанное использование нормотимиков и антидепрессантов, однако в большинстве исследований используются совсем иные комбинации [11]. Так, показано, что эффективность терапии можно повысить за счет сочетания амитриптилина с нейролептиком флуфенази- ном [6, 15], трициклических антидепрессантов (имипрамин или амитриптилин до 150 мг/сут) — с нейролептиком фенотиазином или транквилизатором клоназепамом [53].

Если обратиться к литературе, так или иначе затрагивающей проблему патогенеза болевой ДН, то можно выделить 2 направления. В рамках первого из них постулируется соматическое происхождение боли. Аргументируя свою позицию, авторы, разделяющие указанную концепцию, упоминают о самостоятельном антиноцицептивном действии антидепрессантов, которое наступает раньше остальных эффектов [21] и достигается на фоне меньших доз. Подчеркивается также, что в значительном большинстве исследований, посвященных болевой ДН, используются специальные методики для "отсечения" больных с психическими расстройствами (в частности, с депрессиями).

Рассмотрим последовательно эти аргументы. Прежде всего, напомним, что так называемый самостоятельный анальгетический эффект антидепрессантов связан с активацией антиноцицептив- ных серотонинергических и норадренергических систем. Между тем, современные представления о механизме действия антидепрессантов также ассоциируются с увеличением концентрации серотонина и норадреналина в определенных структурах головного мозга. Существует большое число публикаций, в которых прямо указывается, что значительная эффективность антидепрессантов при лечении хронических болей подтверждает патогенетическую общность этих симптомов с депрессией [40]. Что касается нормотимиков, то и тут антино- цицептивное действие реализуется по тем же механизмам, что и в случае их использования в качестве стабилизаторов настроения [41].

Аргумент, связанный с более быстрым наступлением самостоятельного антиноцицептивного действия психотропных препаратов, также не вполне состоятелен. Для примера обратимся к исследованиям, посвященным клиническим эффектам современного антидепрессанта "двойного действия" — дулоксетина. Так, установлено, что воздействие этого тимоаналептика на симптомы депрессии и тревоги выявляется уже на 1-й неделе терапии (рис. 1—3). Практически в те же сроки начинается редукция тревоги и алгий.

Эффективность различных антиконвульсантов при лечении болевой ДН полииейропатии [49]

Время наступления эффекта

Интересно, что нормотимики, по всей видимости, оказывают (за редким исключением) эффект по сравнению с антидепрессантами еще позднее — на 2-ю неделю терапии (табл. 1).

Наконец, обращает на себя внимание тот факт, что для лечения боли при ДН применяются те же дозы, что и при лечении некоторых психических расстройств [38] (табл. 2).

Обратимся теперь к последнему аргументу авторов, настаивающих на чисто соматогенном происхождении болей при ДН. Как уже упоминалось выше, при изучении этого феномена традиционно пытаются исключить из анализируемого контингента больных лиц с психическими расстройствами и в первую очередь с депрессией. Так, в некоторых исследованиях на основании клинических критериев исключают пациентов с большим депрессивным расстройством и дистимией [21]. В других исследованиях того же эффекта пытаются добиться, применив шкалированные оценки [23]. Очевидно, однако, что такой подход вовсе не исключает "проникновения” в выборку депрессий иной нозологической природы. Действительно, в первом случае (основанном на клинических критериях) нельзя исключить того, что в исследование будут включены больные с нозогенными, соматогенными, психогенными депрессивными состояниями. Между тем, доля этих депрессий в структуре заболеваемости аффективными расстройствами, наблюдающимися у больных СД, по данным некоторых исследований весьма велика. В частности, в недавно проведенной работе показано, что нозогенные, соматогенные и психогенные расстройства наблюдаются почти в половине (49,5%) всех случаев депрессивных состояний [2] (рис. 4).

Сравнительная характеристика суточных доз антидепрессантов, применяющихся для лечения ДН и аффективных расстройств [38]

Доза (в мг/сут) при лечении ДН

Доза (в мг/сут) при лечении аффективных расстройств

Рис. 4. Соотношение депрессий различной нозологической природы у 97 больных СД.

Еще более сомнительными представляются попытки исключить из выборки больных депрессией при помощи шкал. Достаточно указать, что, если судить по сумме баллов, которую использовали в некоторых исследованиях для "отсечения” пациентов с депрессивными состояниями, то рассматриваемый показатель вовсе не способствует этому [22]. Напротив, весьма вероятно, что среди обследованных оказалось значительное число лиц с легкими депрессиями. Между тем известны исследования, в которых прямо указывается на то, что у больных СД преобладают именно легкие депрессии. Так, S. Friedman с соавт. сообщают о значительном превалировании невротических депрессий (41,4%) над эндогенными (4,8%) у рассматриваемого контингента пациентов [18]. Более того, именно при этих депрессиях чаще всего отмечаются боли: при легких, так называемых соматизиро- ванных или маскированных депрессиях встречаемость болевого синдрома достигает 54% [1].

Переходя к рассмотрению второй точки зрения, подчеркнем, что она по своей сути противоположна первой. Действительно, авторы, придерживающиеся этой гипотезы, считают, что боли у пациентов с ДН представляют собой симптомы психического расстройства и чаще всего депрессии [43]. Так, W. Turkington на основании обследования 59 больных с болевой ДН и результатов их лечения в течение 10 нед трициклическими антидепрессантами (амитриптилином или имипрамином) пришел к выводу, что во всех случаях больные страдали депрессией, скрывавшейся "под маской" болевой ДН [47]. Некоторые авторы на аналогичных основаниях рассматривают боли при ДН в пределах сомато- формных расстройств [17].

Однако очевидно, что и этот подход не лишен недостатков, связанных с игнорированием результатов исследований, обнаруживающих нейрофизиологические и морфологические особенности болевой ДН.

Так, R. Young и соавт. сообщают, что пациенты с болевой ДН характеризуются более высоким соотношением: автономные (зтаП-АЬеО/электрофи- зиологические (large-fiber) нарушения [54]. Авторы считают, что преобладающее поражение определенного типа нервных волокон (индуцированное различными этиопатогенетическими механизмами) обусловливает клиническую форму ДН. Концепцию существования различных форм: болевой и безболевой ДН поддерживают С. Tsigos и соавт. [46].

В недавней работе С. Quattrini и соавт. исследовали опосредованную симпатической нервной системой периферическую вазоконстрикцию у 5 здоровых лиц, 10 больных СД без ДН, 10 больных с безболевой ДН и 8 — с болевой ДН. Обнаружено значительное нарушение периферического симпатического ответа в последней группе [33]. Авторы предполагают, что местная симпатическая дисфункция может приводить к развитию кожных шунтов и нарушать кровоток, а последующая гипоксия служит триггерным механизмом в возникновении симптомов болевой ДН. Подтверждением такого мнения является облегчение болевого синдрома (хотя и очень умеренное) при местном применении изосорбида динитрата и глицерил тринитрата [35, 55].

Нельзя также не упомянуть о неоднозначных результатах применения патогенетической терапии ДН — воздействии на механизмы развития повреждений периферических нервов. Полученные в многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях данные по применению тиоктовой кислоты [56, 57], рубокситаурина [28] показали возможность краткосрочного облегчения болевой симптоматики. С другой стороны, в исследованиях по оценке эффективности ингибиторов альдозоре- дуктазы, несмотря на отмеченное улучшение нейрофизиологических параметров (скорость распространения возбуждения по нервам) значимой динамики в плане облегчения боли не отмечено [25]. Все это является еще одним подтверждением гетерогенности причин, лежащих в основе развития и формирования нейропатической боли при СД.

В целом очевидно, что при оценке патогенеза болей при ДН следует избегать крайностей. Возможной альтернативой двум представленным подходам является точка зрения, рассматривающая болевой синдром, формирующийся на фоне указанной соматической патологии, в качестве психосоматического расстройства. Во всяком случае, эта точка зрения позволяет объяснить большое число клинических наблюдений. В частности, становятся понятными черты очевидного клинического сходства между болями, наблюдающимися у больных ДН и психическими расстройствами. Так, боли при ДН весьма разнообразны: "жгучие", "подобные воздействию электричества", "режущие", "сдавливающие", "сжимающие" [10]. Заслуживает внимания и то обстоятельство, что боли сопровождаются иными телесными сенсациями, которые представляют собой достаточно сложные клинические феномены, выходящие за рамки алгической симптоматики. Характерны пульсация, ощущения "ползания мурашек", впечатление хождения по гальке, мраморной поверхности, "песка в носках", а также судороги [10], "прострелы" [37]. Локализация симптомов обычно соответствует "зоне чулок", иногда распространяется на верхние конечности [42]. Отмечаются явления аллодинии 1 [10]. Наконец, обращает на себя внимание, что боли при ДН часто усиливаются ночью [13] и сопровождаются ощущением беспокойства и нарушением сна [32]. Продолжительность болей может быть очень значительной: сообщается о сохранении болевого синдрома в течение 3,5 года и даже 5 лет наблюдения [7, 9].

Между тем указанные описания во многом напоминают разнообразные патологические телесные ощущения, возникающие у больных с депрессиями. Как правило, при депрессиях появляются ноющие, пульсирующие, сверлящие, одно- или двухсторонние, чаще мигрирующие боли [3]. Описаны различные их оттенки: колющие, ломящие, давящие, распирающие, зудящие, с ощущениями щекотания, жжения, сверления, одеревенения [1]. Длительность таких патологических телесных сенсаций может достигать нескольких месяцев. Существуют данные, что при тяжелой депрессии (большом депрессивном расстройстве) болевой синдром может персистировать годами [16, 20].

Сходство алгических проявлений при ДН и депрессии распространяется на так называемый синдром беспокойных ног [48]. Этот синдром, характеризующийся неприятными ощущениями в ногах, возникающими в состоянии покоя, чаще ночью, и уменьшающимися при движении, наблюдается почти у 50% больных депрессией [8].

Обнаруживаются определенные аналогии между патологическими телесными сенсациями при ДН и конверсионными расстройствами. Для последних, в частности, характерны нарушения чувствительности по типу анестезии в виде чулок или перчаток, гипо- и гиперестезии, ощущения "свинцовой тяжести" в конечностях. Весьма типичны для конверсионного расстройства и такие аномальные кожные ощущения, как жжение, покалывание, онемение, болезненность и т. д.

В свете рассматриваемого подхода становится ясна выявленная в некоторых исследованиях связь между наличием депрессии и возрастанием интенсивности боли при ДН [26]. Так, Т. Tolle и соавт. соотносят выраженность болей у пациентов с ДН (140 наблюдений) с проявлениями имеющейся у них депрессии (43%) [44]. Аналогичным образом в другом исследовании указывается, что наибольшая

'Аллодиния (allodynia; греч. alios — иной, другой; odyne — боль) — извращенное восприятие (вид дизестезии), когда любое неболсвое раздражение воспринимается как болевое. выраженность болевого синдрома (оценку производили по визуальной аналоговой шкале) отмечается у больных с депрессиями (28%, оценку производили по госпитальной шкале тревоги и депрессии — HADS-D) по сравнению с пациентами с ДН без аффективной патологии [24].

Очевидно, что представленные данные носят предварительный характер и нуждаются в уточнении. Проявления болевой ДН и алгии при психопатологических расстройствах имеют много общего, в условиях повседневной практики их порой непросто дифференцировать. В связи с этим представляется необходимым проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение клинических и патогенетических особенностей алгий у пациентов с болевой ДН. Такие исследования, бесспорно, должны носить междисциплинарный характер, объединяя усилия эндокринологов, неврологов, психиатров.

Читайте также: