Генетические модификаторы моногенных болезней. Гены-модификаторы

Обновлено: 14.05.2024

Персонализированный подход к лечению полигенного заболевания, каким является эмфизема легких, предоставляет возможность выбора наиболее эффективных препаратов для каждого отдельного клинического случая. Прогресс в понимании молекулярных механизмов этого заболевания позволяет по-новому взглянуть на классификацию, причины вариабельности фенотипа, прогноз, возможность превентивных мер до развития развернутой клинической картины.

Целью данной работы было собрать воедино имеющиеся данные о вкладе генетических мутаций в развитие эмфиземы легких, охарактеризовать эндотипы, определить направления персонализированного лечения.

Результаты. Внимание клиницистов при диагностике эссенциальной эмфиземы сфокусировано на определении в сыворотке крови уровня α₁-антитрипсина и мутаций гена SERPINA1 в 3, 4, 5 и 6-м экзонах. Это важная, но не полная информация о причинах и прогнозе течения заболевания. Она не учитывает влияния генов-модификаторов и межгенных взаимодействий. При этом интактный ген SERPINA1 не является гарантом отсутствия предпосылок к развитию эссенциальной эмфиземы. На сегодняшний день определен спектр генетических дефектов, в бóльшей или меньшей степени способных вызывать заболевание, определять его клинические проявления, тяжесть и частоту обострений.

Заключение. Полноэкзомное секвенирование с определением пораженных метаболических путей дает возможность увидеть полный молекулярный «портрет» эмфиземы, определить эндотип и выбирать таргетную терапию для каждого отдельного клинического случая.

Ключевые слова

Об авторе

Амирова Татьяна Олеговна – врач персонализированной медицины, генетик Клиники «Laboratoires Reunis, Dr. Amirova», член исследовательской группы по изучению системных биологических моделей полигенных заболеваний, аффилированной со Школой системной биологии, Университет Джорджа Мейсона (Фэрфакс, США), руководитель Школы прецизионной метаболомной медицины, Институт PreventAge, член Коалиции персонализированной медицины, преподаватель UniCapital Corp.

119296, Москва, Ленинский просп., 62 / 1

тел.: (495) 347-09-39

Конфликт интересов автором не заявлен.

Список литературы

1. Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Respir. Med. 2020; 8 (6): 585–596. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30105-3.

2. Brode S.K., Ling S.C., Chapman K.R. Alpha-1 antitrypsin deﬁ-ciency: a commonly overlooked cause of lung disease. CMAJ. 2012; 184 (12): 1365–1371. DOI: 10.1503/cmaj.111749.

3. de Serres F., Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease. J. Intern. Med. 2014; 276 (4): 311–335. DOI: 10.1111/joim.12239.

5. Cantin A.M. Cystic ﬁbrosis transmembrane conductance regulator. Implications in cystic ﬁbrosis and chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 2016; 13 (Suppl. 2): S150–155. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201509-588KV.

6. Thorgeirsson T.E., Gudbjartsson D.F., Surakka I. et al. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 aﬀect smoking behavior. Nat. Genet. 2010; 42 (5): 448–453. DOI: 10.1038/ng.573.

7. Fowler C.D., Lu Q., Johnson P.M. et al. Habenular alpha5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature. 2011; 471 (7340): 597–601. DOI: 10.1038/nature09797.

8. Castaldi P.J., Cho M.H., Zhou X. et al. Genetic control of gene expression at novel and established chronic obstructive pulmonary disease loci. Hum. Mol. Genet. 2015; 24 (4):1200–1210. DOI: 10.1093/hmg/ddu525.

11. Sandford A.J., Chagani T., Weir T.D. et al. Susceptibility genes for rapid decline of lung function in the lung health study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163 (2): 469–473. DOI: 10.1164/ajrccm.163.2.2006158.

12. Pare P.D. The smoking gun: Genetics and genomics reveal causal pathways for COPD. Canadian J. Respir. Crit. Care Sleep Med. 2017; 1 (3): 126–132. DOI: 10.1080/24745332.2017.1361203.

13. Chen Q., de Vries M., Nwozor K.O. et al. A protective role of FAM13A in human airway epithelial cells upon exposure to cigarette smoke extract. Front. Physiol. 2021; 12: 690936. DOI: 10.3389/fphys.2021.690936.

14. Churg A., Zhou S., Wright J.L. Matrix metalloproteinases in COPD. Eur. Respir. J. 2012; 39 (1): 197–209. DOI: 10.1183/09031936.00121611.

15. Qiu S.L., Duan M.C., Liang Y. et al. Cigarette smoke Induction of Interleukin-27/WSX-1 regulates the diﬀerentiation of Th1 and Th17 cells in a smoking mouse model of emphysema. Front. Immunol. 2016; 7: 553. DOI: 10.3389/ﬁmmu.2016.00553.

16. Sharma A., Kaur S., Sarkar M. et al. The AGE-RAGE axis and RAGE genetics in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2021; 60 (2): 244–258. DOI: 10.1007/s12016-020-08815-4.

18. Yoo S., Takikawa S., Geraghty P. et al. Integrative analysis of DNA methylation and gene expression data identiﬁes EPAS1 as a key regulator of COPD. PLoS Genet. 2015; 11 (1): e1004898. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004898.

19. Brehm J.M., Hagiwara K., Tesfaigzi Y. et al. Identiﬁcation of FGF7 as a novel susceptibility locus for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2011; 66 (12): 1085–1090. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200017.

20. Brandsma C.A., van den Berge M., Postma D.S. et al. A large lung gene expression study identifying ﬁbulin-5 as a novel player in tissue repair in COPD. Thorax. 2015; 70 (1): 21–32. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2014-205091.

Генетические модификаторы моногенных болезней. Гены-модификаторы

Настоящая монография является первой попыткой восполнить отсутствие специальных изданий по генетическому анализу растений.

В выраженности любого признака растений всегда участвуют ядерные и (или) цитоплазматические гены, в т.ч. с "сильным" или "слабым" действием, равным или неравным эффектом, множественные или полимерные гены, гены модификаторы и другие. Наиболее ценными для традиционной селекции и генной инженерии являются признаки, четко управляемые моногенно, т.е. одной парой аллельных генов. Эти признаки и обуславливающие их гены принципиально отличаются от других тем, что они легче поддерживаются в потомствах, идентифицируются в расщепляющихся поколениях, локализуются на хромосомах и молекулярных картах, могут быть молекулярно изолированы, и главное значительно проще могут быть использованы для улучшения сортов методами традиционной селекции и генной инженерии.

В связи с этим, автор в своей книге часто намеренно использует термин моноген признака вместо ген, подчеркивая этим его четко выраженную обусловленность только одной парой генов, а также и сложившуюся основную направленность генетических поисков генетиков и селекционеров.

Открытые наукой за последние 20-30 лет моногены растений стали рассматриваться не только как теоретическая биологическая, но и как быстро реализуемая через сорта экономическая категория, дающая баснословную прибыль за счет повышения урожайности, устранения потерь от вредителей и болезней, улучшения качества и длительности хранения продукции, повышения производительности труда и сокращения затрат на возделывание культуры.

Используемые в сортах и гибридах многие из моногенов дают экономический эффект, исчисляемый ежегодно сотнями миллионов долларов. На базе отдельных моногенов стала развиваться генная инженерия, применяющая пока еще очень незначительный потенциал моногенов растений. Каждый новый открытый, особенно хозяйственно важный, ген имеет непреходящую ценность. В связи с этим возросла роль генетического анализа и выявления новых моногенов растений. Настоящая книга доступно описывает методы генетического анализа, позволяющие открывать ранее неизвестные моногены качественных и количественных признаков растений, изучать их сцепленность с другими моногенами и локализовать на генетической карте. Для облегчения этого в книге кратко приведен справочный материал по частной генетике многих растений.

Отличие данного труда от других аналогичных изданий состоит в том, что в нем сконцентрированы основные методы генетического анализа растений и объединены, с одной стороны, описание различных, в т.ч. новых методов генетического анализа качественных и количественных признаков, с другой - сведения по частной генетике ведущих сельскохозяйственных культур.

Книга состоит из предисловия, 7 частей и списка литературы из 120 литературных источников. В первых 4-х частях изложен генетический анализ разных категорий качественных признаков, их сцепления, локализация на генетической карте. Особенность изложения состоит в том, что наряду с приведенными известными методами генетического анализа, в книге изложены новые способы, формулы и таблицы для более упрощенного изучения сцепления генов, в том числе по данным неполного расщепления, когда анализируются любые 1, 2 и 3 группы фенотипов дигибридного расщепления. Предложенные для использования таблицы дигибридного расщепления в F₂ и беккроссе позволяют по процентному соотношению групп расщепления сразу определять частоту кроссинговера, а также выявлять случаи нарушения расщепления.

Кроме того, вводится раздел "Летальность растений и ее генетическое изучение". Для изучения наследования летальных генов растений предложены оригинальные подходы и формулы, показана возможность использования летальных генов в селекции для создания самовоспроизводящейся гетерозиготности гибридов F₁.

Анализируя литературные данные по генетике, нельзя не заметить, что, начиная с классических работ Г. Менделя, генетика как наука строилась и развивалась только на изучении качественных признаков. В связи с этим, списки генов, группы сцепления и генетические карты изучаемых живых организмов включают только гены, относящиеся к качественным признакам. Поэтому в 5 и 6 частях книги большое внимание уделено изучению генетики количественных признаков растений.

В изданиях по генетике количественные или варьирующие признаки рассматриваются как полигенные, а само варьирование признака объясняется действием многих генов и влиянием различных условий среды. В связи с этим, для характеристики расщепляющихся популяций по непрерывно варьирующим признакам считалось невозможным использовать ни соотношение генотипов, ни частоты генов. Единственный ранее применяемый путь - использование обычных статистических параметров: средней арифметической, среднего квадратического отклонения, вариансы и ряда формул, которые часто дают несовпадающие результаты.

От других изданий по генетике настоящая книга отличается описанием нового метода генетического анализа количественных признаков, основанного на ином логическом и математическом подходе. Оно включает обоснование надежности обнаружения моногенной обусловленности таких признаков, что доказывается приведенным большим экспериментальным материалом. Метод позволяет обнаруживать моногены у разных категорий количественных признаков, которые ранее относились к полигенным.

Положительной стороной метода является то, что несмотря на некоторую сложность, в нем сохранены принципы менделевского подхода к генетическому анализу.

В шестой части работы впервые для подобных изданий изложен генетический анализ изменчивости растений. Количественные признаки растений тоже мутируют, как и качественные, в том числе, и у гомозиготных растений, но для изучения их генетической изменчивости необходимо применять своеобразные методы, чтобы не впасть в ошибочные утверждения. В книге приведенны эти методы, дан анализ процесса изменчивости, его возможных механизмов и причинных факторов. Объектом для анализа изменчивости признаков использован гомозиготный сорт самоопыляющейся культуры со многими маркерными признаками.

В 7-ю часть книги автором помещены краткие сведения по частной генетике семнадцати сельскохозяйственных культур, включая их видовой генофонд, списки генов, генетические карты или группы сцепления, специфические методы генетического анализа. В этой же седьмой части книги изложены краткие сведения по составлению молекулярных генетических карт хромосом сельскохозяйственных растений, основанных на использовании полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), применении ПЦР-методов, таких как РПД и других, которые ускоряют процесс картирования изучаемых генов.

Монография не претендует не полноту изложения всех вопросов, которые изучаются генетическим анализом, но описанные принципы и методы при использовании могут существенно содействовать развитию частной генетики сельскохозяйственных культур и растениеводства в целом.

Книга "Генетический анализ растений" предназначена для преподавателей, аспирантов и студентов агрономических и биологических факультетов ВУЗов, научных работников, селекционеров НИИ. Она используется в лекциях по курсу "Генетика", "Генетический анализ" в ВСГА, АГУ, КГУ и других университетов, в работе НИИ - ВНИИОБ, ВНИИР и др.

Модифицирующее действие генов

Основателем генетики количественных признаков в нашей стране был Ю.А. Филипченко. Он изучал наследование размеров черепа крупного рогатого скота, длины колоса пшеницы и даже умственных способностей у человека. В одной из работ 1928 г. он опубликовал данные о наследовании длины колоса при скрещивании двух форм пшеницы. В поколении F2 он наблюдал распределение по длине колоса, хорошо согласующееся с гипотезой о моногенном различии по этому признаку. Однако последующий анализ показал, что наряду с «основным» геном, определяющим длину колоса, существует ряд генов-модификаторов этого признака.

Фенотип как правило представляет собой результат сложного взаимодействия генов. Природа генов-модификаторов до сих пор вызывает споры: в частности, неясно, существуют ли специальные модификаторы, функция которых заключается в изменении действия других - «основных» - генов, или модифицирующее действие гена - результат его плейотропии. Есть основания считать, что любой наследственный признак определяется многими генами, вернее, всем генотипом и что каждый ген может действовать на развитие многих признаков или, точнее, на всю систему развивающегося организма. Исходя из этого генетики ввели в обиход понятие о генах- модификаторах, которые сами по себе не определяют какую-либо качественную реакцию или признак, а лишь усиливают или ослабляют проявление действия основного гена. Примером действия генов-модификаторов может служить характер пегости у лошадей (рис. 2.4). Как правило масть животных наследуется моногенно, однако среди особей одной масти можно видеть животных, имеющих переходную окраску и оттенки основной окраски волос; по-разному она проявляется и на разных участках тела.

Рис. 2.4. Варьирование пегости у лошадей под влиянием генов-модификаторов: а - при усилении распространения белой пятнистости на верхней части тела; б - распространение белой пятнистости на нижней части тела

Изучение взаимодействия генов показало наличие генов двух типов. Одни гены определяют развитие признака или свойства, а другие (они могут быть названы генами-модификаторами), не определяя развитие этого признака, усиливают или ослабляют действие основного гена. Наглядным примером действия генов-модификаторов может служить пегая окраска шерстного покрова у крупного рогатого скота, когда у одних особей развиваются крупные пятна, а у других - небольшие. Размер пятен зависит от наличия генов-модификаторов и их числа.

Гены-модификаторы могут иметь большое значение в формировании у животных резистентности к инфекциям и другим стресс-факторам. Разные организмы неодинаково (легче или тяжелее) переносят заболевания и нагрузки. Действие модификаторов показывает, что для признака имеет значение вся система генов, т. е. признак определяется не одним или несколькими генами, но в определенной мере - всем генотипом. Весь процесс развития особи - от оплодотворенной яйцеклетки до взрослого организма - происходит под непрерывным регулирующим влиянием генотипа, а также различных условий среды, в которой находится растущий организм. Следовательно, свойства особи зависят от двух основных факторов: генотипа и среды.

Внешние различия, которые зависят только от влияния среды, называют модификациями. Так, при недостаточном кормлении коровы будут давать меньше молока, чем коровы, получающие обильные корма; пшеница будет развиваться лучше, если она получает достаточное количество азота, чем в тех случаях, когда его меньше нормы. Следовательно, необычайная изменчивость, свойственная живым организмам, в значительной степени вызвана тем, что разные особи почти всегда находятся в разных условиях среды.

Однако не менее важна изменчивость, зависящая от генотипических различий, т. е. от различий в генетической конституции. Прежде всего эти различия связаны с рекомбинацией генов. Имеется ряд возможностей для получения особей, идентичных по своему генотипу. Так, с помощью вегетативного размножения из одного растения можно получить большое число одинаковых потомков в виде клона. В этом случае все особи внутри клона будут иметь один и тот же генотип. При выращивании растений одного клона в разных экологических условиях было получено большое число модификаций, однако после возвращения растений в прежнюю среду обитания все модификационные свойства исчезали и не проявлялись в последующих поколениях.

Большой интерес представляет изучение особей, идентичных по генотипу. Такое явление наблюдается при рождении однояйцевых (идентичных, монозиготных) близнецов. Среди близнецов наиболее часто встречаются так называемые дизиготные, или неидентичные (разнояйцевые), близнецы. Они появляются при оплодотворении двух независимых яйцеклеток двумя независимыми сперматозоидами и ничем не отличаются от обычных, в разное время рожденных братьев и сестер (не близнецов). В случае однояйцевых близнецов одна оплодотворенная яйцеклетка делится на два бластомера, которые, разъединяясь, дают начало двум независимым друг от друга эмбрионам. Генотипы таких близнецов тождественны.

Исследования идентичных близнецов позволили генетикам ответить на вопрос о соотношении среды и генотипа в развитии особи. Задача исследователей состоит в установлении степени сходства (конкордантности) или несходства (дисконкордантности) в парах близнецов.

Установлено, что удельный вес генетической информации в развитии особи очень велик. Близнецы имеют уникальное физическое сходство, но по-разному реагируют на влияние условий внешней среды. Возникновение инфекционного заболевания у животного определяется средой, однако даже в отношении таких свойств, которые, казалось бы, вызываются внешними воздействиями, нельзя пренебрегать ролью генотипа. В проявлении таких заболеваний, как грипп, рахит, туберкулез, роль генотипа очевидна. Степень наследственной предрасположенности играет роль при любом заболевании.

Классический пример, иллюстрирующий суть учения о норме реакции, - опыты с гималайскими кроликами. У кроликов этой породы глаза лишены пигмента, поэтому выглядят красными, тело покрыто белыми волосами, и лишь лапы, уши и хвост пигментированы. Эти особенности строго передаются по наследству, будучи детерминированы аллелем С* .Этот аллель вызывает менделевское расщепление при скрещивании, так что, казалось бы, перед нами наследование признака в виде определенного рисунка пигментов на теле кролика. Однако оказалось, что появление этого признака требует строгого соотношения генотипа с определенными условиями среды. Генотип кролика таков, что пигмент в клетке начинает вырабатываться лишь при пониженных температурах, поэтому на всех участках тела кролика, где кровообращение ухудшено, начинают расти черные волосы. Если же выщипать волосы из участка белой шкурки кролика и позволить им вырасти вновь, но уже в условиях холода, то они вместо белых окажутся черными. Если выщипать волосы с пигментированных частей тела кролика и позволить им вырасти в условиях повышенной температуры, то вновь выросшие волосы окажутся белыми. Таким образом, наследуется не рисунок гималайского кролика как таковой, а способность в зависимости от температурных условий к образованию пигмента.

Способность организмов реагировать на факторы среды как правило имеет приспособительный характер, и это составляет важнейшую сторону учения о норме реакции. Способность противостоять колеблющимся условиям среды путем адаптивного реагирования организмов получила название физиологического гомеостаза. У человека при жизни на разных высотах над уровнем моря вырабатывается разнос количество эритроцитов: их концентрация в 1 мм 3 у людей, живущих на уровне моря, в 2 раза меньше, чем у людей, живущих высоко в горах. При переселении людей из высокогорных районов в места, расположенные на уровне моря, у них происходит уменьшение числа эритроцитов в крови.

Все перечисленное указывает на глубокие различия между признаком особи и геном. Признаки как таковые не наследуются, они развиваются лишь на основе взаимодействия генотипа со средой. Наследуется только комплекс генов, который определяет норму реакции организма, изменяющую проявление и выражение признаков в разных условиях среды.

Скрининг носительства моногенных заболеваний

Исследования позволяют определить, являетесь ли Вы скрытым носителем мутаций в генах наследственных заболеваний - это простой анализ крови, который определяет, являетесь ли вы носителем одного или нескольких аутосомно-рецессивных или Х-сцепленных генетических состояний.

Навигация
Что такое моногенные заболевания?
Как передаются моногенные заболевания?
Что означает носительство моногенного заболевания?
Что делать носителю после диагностики?

Что такое моногенные заболевания?

Моногенные заболевания - это наследственные заболевания, которые вызываются изменением (поломкой, мутацией) в одном гене. Моногенные заболевания могут встречаться как у нескольких членов одной семьи, так и только у одного пациента в семье. Клинические проявления моногенных заболеваний могут начинаться с рождения, а также и позднее — в детстве, подростковом возрасте и у взрослых.

В зависимости от экспрессии пораженного гена клиника моногенных заболеваний может быть различной, проявляться поражением нервной системы, нарушением способности ходить, эпилепсией, умственной отсталостью, врожденными аномалиями органов, потерей зрения и/ или слуха, костно-мышечными деформациями, специфическими изменениями кожи, волос, глаз, нарушением всасывания и переваривания пищи, иммунодефицитами, задержкой физического развития или, наоборот, гигантизмом.

Как передаются моногенные заболевания?

Существуют несколько типов передачи наследственных заболеваний:

Аутосомно-доминантный – вертикальная передача мутантного гена из поколения в поколение, от больного члена семьи. Риск передачи потомству составляет 50% независимо от пола пациента. Больной имеет симптомы, и как правило, информирован о наличии заболевания, поэтому при своевременном обращении и правильной диагностике передачу семейной мутации потомству можно предотвратить.

Аутосомно-рецессивный – наследование мутации от здоровых родителей – носителей заболевания. Если оба родителя (и мать, и отец) являются скрытыми гетерозиготными (изменение только в одной копии гена) носителями мутации в одном и том же гене, вероятность рождения у них больного ребенка в каждую беременность составляет 25%. Шансы оказаться носителями мутации в одном гене повышаются при родственном браке или происхождении супругов из отдаленной закрытой территории (изолята) или одной этнической группы. Узнать о носительстве можно либо с помощью специальных генетических исследований, либо только по факту рождения больного ребенка.

Х-сцепленное наследование – когда ген с мутацией находится в половой хромосоме Х.

Различают Х-сцепленный доминантный тип наследования: от больной женщины с вероятностью 50% её дочерям и сыновьям; от больного мужчины - всем его дочерям.
и Х-сцепленный рецессивный тип наследования: когда носителем заболевания являются женщины, а болеют мужчины (мальчики).

Если здоровая женщина является скрытым носителем Х-сцепленной рецессивной мутации, она может с вероятностью 50% передать ее своему сыну, у которого разовьется это заболевание, либо с вероятностью 50% ее дочери, получившие эту мутацию, также будут скрытыми носительницами. Все дочери мужчины, больного Х-сцепленным рецессивным заболеванием, обязательно будут являться носительницами этого заболевания.

Диагноз отца автоматически делает женщину информативной по носительству, что помогает предотвратить дальнейшую передачу семейной мутации при своевременном обращении к специалисту. В противном случае узнать о носительстве можно либо с помощью специальных генетических исследований, либо только по факту рождения больного ребенка.

Y-сцепленный тип передачи наследственных заболеваний - вертикальный от отца к сыну, сцеплен с половой хромосомой Y

Митохондриальный (материнский) тип наследования: когда женщина передает мутацию своим детям, независимо от пола, через специальные органеллы клетки – митохондрии, несущие свою молекулу ДНК.

Что означает носительство моногенного заболевания?

Носитель генетического заболевания имеет изменение или «мутацию», только в одной копии гена («гетерозиготное носительство»). Носитель, как правило, здоров и не имеет симптомов заболевания (так как наряду с мутацией есть неповрежденная копия этого гена).

Большинство людей являются гетерозиготными носителями от одного до шести генетических заболеваний. Для каждого наследственного заболевания существует своя частота гетерозиготного носительства в популяции. Есть распространенные наследственные болезни с высокой частотой гетерозиготного носительства, в Российской популяции это несиндромальная тугоухость с частотой носительства 1/20, спинальная мышечная атрофия - 1/36, муковисцидоз - 1/40, фенилкетонурия - 1/50. Пары, в которых оба партнера являются носителями мутаций в одном гене аутосомно-рецессивного заболевания, имеют высокий риск рождения ребенка с этим заболеванием.

Знание статуса носителя генетических заболеваний позволяет пациентам принимать более информированные, взвешенные репродуктивные решения.

Что делать носителю после диагностики?

Если у вас установлен статус носительства наследственного заболевания, необходимо пройти консультацию генетика. При аутосомно-рецессивном заболевании необходимо определение статуса носительства партнера. Также, ваши близкие родственники тоже могут быть носителями выявленной мутации, необходимо проинформировать их о возможности обследования.

Расширенная панель для скрининга носительства гетерозиготного носительства наследственных заболеваний. В панель включено исследование статуса носительства пациента для 570 наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования.

Шпаргалка по "Биологии"

Аллельное исключение – вид взаимодействия аллельных генов, когда один из аллельных генов (субгенов или целая хромосома) из пары не работает – продукт гена не образуется (например, выключение субгена при синтезе антител или гетерохроматинизация одной из Х-хромосом у женщин).

Виды взаимодействия неаллельных генов: модифицирующее влияние, комплементарность, эпистаз, эффект положения гена.

Модифицирующее влияние – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда продукт одной пары генов модифицирует (изменяет) фенотипический эффект другой пары генов. Гены-модификаторы влияют на пенетрантность или экспрессивность другого гена. Ген-модификатор в системе групп крови АВО(Н): наличие А, В или Н-антигенов в слюне (и других секретах) зависит от секреторного гена Se (расположен в 19 хро-ме). Секреторы: SeSe, Sese. Несекреторы: sese. Например: АВSeSe, ABSese – в слюне обнаруживаются антигены А и В. АВsese – в слюне не обнаруживаются антигены А и В. ООSese – в слюне обнаруживается антиген Н.

Комплементарность - вид взаимодействия неаллельных доминантных генов, в результате которого формируется новый конечный признак.

А и В –комплементарные гены, обусловливают развитие нормального слуха.

норм.сл. г л у х о н е м о т а

Эпистаз – это вид взаимодействия неаллельных генов, когда аллель из одной пары генов подавляет (усиливает) фенотипический эффект другой пары генов. При доминантном эпистазе, когда доминантный аллель одного гена (А) препятствует проявлению другого гена (В или b), расщепление в потомстве зависит от их фенотипического значения и может выражаться соотношением 12:3:1 или 13:3. При рецессивном эпистазе ген, определяющий какой-то признак (В), не проявляется у гомозигот по рецессивному аллелю другого гена (аа). Расщепление в потомстве двух дигетерозигот по таким генам будет соответствовать соотношение 9:3:4.

Эффект положения гена - фенотипический эффект гена зависит от соседних генов. Если ген в результате перекомбинации генов окажется в зоне гетерохроматина, его активность будет снижена.

Общая характеристика взаимодействия: а) аллельных генов, б) неаллельных генов.

15. Закономерности сцепленного наследования признаков. Группы сцепления. (Цис- и транс-фазы сцепления генов. Полное и неполное сцепление. Кроссинговер, его генетический эффект. Синтенные гены. Выявление сцепления по результатам анализирующего скрещивания. Применение результатов по тесному сцеплению генов для целей медико-генетического консультирования. Генетические карты хромосом человека.)

При сцепленном наследовании неаллельные гены расположены в одной паре гомологичных хромосом. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у диплоидного организма равно гаплоидному набору хромосом (у женщин – 23 Г.С., у мужчин – 24).

Фазы сцепления генов:

Цис-фаза А В Гаметы: АВ и ав а в 50% 50%

Если гены находятся в цис-фазе (оба доминантных гена локализованы в одной хромосоме, а их рецессивные аллели – в другой): гаметы АВ и аb (по 50%), генотип потомства АаВb и ааbb (по 50%).

Транс-фаза А в Гаметы: Ав и аВ

Если гены находятся в транс-фазе (один доминантный ген локализован в одной хромосоме, а другой в гомологичной ей): типы гамет – Аb и аВ (по 50%), генотип потомства Ааbb, aaBb (по 50%).

Полное сцепление – кроссинговер не происходит. Сцепленные гены всегда наследуются вместе. Примеры: гены рРНК от 40 до 50 копий в каждой ядрышкообразующей хромосоме.

Неполное сцепление – кроссинговер происходит, частота кроссинговера зависит от расстояния между сцепленными генами: тесное сцепление – кроссинговер происходит редко, гены чаще наследуются вместе, примеры: гены Rh-комплекса (СДЕ) в 1 хромосоме, гены HLA-комплекса (АВСД) в 6 хромосоме; синтенное сцепление – кроссинговер происходит часто между генами, далеко расположенными друг от друга в большой хромосоме (синтенные гены), синтенные гены наследуются практически независимо.

Причина нарушения сцепления – кроссинговер – обмен гомологичных хромосом гомологичными районами, происходит в профазе I мейоза. Частота нарушения сцепления постоянна для каждой пары сцепленных генов. Кроссинговер у женщин происходит чаще, чем у мужчин. Биологическое значение кроссинговера – увеличивает комбинативную изменчивость. При неполном сцеплении у дигетерозиготы образуется 4 типа гамет и 4 фенотипических класса в потомстве в неравных количественных отношениях (причем кроссоверных особей-рекомбинант всегда меньше). Гаметы: АВ и ав – некроссоверные, их образуется больше, Ав и аВ – кроссоверные, их образуется меньше. При слиянии кроссоверных гамет образуются рекомбинанты (особи, у которых генетическая информация перекомбинирована). Процентное соотношение особей, образующихся при слиянии кроссоверных гамет, зависит от расстояния между генами. Сила сцепления между генами обратно пропорциональна расстоянию между ними. За единицу расстояния между генами принята условная единица – морганида. 1 морганида соответствует расстоянию в хромосоме, на котором кроссинговер происходит в 1% гамет. При расстоянии между генами в 50 и более морганид признаки наследуются независимо. Кроссинговер может быть одиночным, двойным (множественным). Частота кроссинговера используется для картирования хромосом (определения порядка расположения генов в хромосоме и относительного расстояния между ними).

Сцепленное наследование отличается от независимого количественным соотношением гамет у потомков, что выявляется при анализирующем дигибридном скрещивании.

Эффект положения генов – изменение фенотипического эффекта генов при их тесном сцеплении. Rh-комплекс (СDЕ, сdе) – выявляются антигены: С, D, Е, с, d, е. Антиген-D самый сильный, он определяет положительный резус. Все остальные – отрицательный.

CDe - гены С и D сцеплены в цис-фазе, при этом активность гена D снижена геном С

cde и кровь дает слабо положительную реакцию, т.к. мало D-антигена.

Cde - гены С и D сцеплены в транс- фазе. Ген С не оказывает влияния на активность

cDe гена D и кровь дает нормальную положительную реакцию

Генетическая карта хромосомы – схема взаимного расположения генов, находящихся в одной группе сцепления. Расстояние между генами на генетической карте хромосомы определяют по частоте кроссинговера между ними.

16. Полигенное наследование. Особенности прогнозирования МФБ. Понятие о маркерных признаках, HLA – зависимые болезни.

Полигенный тип наследования – наследование не по законам Менделя. По полигенному типу наследования наследуются полигенные (неменделирующие) признаки. Полигенные признаки – это в основном количественные непрерывные признаки (границы между фенотипическими классами нечеткие), в популяциях (семьях) – множество фенотипических классов, в формирование п.п. принимает участие много генов (полигены), эффекты генов суммируются, среда всегда модифицирует эффект генов, каждая пара генов наследуется по законам Менделя, конечный признак – не по законам Менделя. Примеры нормальных полигенных признаков: рост, масса тела, степень пигментации, степень интеллекта, продолжительность жизни, фертильность, близнецовость, дерматоглифический рисунок и др. Примеры патологических полигенных признаков: предрасположенность (подверженность) к МФБ, мультифакториальные формы врожденных пороков развития (ВПР).

Модели полигенного наследования: 1) аддитивная полигения без порога действия, каждый ген из серии полигенов вносит свою долю в формирование признака (болезни), так наследуются: рост, масса тела, интенсивность пигментации кожи, интеллект, продолжительность жизни; 2) Аддитивная полигения с порогом действия, признак (болезнь) проявляется в том случае, если в генотипе окажется пороговая величина генов, так наследуются: гипертоническая болезнь, нормальное развитие верхней губы.

МФБ – болезни, в основе этиопатогенеза которых лежит взаимодействие полигеннообусловленной предрасположенности и многих факторов среды. Распространенность в популяциях МФБ высокая (шизофрения – 1%, сахарный диабет – 3–5%, ИБС (ишемическая болезнь сердца) – 10%). Большинство МФБ не врожденные (исключение ВПР). Особенность клиники МФБ: хроническое течение с ремиссиями, нередко обострение в определенный сезон, многие МФБ зависят от пола, характерен клинический полиморфизм. Особенности родословных: не похожи ни на одну из схем при моногенных болезнях, в нисходящих поколениях наблюдается «омоложение» болезни. Многие МФБ ассоциируют с рядом моногенных признаков (маркерами). Например, генетическими маркерами ИНЗСД является АГ НLА, ДR3/ДR4, группа крови М, гаптоглобин – I. МФБ не наследуются, наследуется лишь предрасположенность к ним по ПТН.

Маркерные признаки при МФБ (факторы риска) – это моногенные признаки, формирование которых не зависит от факторов среды и нередко нередко ассоциирующих с определенными МФБ.

Особенности диагностики МФБ: многие МФБ имеют моногенные формы, а также фенокопии, основные симптомы ряда МФБ входят в симптомокомплекс некоторых генных или хромосомных болезней; например, 25% ВПР – это генные болезни, 20% – хромосомные, 50% – МФБ, 10% – фенокопии. Диагностика МФБ включает кроме обычных клинических (параклинических) методов и генетические методы: клинико-генеалогический, выявление маркеров, исследование кариотипа (для дифференциальной диагностики с хромосомной болезнью).

Особенности пригнозирования МФБ – риск при МФБ зависит: от степени родства – доли общих генов пробанда с больным родственником (чем ближе степень родства, тем выше риск); от количества больных родственников (чем больше, тем выше риск); от тяжести болезни родственников (чем тяжелее, тем выше риск); чем больше маркерных признаков у пробанда, тем выше риск; риск выше, если больной родитель – редко поражаемый пол. Расчет риска эмпирический или по готовым цифрам (таблицам), или корень квадратный из популяционной частоты.

HLA-зависимые болезни – МФЗ, которые нередко ассоциируют с определенными генами генного комплекса HLA. Выявлена четкая зависимость частоты заболевания некоторыми МФЗ от наличия в генотипе людей определенных генов лейкоцитарных антигенов (продуктов генов HLA), к ним относятся псориаз, инсулинозависимый сахарный диабет.

17. Классификация форм изменчивости. Фенотипическая изменчивость. Понятие о норме реакции.

Изменчивостью называют способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания. Существуют 2 основные формы изменчивости: фенотипическая (ненаследственная) и генотипическая (наследственная). В свою очередь фенотипическая изменчивость подразделяется на модификации, фенокопии и морфозы. Генотипичекая изменчивость может быть каноническая (комбинативная и мутационная) и неканоническая. В результате ненаследственной, или фенотипической, — изменчивости не происходит изменения генотипа. Модификации – изменения фенотипа в пределах нормы реакции, возникающие под влиянием обычных факторов среды.

Фенокопии – изменения фенотипа (похожие на мутации) под влиянием неблагоприятных факторов среды. В медицине - это ненаследственные болезни, сходные с наследственными. Наиболее частая причина

Ф действие на беременных тератогенов различной природы, нарушающих эмбриональное развитие плода (генотип его при этом не затрагивается).

Морфозы – ненаследственные изменения фенотипа организма в онтогенезе под влиянием экстремальных факторов среды. Имеют неадаптивный и необратимый характер. Часто – это грубые изменения фенотипа, выходящие за пределы нормы реакции, в итоге развивается болезнь и может наблюдаться гибель организма. Чем шире НР признака, тем больше у организма возможностей для приспособления к условиям меняющейся среды обитания.

Любой признак изменяется в определенных пределах называемых нормой реакции, характерной для определённого вида. Узкая норма р-ции (качественные изменения): кариотип и рНкрови. Широкая норма р-ции (количественные признаки): рост, масса тела, кол-во эритроцитов, глюкозы в крови, частота пульса, конц-ция ионов натрия и калия в кл.

18. Комбинативная изменчивость, ее механизмы, значение в возникновении генотипического разнообразия человечества.

комбинативной — возникающей в результате перекомбинации хромосом в процессе полового размножения и участков хромосом в процессе кроссинговера; основные механизмы комбинативной изменчивости: постоянные и непостоянные.

1)случайное и независимое расхождение родительских гомологичных хромосом в анафазе 1 мейоза;

2) случайный характер подбора супружеских пар;

3)случайный характер слияния гамет при оплодотворении.

Возможность кроссинговера в профазе 1 мейоза;
Перемещение мигрирующих генетических элементов (МГЭ);
Исключение из репликации участка гена одной из цепей ДНК.

19. Классификация мутаций. Их характеристика.

Генотипическая изменчивость – изменения, затрагивающие ДНК ядра или ДНК митохондрий.

Комбинативная изменчивость – новые сочетания неизмененных генов родителей в генотипах потомства.

Читайте также: