Гипертрофия миокарда. Мутация саркомеров при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
Обновлено: 16.05.2024
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) занимает ведущее место в структуре генетических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Согласно современным представлениям, ГКМП, связанная с мутациями саркомерных белков, является лишь одной из причин, приводящих к гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Гипертрофический фенотип наблюдается также при целом ряде генетически и негенетически обусловленных заболеваний. Известно, что распространенность ГКМП, по данным популяционных исследований, проведенных в Америке, Европе и Японии, составляет 1:500. По-видимому, данные, полученные в этих исследованиях и основанные, в первую очередь, на фенотипическом скрининге, не могут быть полностью экстраполированы на когорту пациентов с ГКМП и отражают распространенность гипертрофического фенотипа в целом в различных популяциях. В литературе имеются публикации о распространенности ГКМП в структуре ГЛЖ неясного генеза у детей и подростков. Определены особенности клинического течения ГКМП, проведена стратификация риска внезапной сердечной смерти (ВСС), разработана врачебная тактика ведения для пациентов молодого и среднего возраста. Пожилые пациенты с необъяснимой ГЛЖ являются наименее исследованной когортой. Изучение естественного течения заболевания, факторов риска неблагоприятных событий, в том числе ВСС, влияния сопутствующей патологии на клинические проявления при ГКМП в пожилом возрасте составляют далеко не полный перечень задач, решение которых позволит не только охарактеризовать данную патологию, но и ряд других заболеваний, протекающих под маской ГКМП. Работа в этом направлении позволит создать реальные предпосылки к разработке алгоритмов диагностики, критериев прогноза и оптимизации под- ходов к терапии ГЛЖ неясного генеза.
Ключевые слова
Об авторах
Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
Россия
Кандидат медицинских наук, руководитель научно-исследовательского отдела инфильтративных заболеваний сердца
Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
Россия
Младший научный сотрудник группы тканевой патологии научно-исследовательского отдела инфильтративных заболеваний сердца
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Россия
Доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией кардиомиопатий института сердечно- сосудистых заболеваний ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России
Список литературы
1. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 58, № 25. — P. 212–260.
2. Wilkinson J.D., Sleeper L.A., Alvarez J.A. et al. The pediatric cardiomyopathy registry: 1995–2007 // Prog. Pediatr. Cardiol. — 2008. — Vol. 25, № 1. — P. 31–36.
3. Maron B.J., Rowin E.J., Casey S.A. et al. Risk stratification and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy ≥ 60 years of age // Circulation. — 2013. — Vol. 127, № 5. — P. 585–593.
4. Maron B.J., Maron M.S. Hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. — 2013. — Vol. 381, № 9862. — P. 242–255.
5. Niimura H., Patton K.K., McKenna W.J. et al. Sarcomere protein gene mytations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly // Circulation. — 2002. — Vol. 105, № 4. — P. 446–451.
6. Konno T., Shimizu M., Ino H. et al. A novel missense mutation in the myosin-binding protein C gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy with left ventricular dysfunction and dilation in elderly patients // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 41, № 5. — P. 781–786.
7. Lai Z.Y., Shih C.M., Chang N.C., Wang T.C. Clinical and morphologic features of hypertrophic cardiomyopathy in elderlypatients 85 years or older. // Jpn Heart J. — 1999. — Vol. 40,
9. Maron B.J., Casey S.A., Haas T.S., Kitner C.L., Garberich R.F., Lesser J.R. Hypertrophic cardiomyopathy with longevity to 90 years or older // Am. J. Cardiol. — 2012. — Vol. 109, № 9. — P. 1341–1347.
10. Erdmann J., Raible J., Maki-Abadi J. et al. Spectrum of clinical phenotypes and gene variants in cardiac myosin-binding protein C mutation carriers with hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2001. — Vol. 38, № 2. — P. 322–330.
11. Olivotto I., Ommen S.R., Maron M.S., Cecchi F., Maron B.J. Surgical myectomy versus alcohol septal ablation for obstructive hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50, № 9. — P. 831–834.
12. Гудкова А.Я., Шляхто Е.В. Клеточные механизмы ги- Гудкова А.Я., Шляхто Е.В. Клеточные механизмы гипертрофии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии и эссенциальной артериальной гипертензии (обзор литературы и результаты собственных исследований) // Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 373–380. / Goodkova A.Ya., Shlyakhto E.V. Cellular mechanisms of myocardial hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy and essential hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2008. — Vol. 14, № 4. — Р. 373–380 [Russian].
13. Гудкова А.Я. Характеристика сердечной недостаточности у пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией (обзор литературы и результаты собственных исследований) // Артериальная гипертензия. — 2008. — Т. 14, № 2. — С. 39–49. / Goodkova A.Ya. Characteristics of heart failure in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (review and own results) // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2008. — Vol. 14, № 2. — Р. 39–49 [Russian].
14. Akshay Desai, Fang J.C. Heart failure with preserved ejection fraction: hypertension, diabetes, obesity/sleep apnea and hypertrophic and infiltrative cardiomyopathy // Heart Fail. Clin. — 2008. — Vol. 4, № 1. — P. 87–97.
15. Romano R., Losi M.A., Migliore T. et al. Evaluation of the left ventricular anatomy in hypertrophic cardiomyopathy: comparison between echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging // Minerva Cardioangiol. — 2008. — Vol. 56, № 2. — P. 181–187.
16. Mahrholdt H., Wagner A., Judd R.M., Sechtem U., Kim R.J. Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26, № 15. — P. 1461–1474.
Гипертрофия миокарда. Мутация саркомеров при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — генетически гетерогенное заболевание, причиной которого является спектр мутаций генов, кодирующих сократительные белки саркомеров. В 8—40% случаев причина ГКМП — более 70 разных мутаций гена тяжелых цепей β-миозина (β-MHC). Для этой формы ГКМП характерны раннее манифестирование заболевания (до 25 лет), выраженная гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) и высокий риск внезапной смерти [1—3]. Кроме того, у 15—42% пациентов с ГКМП выявлено более 30 мутаций гена миозинсвязывающего белка С [2—4]. Эта форма ГКМП, как правило, проявляется поздно, прогрессирует с развитием дилатационной стадии ГКМП или заканчивается внезапной сердечной смертью [4]. Множественные мутации гена тропонина Т обнаружены у 1,7—10% больных ГКМП [2, 3, 5, 6], они характеризуются умеренно выраженной гипертрофией сердца, сочетающейся с высоким риском внезапной сердечной смерти в молодом возрасте [6]. У этих пациентов в большей степени проявляется непараллельное расположение миофибрилл (феномен disarray), менее выражен фиброз миокарда ЛЖ, чем при других формах ГКМП [6]. У 3,1—6,5% пациентов с ГКМП описано более 13 мутаций тропонина I [2]. Миссенс-мутации гена α-тропомиозина являются причиной развития ГКМП в 0,8—5% случаев [3, 5]. Клинически эти изменения проявляются в виде диастолической дисфункции при отсутствии выраженной гипертрофии миокарда, что приводит к высокому риску внезапной смерти, а также переходу в дилатационную фазу с развитием систолической дисфункции [3, 5]. Кроме того, мутации генов легких цепей миозина связаны с развитием ГКМП в 5% случаев. У этих пациентов отмечена выраженная гипертрофия папиллярных мышц и соседних участков миокарда, которая приводит к обструкции выводного отдела ЛЖ [2]. Менее 1% случаев ГКМП обусловлено мутациями гена сердечного α-актина [2].
На ультраструктурном уровне в миокарде межжелудочковой перегородки (МЖП) у пациентов с ГКМП, как правило, регистрируют стереотипные изменения структуры ядра и саркоплазматических органелл миоцита, характерные для гипертрофированных кардиомиоцитов (КМЦ) желудочка [6—9]. Остается открытым вопрос, каким образом мутации столь разных белков приводят к сходным изменениям морфологии КМЦ, выявленным при ГКМП. Нельзя исключить, что независимо от типа мутации изменение структуры саркомерных белков провоцирует снижение сократительной способности миокарда, вследствие чего развивается стереотипная компенсаторная гипертрофия миокарда МЖП.
Цель настоящего исследования — изучить изменения ультраструктуры КМЦ МЖП у пациентов с ГКМП и оценить их специфичность для данной патологии.
Материал и методы
На светооптическом и электронно-микроскопическом уровне исследован миокард МЖП у 44 пациентов с обструктивной формой ГКМП в возрасте от 18 до 59 лет (40,7±13,0 года). Фрагменты миокарда МЖП получены во время миоэктомии со стороны правого желудочка (ПЖ) по методике Л.А. Бокерии (1998). При эхокардиографическом исследовании сердца у пациентов с ГКМП выявлено повышение градиента давления на выводном отделе ЛЖ до 15—210 мм рт. ст. (103,7±44,7 мм рт.ст.), увеличение толщины МЖП до 12—35 мм (23,6±5,6 мм) с уменьшением конечного систолического объема ЛЖ до 11—47 мл (24,1±10,2 мл) и конечного диастолического объема ЛЖ до 39—139 мл (ср. 82,2±25,2 мл) с соответствующим повышением фракции выброса ЛЖ до 57—91% (73,8±6,7%).
Для получения полутонких и ультратонких срезов фрагменты миокарда МЖП фиксированы в 2,5% растворе глутарового альдегида и 1% растворе параформальдегида на 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4), дофиксированы в 1,5% растворе OsO4, обезвожены и залиты в аралдит. На полутонких срезах, окрашенных реактивом Шиффа — йодной кислотой с докраской метиленовым синим, не менее чем в 50 КМЦ измерен диаметр клеток (на уровне ядра) и их ядер. Ультратонкие срезы контрастированы уранил-ацетатом и цитратом свинца, исследованы под электронным микроскопом Philips CM100 (Нидерланды). На электронно-микроскопическом уровне оценены изменения ультраструктуры ядер и внутриклеточных органелл КМЦ.
Результаты и обсуждение
Одной из характерных особенностей ультраструктуры гипертрофированных КМЦ является изменение формы ядер КМЦ за счет многочисленных инвагинаций ядерной мембраны в биоптатах у 63,6% пациентов. Инвагинации образуют в ядре псевдовключения округлой или цилиндрической формы, заполненные содержимым цитоплазмы или гомогенным материалом неизвестной природы (см. рис. 2, б). Ядра с псевдовключениями описаны ранее в КМЦ разных отделов сердца не только при ГКМП [10], но и при других формах сердечно-сосудистой патологии, сопровождающихся гипертрофией миоцитов, в том числе в КМЦ ЛЖ при застойной КМП, ДКМП, патологии аортального и митрального клапанов, а также в миокарде у пациентов с врожденными пороками сердца [11, 12, 14, 15]. Подобные изменения ультраструктуры ядер КМЦ в настоящее время связывают с точечными миссенс-мутациями гена ламина, А (LMNA), расположенного на внутренней стороне ядерной оболочки и обеспечивающего сохранение формы ядра и регуляцию транскрипции в ядре миоцита [16].
В саркоплазме некоторых миоцитов у 29,5% пациентов обнаружены фокусы сборки миофибрилл, локализованные в околоядерной зоне, вблизи миофибрилл, а иногда под сарколеммой гипертрофированных КМЦ. Они представлены хаотично расположенными фибриллами и скоплениями рибосом, свободно лежащими в саркоплазме или прикрепленными к мембранам гранулярного эндоплазматического ретикулума (см. рис. 2, г). Локальная сборка миофибрилл в зрелых КМЦ осуществляется подобно тому, как это происходит в эмбриональном миокарде, — сначала тонкие миофиламенты контактируют с фрагментами Z-материала, а позднее в зонах скопления рибосом выявляются хаотично расположенные толстые миофиламенты. Активация миофибриллогенеза описана в гипертрофированных КМЦ ЛЖ у пациентов с пороком аортального и митрального клапанов [17], в КМЦ ПЖ у пациентов с изолированным дефектом МЖП и ТФ [12], а также при экспериментальной гипертрофии миокарда ПЖ кролика, вызванной сужением легочной артерии [18]. Очевидно, что дополнительная сборка миофибрилл в гипертрофированных КМЦ у взрослых пациентов с сердечно-сосудистой патологией — явление неспецифическое, сопутствующее гипертрофии, обусловленной гемодинамической перегрузкой.
Только у 1 (2,3%) пациента в околоядерной зоне саркоплазмы, в непосредственной близости от структур аппарата Гольджи обнаружены единичные или парные центриоли (дочерняя и материнская). На электронно-микроскопическом уровне видна характерная структура, образованная 9 триплетами микротрубочек, организованных концентрически (см. рис. 2, д). Центриоли необходимы для организации веретена деления клеток и очень редко встречаются в дифференцированных КМЦ у взрослых пациентов в отличие от пациентов детского возраста. Появление их в зрелом миокарде — один из признаков восстановления пролиферативной активности КМЦ.
У 20,5% пациентов с ГКМП выявлены зоны локальных расширений Z-дисков (рис. 3, а), Рис. 3. Изменения структуры сократительного аппарата и вставочных дисков КМЦ. а — расширенные Z-диски миофибрилл (стрелки); б — лептомерные фибриллы (стрелки); в — множественные вставочные диски (стрелки); г — локальное расхождение мембран вставочного диска (стрелки); д — аномальные кольцевые структуры (*), образованные инвагинациями сарколеммы, содержащей щелевые контакты и нексусы на боковых поверхностях КМЦ (стрелки); е — кольцевые мембранные структуры с нексусами под сарколеммой, около вставочного диска (стрелки). Ядро (Я). а —е — электронные микрофотографии; а, б д, е — ×15 000; в — ×4800; е — 20 000. a — extended Z-disks of myofibrils (arrows); b — leptomeric fibrils (arrows); c — multiple intercalated discs (arrows); d — local divergence of the membranes of the intercalated disc (arrows); e — abnormal ring structures (*) formed by invaginations of the sarcolemma containing gap junctions and nexuses on the lateral surfaces of the CMC (arrows); f — annular membrane structures with nexuses under the sarcolemma, near the intercalated disc (arrows). Nucleus (N). a—e — electron micrographs; a, b, d, e — ×15,000; с — ×4800; f — ×20,000. в некоторых КМЦ электронно-плотный материал Z-полос достигает сарколеммы и располагается тонким слоем под ней. Аномальное расширение и распространение электронно-плотного материала Z-дисков описаны в КМЦ желудочков у пациентов с разными формами сердечно-сосудистой патологии: при ГКМП [7, 10], в миокарде ЛЖ у пациентов с патологией аортального клапана [7], митральной недостаточностью [14], в КМЦ ПЖ у пациентов с аномалией Эбштейна [19], в миокарде ЛЖ и ПЖ у собак с аритмогенной дисплазией ПЖ [20], а также в миокарде ПЖ у кролика при перегрузке давлением [18]. Предполагается, что подобные ультраструктурные изменения происходят по типу немалиновой миопатии, однако у собак с аритмогенной дисплазией ПЖ и указанными преобразованиями Z-полос не обнаружено нарушение распределения α-актинина и соответствующих изменений в скелетной мускулатуре, характерных для немалиновой миопатии [20].
Редкой находкой явилось обнаружение в КМЦ у 2 (4,5%) пациентов с ГКМП вблизи Z-полос миофибрилл так называемых лептомерных фибрилл — продольно ориентированных пучков филаментов, разделенных электронно-плотными полосами с периодичностью 100—150 нм (см. рис. 3, б). Согласно данным литературы [21, 22], эти структуры чаще встречаются в миоцитах проводящих путей, чем в рабочих КМЦ предсердий и желудочков. Они характерны для КМЦ, находящихся в состоянии адаптивного ремоделирования и частичной дедифференцировки [21], и необходимы для стабилизации миофибрилл и закрепления их к сарколемме [18], т. е. выполняют «скелетную» функцию в КМЦ. Образование подобных структур происходит до или во время сборки миофибрилл, они топографически связаны с материалом Z-полос и сарколеммой, каналами Т-системы и саркоплазматическим ретикулумом.
Изменения вставочных дисков в КМЦ МЖП также не являются уникальными для ГКМП. Множественные вставочные диски, разделенные не более чем 10 саркомерами, обнаружены в КМЦ 63,6% у пациентов с ГКМП (cм. рис. 3, в). Эти структуры, как правило, регистрируют в гипертрофированных КМЦ не только при ГКМП, но также в КМЦ ЛЖ у пациентов с пороком аортального клапана, ВОПЖ от пациентов со стенозом легочной артерии [23], митральной недостаточностью и конечной стадией ДКМП [14]. Предполагается, что множественные вставочные диски формируются в местах добавления новых саркомеров в гипертрофированные КМЦ [18] или в зонах дополнительных межклеточных контактов, образованных посредством небольших вставочных дисков. Действительно, в гипертрофированных КМЦ ПЖ после экспериментальной перевязки легочной артерии число множественных вставочных дисков выше, чем в контроле [18]. Еще одно изменение структуры вставочных дисков КМЦ МЖП — появление локальных расхождений щелевых контактов (нексусов), обнаруженное в миокарде у 22,7% пациентов (см. рис. 3, г), что нарушает как механическое, так и электрическое сопряжение соседних КМЦ. Расхождение нексусов во вставочных дисках, вероятно, связано с процессом их частичного перемещения на боковые поверхности КМЦ, подтверждением чему служат обнаруженные там аномальные кольцевые структуры, содержащие нексусы (см. рис. 3, д, е), а также данные иммуногистохимического выявления белка нексусов коннексина-43 [24].
В КМЦ МЖП у пациентов с ГКМП также обнаружены ультраструктурные признаки неспецифических дистрофических изменений: гранулы липофусцина — у 84,1% пациентов, миелиновые фигуры, фагосомы — у 59,1%, липидные капли — у 56,8%, вакуоли — у 15,9% пациентов (рис. 5, а—в). Рис. 5. Дистрофические изменения КМЦ у пациентов с ГКМП. а — многочисленные гранулы гликогена и липофусцина в околоядерной зоне саркоплазмы КМЦ; б — липидные капли (Л), миелиноподобные фигуры, фагосомы в межмиофибриллярной зоне саркоплазмы КМЦ; в — скопление сливающихся вакуолей в околоядерной зоне саркоплазмы КМЦ, деформация ядра (Я) КМЦ; г — КМЦ с критической утратой миофибрилл. Ядро (Я*) с многочисленными инвагинациями ядерной оболочки. Саркоплазма КМЦ заполнена гранулами гликогена, имеются единичные митохондрии, немногочисленные фрагменты саркомеров расположены под сарколеммой. Нарушена ступенчатая организация вставочного диска (стрелки). Ядро (Я). а—г — электронные микрофотографии: а — ×2850; б, г — ×8400; в — ×3800. Число гранул липофусцина варьирует от единичных гранул до огромных скоплений, заполняющих почти всю околоядерную зону саркоплазмы миоцитов, свободную от миофибрилл (см. рис. 5, а). Как правило, в КМЦ МЖП регистрируют единичные миелиноподобные фигуры, однако в КМЦ, расположенных в зоне фиброза, эти структуры наряду с аутофагическими вакуолями, липидными каплями и гранулами гликогена занимают обширные зоны саркоплазмы (cм. рис. 5, б). В одних КМЦ обнаружены единичные вакуоли, в других околоядерная зона саркоплазмы заполнена множеством сливающихся вакуолей, что приводит к деформации ядра и других субклеточных структур (см. рис. 5, в). По данным литературы [7, 9, 25—27], присутствие в КМЦ ультраструктурных изменений субструктур, свидетельствующих о развитии дистрофических изменений, не является редкостью и описано в КМЦ у пациентов с ГКМП, ИБС, ДКМП, с гипертрофией миокарда, сопровождающейся сердечной недостаточностью. Появление миелиноподобных фигур и фагосом — признаки развития аутофагии, процесса разрушения поврежденных органелл клетки с высвобождением аминокислот для синтеза белков de novo [25, 28]. Аутофагия в норме необходима для поддержания размеров КМЦ, структуры и функции сердца в целом, а при сердечной недостаточности этот компенсаторный механизм защищает миоциты от гемодинамического стресса и обеспечивает выживание в условиях перегрузки миокарда [29]. Показано, что число аутофагосом коррелирует с фиброзом миокарда ЛЖ и является положительным предиктором выживания пациентов с ДКМП на протяжении 2,5 года [27]. Методом иммуногистохимии в КМЦ с дистрофическими изменениями, расположенных в зонах фиброза или жировой инфильтрации, у пациентов с ДКМП выявлены гидролитический белок лизосом катепсин D и белок, являющийся структурным и функциональным компонентом мембран лизосом LAMP-1 (lysosome-associated membrane protein-1) [26]. Кроме того, в состав лизосомных протеаз, участвующих в начальном формировании мембран аутофагосом, входят белки Beclin-1 и Atg5 (autophagy-related protein 5) [28, 29], экспрессия которых значительно снижается после подключения обходного пути ЛЖ у пациентов с идиопатической ДКМП, ожидающих трансплантацию сердца [28].
Кроме того, в миокарде МЖП у 34,1% пациентов с ГКМП обнаружены единичные КМЦ с критической (необратимой) утратой миофибрилл, саркоплазма которых заполнена преимущественно гранулами гликогена (см. рис. 5, г). Как правило, эти клетки располагаются в зонах фиброза, они изолированы, что предполагает определяющую роль нарушения микроциркуляции и отсутствия контактов с другими КМЦ в развитии в них дистрофических изменений. В саркоплазме таких миоцитов выявлены остатки саркомеров, мелкие митохондрии, пролиферирующие и дилатированные трубочки саркоплазматического ретикулума, миелиноподобные фигуры, липидные капли, в то время как трубочки Т-системы отсутствуют и нарушена ступенчатая структура вставочного диска, характерная для рабочих КМЦ. Появление в миокарде МЖП у пациентов с ГКМП КМЦ с критической утратой миофибрилл и признаками дистрофических изменений, вероятно, нельзя считать компенсаторно-приспособительными изменениями, к которым в настоящее время справедливо относится миолиз. Эти изменения носят не распространенный, а очаговый мозаичный характер и являются, очевидно, необратимыми и встречаются не только при ГКМП [7, 9], но и в миокарде у пациентов с ИБС [25], пороком митрального и аортального клапанов [17] и декомпенсированной стадией ДКМП [11, 27, 30]. Присутствие КМЦ с критической утратой миофибрилл является плохим прогностическим фактором для выживания пациентов с декомпенсированной ДКМП на протяжении 5 лет после биопсии миокарда ЛЖ [30].
Заключение
В КМЦ миокарда МЖП у пациентов с ГКМП выявлены ультраструктурные признаки, характерные для гипертрофированных КМЦ с высокой сократительной и синтетической активностью (увеличение содержания миофибрилл, межмиофибриллярных митохондрий, цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума, свободно лежащих рибосом, цистерн и везикул аппарата Гольджи), но не являющиеся специфичными для ГКМП. В некоторых миоцитах содержание миофибрилл в околоядерной зоне снижено, с образованием зон низкодифференцированной саркоплазмы, что является стереотипным изменением морфологии КМЦ с частичным снижением уровня их дифференцировки в условиях гемодинамической перегрузки. Кроме того, в ряде КМЦ выявлены признаки, характерные для общепатологических дистрофических изменений: формирование гранул липофусцина, миелиновых фигур, фагосом, липидных капель, вакуолей. В миоцитах с критической утратой миофибрилл эти органеллы заполняют все свободные зоны саркоплазмы, подобные изменения ультраструктуры КМЦ характеризуются как необратимые.
Гіпертрофічна кардіоміопатія
Гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) — первинне ураження міокарда, зумовлене генетичною неповноцінністю скорочувальних білків, характеризується ГЛШ при відсутності серцевої або системної причини.
Епідеміологія
Широко поширена серед багатьох расових груп у країнах Європи, США, Канаді, Ізраїлі, Південній Америці і Далекому Сході. У загальній популяції її поширеність становить 0,2% і відзначається переважно у чоловіків.
Етіологія
На сьогодні за даними численних досліджень підтверджена роль генетичних порушень у розвитку ГКМП. Причиною хвороби є різні мутації генів, які кодують протеїни саркомерів, що дозволяє визначити захворювання як порушення контрактильного апарату міоцита. У більшості пацієнтів захворювання успадковується по аутосомно-домінантному типу, приблизно у 50–60% хворих виявляють мутації в одному з восьми генів, які кодують різні компоненти серцевого саркомера та асоційованих білків: важкого ланцюга β-міозину (14-та хромосома), серцевого тропоніну-Т (1-ша хромосома), серцевого тропоніну-І (19-та хромосома), α-тропоміозину (15-та хромосома), серцевого протеїну С, що зв’язує міозин (11-та хромосома), легких ланцюгів есенціального та регуляторного міозину (3-тя і 12-та хромосоми відповідно), а також серцевого актину (15-та хромосома). За останній час також виявлені мутації трьох інших генів протеїнів саркомера: титіну, тропоніну С і важкого ланцюга α-міозину.
У виникненні захворювання може також мати значення порушення взаємодії серця плода, що розвивається, з катехоламінами, тиреоїдними гормонами, соматотропіном, аденозином.
Розповсюдженість і локалізація гіпертрофії значно варіює, навіть серед родичів. Однакова мутація може призвести до тяжкої гіпертрофії шлуночка у одного члена родини і помірної гіпертрофії у іншого. Причини цих фенотипових розходжень у осіб з ідентичною генетичною мутацією не зовсім зрозумілі, але можуть бути наслідком інших генетичних чинників, які відіграють роль в експресії гіпертрофії серця, таких як DD-генотип АПФ, НУП та інші детермінанти росту міоцитів.
Патогенез
До основних патогенетичних чинників ГКМП належать зниження еластичності і скоротної здатності гіпертрофованого міокарда ЛШ з погіршенням його діастолічного наповнення, в результаті чого в перерахунку на одиницю маси міокарда робота серця істотно зменшується, коронарний кровотік не відповідає ступеню гіпертрофії міокарда. Порушується швидкість проведення збудження в шлуночках з асинхронним скороченням різних відділів міокарда, що знижує пропульсивну здатність ЛШ.
У результаті діастолічної дисфункції виникає хронічне підвищення кінцево-діастолічного тиску ЛШ, тиску заклинювання капілярів ЛА, застій у легенях, прогресуюча гіпертрофія передсердь. Систолічна функція не порушена або навіть посилена внаслідок гіпердинамічності ЛШ (ФВ досягає 80–90%), при цьому КДО зменшений (нерідко
Патологічна анатомія
Захворювання характеризується гіпертрофією міокарда, найчастіше в області міжшлуночкової перегородки, дезорганізацією кардіоміоцитів і міофибрил, фіброзом міокарда та ураженням дрібних судин.
Макроскопічно розрізняють три варіанти ГКМП: асиметрична (60–95%) — ізольована гіпертрофія міжшлуночкової перегородки (ізольований гіпертрофічний субаортальний стеноз); гіпертрофія різних відділів ЛШ, частіше апікальної частини (рис. 10.1); симетрична — тотальна концентрична гіпертрофія (5%) (рис. 10.2).
Рис. 10.1. ГКМП (апікальна гіпертрофія)
Рис. 10.2. ГКМП (симетрична гіпертрофія)
У 25% хворих визначають обструкцію виносного тракту ЛШ у стані спокою. Рівномірна концентрична гіпертрофія міокарда супроводжується значним збільшенням маси серця, але обструкція шлуночків не відзначається. ПШ залучається до патологічного процесу приблизно в 50% випадків, що значно погіршує перебіг захворювання.
Залежно від вираженості потовщення міокарда виділяють три ступені гіпертрофії: помірна (15–20 мм), середнього ступеня (21–25 мм), виражена гіпертрофія (>25 мм).
Характерною анатомічною ознакою ГКМП є структурна зміна мітрального клапана, передня стулка якого розміщена під кутом до площини клапана, потовщена і «випадає» в просвіт виносного тракту ЛШ, що утворює додаткову перешкоду кровотоку. Порожнина ЛШ невеликих розмірів, ліве передсердя часто гіпертрофоване і дилатоване.
Типові патогістологічні зміни включають гіпертрофію кардіоміоцитів і порушення взаємної орієнтації м’язових волокон (як найбільш частий результат мутацій саркомерів), а також вогнища фіброзу і рубцеві зміни внаслідок некрозу міокарда. Волокна розташовуються короткими рядами, мають схильність до закручування при відсутності змін інтрамуральних судин. Ядра клітин змінені, мають потворну форму, часто оточені світлою зоною («перинуклеарним німбом»), у якій відзначається накопичення глікогену.
Класифікація
Залежно від ступеня вираженості перешкоди відтоку крові виділяють дві основні форми ГКМП: обструктивна (рубрика І42.1 за МКХ-10), характеризується наявністю градієнта тиску між порожниною ЛШ і аортою (рис. 10.3) і необструктивна (рубрика І42.2 за МКХ-10) — без градієнта тиску (рис. 10.4).
Рис. 10.3. ГКМП (асиметрична гіпертрофія перегородки з обструкцією)
Рис. 10.4. ГКМП (асиметрична гіпертрофія перегородки без обструкції)
Клінічна картина
Ступінь обструкції і ГЛШ не корелює з наявністю клінічних симптомів. Захворювання може бути повністю безсимптомним або маніфестувати в будь-якому віці, найбільш часто симптоми проявляються у пацієнтів віком 40–50 років .
Класична тріада симптомів включає біль у серці, задишку при навантаженні та синкопальні стани. Біль у ділянці грудної клітки відзначають 75% хворих, класичну стенокардію напруження — 25%. У багатьох хворих відзначається післяобідня стенокардія. Непритомність найчастіше виникає у хворих молодого віку. У деяких випадках раптова смерть може бути першим проявом захворювання, наступає з частотою приблизно 1% на рік.
При необструктивній формі фізикальне обстеження відхилень від норми може не виявити, проте іноді визначають збільшення тривалості верхівкового поштовху, аускультативно IV тон серця.
При обструктивній формі при фізикальному обстеженні виявляється пульсація сонних артерій, швидкий «уривчастий» пульс при пальпації сонних артерій; посилений тривалий верхівковий поштовх, що займає всю систолу аж до II тону.
Аускультативно тони серця глухі, визначається IV тон, а також систолічний шум (crescendo-diminuendo), що не проводиться або слабко проводиться на сонні артерії і ділянку спини, посилюється при зменшенні наповнення серця і зниженні ЗПСО (підйом із положення сидячи навпочіпки, натужування, прийом нітрогліцерину) і слабшає при збільшенні наповнення серця, підвищенні ЗПСО (у положенні лежачи, сидячи навпочіпки, при стисканні кулаків).
ГКМП має повільно прогресуючий перебіг, тяжкість залежить від локалізації та ступеня гіпертрофії міокарда в зоні потовщення, а також від обструкції виносного тракту ЛШ.
Погіршують перебіг захворювання серйозні ускладнення. Раптову смерть реєструють у 2–4% дорослих і 4–6% дітей. Іншими ускладненнями є передсердні аритмії, тромбоемболії, інфекційний ендокардит (5–9%) і застійна СН (10–15%).
Діагностика
Зміни на ЕКГ виявляють у 95% хворих. Найбільш частими з них є збільшення лівого передсердя, порушення реполяризації ЛШ у вигляді депресії сегмента ST та інверсії зубця Т і патологічні зубці Q (25–30%), ознаки ГЛШ. При апікальній гіпертрофії можливі глибокі «гігантські» (до 4 см) симетричні негативні зубці Т. Добове моніторування ЕКГ дозволяє виявити порушення ритму серця: шлуночкові екстрасистоли (88%), пароксизми шлуночкової тахікардії (25–30%), суправентрикулярні тахіаритмії (30–40%), а також порушення провідності.
Рентгенологічну картину багато в чому визначає ступінь вираженості захворювання. Можливі наступні рентгенологічні зміни: в першій косій проекції з’являється вибухання ЛШ, зумовлене гіпертрофією шляхів відтоку, відсутність талії серця та заокруглення дуг, розширення лівого передсердя.
ЕхоКГ є методом вибору і дозволяє виявити ГЛШ — потовщення стінки >1,5 мм в період діастоли (рис. 10.5) без збільшення його порожнини, збільшення лівого передсердя, порушення діастолічної функції при допплєрівській ехоКГ.
Рис. 10.5. ГКМП, необструктивна форма, В-режим, парастернальна позиція, довга вісь
За даними ехоКГ-обстеження в М-режимі найбільш часто можна виявити асиметричний характер гіпертрофії перегородки, систолічний передній рух мітрального клапана, невеликий розмір порожнини ЛШ, зменшення рухливості перегородки і передчасне закриття аортального клапана.
При двомірному зображенні визначаються різні варіанти локалізації гіпертрофії міокарда. Систолічна функція зазвичай не порушена, ФВ збільшена (часто >80%).
Приблизно у 25% хворих відзначають градієнт тиску між порожниною і виносним трактом ЛШ у стані спокою. Хоча клінічне значення градієнта виносного тракту у хворих з ГКМП інтенсивно обговорюється багато років, нині градієнт розглядається як показник справжньої обструкції викиду ЛШ. Прийнято угоду, за якою обструкція виносного тракту ЛШ визначається при наявності градієнта не менше 30 мм рт. ст. (Maron B.J. et al., 2003). Обструкція клінічно важлива (від середнього ступеня до тяжкого) тільки у випадках, якщо градієнт виносного тракту становить >50 мм рт. ст.
Залежно від величини градієнта тиску відповідно до класифікації NYHA виділяють наступні стадії захворювання:
I стадія — градієнт тиску до 25 мм рт. ст., як правило, скарг хворі не пред’являють;
II стадія — градієнт тиску до 36 мм рт. ст., самопочуття погіршується при фізичному навантаженні;
III стадія — градієнт тиску до 44 мм рт. ст., виражені клінічні симптоми — стенокардія, задишка та порушення гемодинаміки;
IV стадія — градієнт тиску 80 мм рт. ст. і вище, є значні порушення гемодинаміки.
При проксимальній формі ГКМП (субаортальному стенозі) найбільш характерними ехоКГ-ознаками є потовщення міжшлуночкової перегородки і зниження її екскурсії в базальному сегменті, збільшення співвідношення товщини міжшлуночкової перегородки і задньої стінки >1,3 (1,5–2) (рис. 10.6), наявність градієнта тиску при допплєрівській ехоКГ (рис. 10.7).
Рис. 10.6. ГКМП з обструкцією виносного тракту ЛШ, В-режим, парастернальна позиція, довга вісь
Рис. 10.7. ГКМП з обструкцією виносного тракту ЛШ. Апікальна п’ятикамерна позиція. Режим постійнохвильового допплєра
Для дистальної форми (апікальної ГКМП) при ехоКГ-дослідженні найбільш характерне потовщення та зменшення амплітуди руху міжшлуночкової перегородки у верхівковому сегменті по довгій осі у двовимірному зображенні, порожнина ЛШ у лівій апікальній чотирикамерній позиції пікоподібної форми за рахунок гіпертрофії дистальних відділів міжшлуночкової перегородки і відділів задньої стінки ЛШ, що прилягають до неї.
Концентрична (симетрична) форма характеризується потовщенням міжшлуночкової перегородки і задньої стінки ЛШ у діастолу при значному збільшенні загальної маси міокарда, зменшенням систолічного і діастолічного об’ємів ЛШ, підвищенням індексу співвідношення розмірів лівого передсердя і устя аорти.
Ізольована гіпертрофія ПШ при ехоКГ- дослідженні має наступні ознаки: збільшення діастолічної товщини і зменшення амплітуди руху міжшлуночкової перегородки у верхівковому сегменті, потовщення передньої стінки і зменшення діастолічного розміру ПШ.
При біопсії міокарда виявляють хаотичне розташування та вкорочення волокон міокарда, дегенеративні зміни із зникненням міофібрил, деформацію ядер клітин, фіброзне заміщення міокарда.
Катетеризацію порожнин серця зазвичай проводять при клінічно вираженій мітральній регургітації для оцінки можливості хірургічного лікування. Внутрішньошлуночкові градієнти тиску виявляють у ЛШ і рідше в ПШ. Градієнт підвищується після екстрасистол, під час проби Вальсальви і після інгаляції амілнітриту. Кінцево- діастолічний тиск підвищений внаслідок зниженої піддатливості шлуночка.
За даними вентрикулографії виявляють характерну деформованість камери, що залежить від форми ГКМП і також іноді підтверджують мітральну регургітацію. Коронарні артерії зазвичай широкі з адекватним кровотоком.
За допомогою МРТ можна найбільш точно оцінити морфологічні зміни, поширеність і вираженість гіпертрофії міокарда, особливо при діагностиці верхівкової форми і гіпертрофії нижньої частини міжшлуночкової перегородки і ПШ, визначити систолічну і діастолічну функцію ЛШ.
При підозрі на ГКМП діагноз встановлюють за даними генетичного дослідження (аналіз ДНК), що дозволяє виявити характерні мутації генів, відповідальних за синтез скорочувальних білків кардіоміоцитів.
Лікування
Повинне бути спрямоване на зменшення діастолічної дисфункції, гіпердинамічної функції ЛШ і усунення порушень ритму серця.
Загальні заходи включають обмеження фізичних навантажень, які збільшують гіпертрофію міокарда, підвищують внутрішньошлуночковий градієнт тиску і ризик раптової смерті.
Блокатори β-адренорецепторів є препаратами першої лінії у хворих незалежно від наявності або вираженості градієнта внутрішньошлуночкового тиску, що мають симптоми задишки або непереносимості фізичних навантажень, із зниженою скоротністю ЛШ, обмеженим латентним градієнтом виносного тракту, зниженим споживанням кисню міокардом і ішемією (схема 10.1). Блокатори β-адренорецепторів покращують симптоми у 70% хворих, знижуючи ЧСС і у такий спосіб покращуючи пасивне наповнення шлуночків і зменшуючи потребу міокарда в кисні.
Альтернативою може бути застосування верапамілу, який у дозі до 480 мг/добу у хворих як з необструктивною, так і обструктивною ГКМП зменшує вираженість симптоматики, особливо біль у ділянці серця, покращує розслаблення і наповнення шлуночків, зменшує ішемію міокарда і скоротність ЛШ. При застосуванні верапамілу може виникати погіршення гемодинаміки, збільшення обструкції виносного тракту, підвищення тиску в ЛА.
З обережністю слід давати навантаження хворим з обструкцією виносного тракту ЛШ у стані спокою.
При наявності порушень серцевого ритму доцільно призначати блокатори β-адренорецепторів і антиаритмічні засоби, проте слід зазначити, що застосування останніх не знижує ризик раптової смерті. У симптоматичних пацієнтів з обструкцією дизопірамід діє як антиаритмічний засіб (по відношенню як до суправентрикулярних, так і шлуночкових аритмій) і як засіб з негативною інотропною дією викликає зменшення вираженості симптомів. У дозах 300–600 мг/добу може зменшувати обструкцію виносного тракту і обсяг мітральної регургітації. Для зменшення вираженості побічних ефектів можна застосовувати в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у низьких дозах. Не слід застосовувати дизопірамід з соталолом/аміодароном внаслідок ризику проаритмогенної дії.
Наявність фібриляції передсердь зазвичай добре переноситься, проте у хворих з тяжкою діастолічною дисфункцією втрата передсердного «внеску» внаслідок аритмії може мати необоротні гемодинамічні наслідки, що вимагає невідкладного відновлення синусового ритму шляхом електричної або медикаментозної кардіоверсії за допомогою аміодарону. Останній ефективний для попередження пароксизмів фібриляції передсердь. Контроль ритму за допомогою блокаторів β-адренорецепторів або верапамілу покращує клінічний статус пацієнтів. Застосування варфарину показано як при пароксизмальній, так і при постійній формі фібриляції передсердь.
При лікуванні СН у хворих з ГКМП терапевтична стратегія повинна бути спрямована на стимуляцію регресії ГЛШ і усунення симптомів СН шляхом зниження тиску наповнення ЛШ без зменшення величини серцевого викиду. У цих випадках препаратами вибору можуть бути інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II у зв’язку з їх здатністю блокувати РААС і викликати зворотний розвиток ГЛШ.
Клінічні дослідження, проведені за останні роки, продемонстрували сприятливу дію інгібіторів АПФ на ряд важливих показників діастолічної функції, включаючи діастолічне наповнення, ізоволюмічне розслаблення і взаємозв’язок тиск — об’єм ЛШ і можливість зворотного розвитку процесів ремоделювання міокарда. При цьому покращання діастолічної функції (діастолічної розтяжності і здатності до розслаблення міокарда, зниження кінцево- діастолічного тиску наповнення ЛШ) було більш виражене у хворих з попередньо більш тяжким ступенем дисфункції.
Лікувальні заходи при ГКМП і СН у певній мірі мають парадоксальний характер. Діуретики слід застосовувати з обережністю, переважно при відсутності значної обструкції виносного тракту.
Засоби з інотропним ефектом, спрямовані на стимуляцію систолічного викиду (серцеві глікозиди і пресорні аміни), можуть спричинити несприятливий гемодинамічний ефект — вони посилюють обструкцію виносного тракту і не знижують підвищений кінцево-діастолічний тиск, можуть викликати розвиток асистолії. При збереженій систолічній функції може виникнути негативний ефект у зв’язку з посиленням скоротності шляхом підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію. Таким чином, при ГКМП «чистий» ефект від інотропних засобів, що мають позитивний ефект (як збільшення жорсткості міокарда, так і підвищення тиску наповнення ЛШ) призводить до погіршення діастолічної функції. Проте дигоксин можна застосовувати у хворих з діастолічною дисфункцією і фібриляцією передсердь для зниження ЧСС і/ або для відновлення синусового ритму.
Показання до проведення немедикаментозної терапії:
- значна обструкція виносного тракту ЛШ (максимальний градієнт ≥50 мм рт. ст.) і симптоми вираженої задишки;
- біль у ділянці серця і пресинкопальні або синкопальні стани;
- рефрактерність до максимальної медикаментозної терапії.
Останнім часом успішно апробований новий метод для зменшення обструкції виносного тракту у хворих, рефрактерних до медикаментозної терапії — перкутанна алкогольна абляція міжшлуночкової перегородки. Успішна алкогольна абляція супроводжується прогресивним зменшенням градієнта в період від 6 до 12 міс у 80% хворих, що супроводжується покращанням клінічного статусу, зменшенням вираженості симптомів і діастолічної дисфункції та збільшенням переносимості фізичних навантажень.
Метою хірургічного втручання при обструкції виносного тракту є усунення систолічного переднього руху мітрального клапана і септально-мітрального контакту шляхом розширення виносного тракту ЛШ. Найчастіше виконується септальна міотомія-міектомія, в результаті якої у 95% хворих визначають значне зменшення градієнта виносного тракту, мітральної регургітації, у 70% поліпшуються клінічні симптоми. Приблизно у 5% пацієнтів операція ускладнюється аортальною регургітацією, що зазвичай гемодинамічно незначима.
Попередження раптової смерті включає ідентифікацію маркерів ризику (включаючи синкопальні стани, раптову смерть родичів, наявність градієнта виносного тракту). Наявність множинних клінічних факторів ризику підвищує ризик раптової смерті; таким хворим необхідна імплантація кардіовертера-дефібрилятора.
Прогноз
Несприятливий; найчастіше хворі вмирають раптово, на фоні важкого фізичного навантаження, у тому числі при безсимптомному перебігу захворювання. ХСН розвивається не так часто.
Встановлені чинники ризику раптової смерті при ГКМП: маніфестація захворювання в молодому віці (до 16 років), наявність в сімейному анамнезі епізодів раптової смерті, часті синкопальні стани, нетривалі епізоди шлуночкової тахікардії, виявлені при 24-годинному моніторуванні ЕКГ, патологічна зміна рівня АТ при фізичному навантаженні. Ступінь ГЛШ або наявність обструкції виносного тракту ЛШ прогностичного значення не мають.
Гипертрофическая кардиомиопатия
Гипертрофическая кардиомиопатия – врожденное или приобретенное заболевание, характеризующееся выраженной гипертрофией миокарда желудочков с диастолической дисфункцией, но без увеличенной постнагрузки (например, из-за клапанного аортального стеноза, коарктации аорты, системной артериальной гипертензии). Симптомы включают боль в груди, одышку, обмороки и внезапную смерть. Систолический шум, увеличивающийся при пробе Вальсальвы, обычно выслушивают при обструктивном гипертрофическом типе. Диагноз устанавливают с помощью эхокардиографии или МРТ сердца. Лечение проводится бета-адреноблокаторами, верапамилом, дизопирамидом и иногда химической редукцией или хирургическим устранением обструкции пути оттока.
Этиология гипертрофической кардиомиопатии
Большинство случаев гипертрофической кардиомиопатии носит наследственный характер. Известно по меньшей мере 1 500 различных мутаций, передающихся по аутосомно-доминантному типу наследования; также могут возникнуть и спонтанные мутации. Как минимум 1 из 500 человек попадают в эту категорию, фенотипические проявления заболевания могут значительно варьировать.
В редких случаях гипертрофическая кардиомиопатия может быть приобретенной. Заболевание может развиваться у больных с акромегалией Гигантизм и акромегалия Гигантизм и акромегалия – это синдромы, обусловленные избыточной секрецией гормона роста (гиперсоматотропизмом), причиной которой почти всегда является аденома гипофиза. До закрытия эпифиза. Прочитайте дополнительные сведения .
Патофизиология гипертрофической кардиомиопатии
Патология миокарда проявляется феноменом клеточной или миофибриллярной неупорядоченности, хотя эти явление неспецифично для гипертрофической кардиомиопатии.
В наиболее распространенных фенотипах передняя перегородка и смежная верхняя стенка ниже аортального клапана заметно гипертрофированы, утолщены и при этом гипертрофия задней стенки левого желудочка (ЛЖ) минимальна или отсутствует совсем. Иногда возникает изолированная апикальная гипертрофия; тем не менее, может наблюдаться практически любая асимметричная форма гипертрофии левого желудочка, а у небольшой группы пациентов, была отмечена даже симметричная гипертрофия.
Около двух третей пациентов обнаруживают признаки обструкции в покое или во время физической нагрузки. Закупорка является результатом механического импеданса оттока от ЛЖ во время систолы за счет систолического переднего движения (SAM) митрального клапана. В ходе этого процесса (SAM), митральный клапан и клапанный аппарат втягиваются в выносящий тракт ЛЖ за счет эффекта Вентури (высокоскоростного тока крови), еще больше сужая выносящий тракт и уменьшая сердечный выброс. Митральная регургитация может также произойти в результате нарушения движения створок SAM митрального клапана. Эта обструкция и клапанная регургитация способствуют развитию симптомов, связанных с сердечной недостаточностью. Реже гипертрофия средней части перегородки приводит к внутриполостному градиенту на уровне сосочковых мышц.
Сократимость абсолютно нормальна, в результате этого в норме фракция выброса (ФВ). Позже ФВ увеличивается, поскольку желудочек имеет малый объем и опустошается почти полностью, чтобы поддержать сердечный выброс.
Гипертрофия приводит к формированию жесткой, неподатливой камеры (обычно левый желудочек), которая препятствует диастолическому наполнению, повышает конечное диастолическое давление и таким образом увеличивает легочное венозное давление. По мере увеличения сопротивления наполнению происходит снижение сердечного выброса, данный эффект усиливается при наличии любого градиента выносящего тракта. Поскольку тахикардия приводит к уменьшению времени наполнения, симптомы имеют тенденцию появляться главным образом во время физической нагрузки или при тахиаритмиях. (См. также Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса [Heart failure with preserved ejection fraction] Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНСФВ) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведенияКоронарный кровоток может быть ухудшен, что вызывает стенокардию Стенокардия Стенокардия – это клинический синдром, характеризующийся дискомфортом или сдавлением в прекордиальной области, что обусловлено транзиторной ишемией миокарда без развития инфаркта. В большинстве. Прочитайте дополнительные сведения , обмороки Синкопальное состояние Обморок – это внезапная кратковременная потеря сознания с нарушением постурального тонуса и спонтанным востановлением. Пациент обычно неподвижен, безволен, часто наблюдаются похолодание конечностей. Прочитайте дополнительные сведения или аритмии Аритмии Введение (Overview of Arrhythmias) Здоровое сердце бьется регулярным, скоординированным образом благодаря тому, что электрические импульсы в сердце генерируются и распространяются миоцитами с уникальными электрическими свойствами. Прочитайте дополнительные сведения . Кровоток может ухудшаться, поскольку отношение плотности капилляров к количеству кардио- миоцитов нарушено (дисбаланс на уровне капилляр/миоцит) или диаметр просвета интрамуральных венечных артерий сужен вследствие гиперплазии и гипертрофии интимы и медии. Несоответствие потребности и снабжения может также присутствовать в связи с увеличением потребности в кислороде, вызванной гипертрофией и неблагоприятными условиями нагрузки.
В некоторых случаях миоциты постепенно погибают, вероятно, потому что дисбаланс на уровне капилляр/миоцит вызывает хроническую распространенную ишемию. Поскольку миоциты погибают, они замещаются диффузным фиброзом. В этом случае гипертрофированный желудочек с диастолической дисфункцией постепенно расширяется и развивается систолическая дисфункция.
Симптомы и признаки гипертрофической кардиомиопатии
Как правило, симптомы появляются в возрасте 20–40 лет и связаны с физической нагрузкой, но признаки могут быть очень вариабельны. Они включают боль в грудной клетке (обычно напоминающую типичную стенокардию Стенокардия Стенокардия – это клинический синдром, характеризующийся дискомфортом или сдавлением в прекордиальной области, что обусловлено транзиторной ишемией миокарда без развития инфаркта. В большинстве. Прочитайте дополнительные сведения ), одышку, сердцебиение и обмороки Синкопальное состояние Обморок – это внезапная кратковременная потеря сознания с нарушением постурального тонуса и спонтанным востановлением. Пациент обычно неподвижен, безволен, часто наблюдаются похолодание конечностей. Прочитайте дополнительные сведения . Поскольку систолическая функция сохраняется, пациенты редко жалуются на утомляемость. Причина большинства симптомов - аномальная диастолическая функция. У больных с обструкцией выносящего тракта, дифференциация симптомов в связи с обструкцией с симптомами, которые вызваны аномальной диастолической функцией, может быть затруднена.
Обморок может возникнуть во время физической нагрузки вследствие усиления обструкции на фоне повышения сократимости или вследствие желудочковой или предсердной аритмии. Обморок является маркером повышенного риска внезапной смерти..
Артериальное давление и частота сердечных сокращений обычно нормальны, симптомы повышенного венозного давления встречаются редко. При обструкции выносящего тракта может быть виден пульс на сонных артериях. Верхушечный толчок может быть выраженным из-за гипертрофии ЛЖ. Часто присутствует 4-й сердечный тон (S4), связанный с мощным предсердным сокращением на фоне слабо податливого ЛЖ в позднюю диастолу.
У больных с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии, можно услышать систолический шум изгнания, который не проводится на шею. Этот шум слышен лучше всего по левому краю грудины в 3-м или 4-м межреберном промежутке. Шум митральной регургитации из-за изменения конфигурации митрального клапана можно услышать на верхушке сердца. Шум изгнания выходного отдела левого желудочка при гипертрофической кардиомиопатии может усиливаться при пробе Вальсальвы (которая уменьшает венозный возврат и диастолический объем ЛЖ), при снижении аортального давления (например, нитроглицерином) или во время сокращения после экстрасистолы (которая увеличивает градиент давления выходного отдела). Надавливание увеличивает аортальное давление, таким образом уменьшая интенсивность шума.
Диагностика гипертрофической кардиомиопатии
Клинические данные (синкопальное состояние или шум)
Эхокардиография и/или МРТ
Предположительный диагноз ставят на основании типичного шума и симптомов. Подозрение усиливается, если пациент имеет в анамнезе необъяснимые обмороки или в семейном анамнезе необъяснимые внезапные смерти. Беспричинный обморок у молодых спортсменов должен всегда повлечь за собой обследование для исключения ГКМП. Гипертрофическую кардиомиопатию необходимо отличать от аортального стеноза и ишемической болезни сердца, которые могут сопровождаться схожими симптомами. Менее распространенные инфильтративные заболевания сердца, такие как болезнь Андерсона-Фабри и амилоидная болезнь сердца, могут имитировать признаки гипертрофической кардиомиопатии.
Выполняют ЭКГ, двухмерную эхокардиографию и/или МРТ (оптимальные неинвазивные исследования). Рентгенографию грудной клетки выполняют часто, но обычно она не показывает патологических изменений, поскольку отсутствует расширение желудочков (хотя левое предсердие может быть увеличено). Больных с обмороком или стойкими аритмиями необходимо обследовать в условиях стационара. Тест с физической нагрузкой и холтеровское мониторирование 24 часа могут быть информативны у больных, отнесенных к группе высокого риска, хотя точная идентификация таких пациентов затруднительна.
При ЭКГ Электрокардиография Стандартная электрокардиограмма представляет собой 12-векторное отображение электрической активности сердца как отражение разницы электрических потенциалов между положительными и отрицательными. Прочитайте дополнительные сведения обычно выявляют признаки гипертрофии ЛЖ (например, зубец S в отведении V1 плюс зубец R в отведении V5 или V6 > 35 мм). Очень глубокие септальные зубцы Q в отведениях I, aVL, V5 и V6 часто обнаруживаются при асимметричной гипертрофии перегородки, при гипертрофической кардиомиопатии иногда присутствует комплекс QRS в отведениях V1 и V2, имитирующий перенесенный ранее септальный инфаркт миокарда. Зубец Т обычно не соответствует норме, наиболее часто обнаруживается глубокий симметричный отрицательный зубец Т в отведениях I, aVL, V5 и V6. Часто встречается депрессия сегмента ST в тех же отведениях (особенно при апикальной облитерирующей форме). Зубец Р большинстве случаев широкий, расширенный и зазубренный в отведениях II, III aVF II, III и aVF, а в отведениях V1 и V2 двухфазный, что указывает на гипертрофию левого предсердия. Повышен риск развития феномена предвозбуждения при синдроме Вольффа-Паркинсона-Уайт Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (СВТ), включая синдром Вольфа-Паркинсона- Уайта В возникновении наджелудочковых тахикардий по механизму риентри (НЖТ) участвуют электрические проводящие пути, расположенные выше бифуркации пучка Гиса. У пациентов возникают эпизоды внезапного. Прочитайте дополнительные сведения а, который приводит к аритмии. Часты блокады ножек пучка Гиса Блокада ножки пучка Гиса и фасцикулярная блокада Блокада ножек пучка Гиса – частичный или полный перерыв проведения импульсов по ножкам пучка Гиса; фасцикулярная блокада – это такой же перерыв проведения импульса на уровне разветвления ножек. Прочитайте дополнительные сведения .
Двухмерная допплеровская эхокардиография помогает дифференцировать формы кардиомиопатии (см. рисунок Типы кардиомиопатии [Forms of cardiomyopathy] Формы кардиомиопатии ), измерить выраженность гипертрофии и определить степень обструкции выносящего тракта ЛЖ. Это исследование особенно значимо для контроля эффективности медикаментозного или хирургического лечения. При выраженной обструкции выносящего тракта иногда отмечают закрытие аортального клапана в середине систолы.
Катетеризацию сердца обычно выполняют только при планируемом инвазивном лечении. Обычно в венечных артериях не выявляют существенного стенозирования, но больные более пожилого возраста могут иметь сопутствующую ИБС.
Генетические маркеры не влияют на лечение или выявление лиц с высоким риском развития данной патологии. Однако генетическое тестирование может быть полезным для скрининга членов семьи.
Прогноз при гипертрофической кардиомиопатии
В целом ежегодная летальность составляет около 1% у взрослых; у детей этот показатель еще выше. Хроническая сердечная недостаточность встречается реже. Смерть обычно внезапная, и именно внезапная смерть бывает самым частым осложнением. Более высокий риск внезапной сердечной смерти обусловлен наличием следующих факторов риска:
Семейная история внезапной сердечной смерти вследствие гипертрофической кардиомиопатии, остановки сердца или устойчивых желудочковых аритмий
В личном анамнезе присутствуют обмороки неясной этиологии, остановки сердца или устойчивые желудочковые аритмии
Множественная повторяющаяся нестойкая желудочковая тахикардия (на амбулаторной ЭКГ)
Массивная гипертрофия левого желудочка (толщина ≥ 30 мм), дисфункция ЛЖ (EF
Обширное и диффузное позднее усиление контрастности гадолиния на МРТ
Лечение гипертрофической кардиомиопатии
Блокаторы кальциевых каналов, которые ограничивают ЧСС и обладают отрицательным инотропным действием
Требуется избегать терапии нитратами, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
При необходимости антиаритмические препараты (например, дизопирамид, амиодарон)
Возможна имплантация кардиовертера-дефибриллятора и некоторые хирургические процедуры, направленные на абляцию миокарда
Лечение гипертрофической кардиомиопатии зависит от фенотипа. У пациентов без обструкции обычно стабильное клиническое течение без существенных симптомов, хотя присутствуют некоторые симптомы сердечной недостаточности вследствие диастолической дисфункции. Бета-блокаторы и замедляющие ЧСС блокаторы кальциевых каналов с незначительным сосудорасширяющим эффектом (например, верапамил) в качестве монотерапии или в комбинации составляют основу терапии. Замедляя частоту сердцебиений, они увеличивают диастолический период наполнения, который может увеличивать наполнение левого желудочка у пациентов с диастолической дисфункцией. Однако долгосрочная эффективность такой терапии не доказана.
У больных с обструктивным фенотипом, в дополнение к попыткам улучшения диастолической функции, лечение направлено на уменьшение градиента выносящего тракта. Не дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, и дизопирамиды уменьшают градиент выносящего тракта благодаря своим отрицательным инотропным эффектам. Дизопирамид представляется наиболее эффективным для пациентов с градиентом давления в состоянии покоя, тогда как бета-блокаторы являются более подходящими для ослабления градиента, который возникает во время физических нагрузок.
Пациенты, которые продолжают испытывать симптомы, связанные со значительными градиентами выносящего тракта (≥ 50 мм рт.ст.), несмотря на медикаментозную терапию, являются кандидатами для инвазивного лечения. Миомэктомия, выполненная в специализированном центре, имеет низкую оперативную смертность с отличными результатами, что делает ее предпочтительным видом терапии у таких больных. Чрескожная катетерная спиртовая септальная абляция является альтернативой хирургическому лечению у пациентов пожилого возраста и пациентов с высоким риском осложнений при хирургическом вмешательстве.
Препараты, снижающие преднагрузку (например, нитраты, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II), уменьшают размеры камер сердца и усугубляют симптомы ГКМП. Вазодилататоры увеличивают градиент выносящего тракта и вызывают рефлекторную тахикардию, которая еще больше ухудшает диастолическую функцию желудочка. Инотропные препараты (например, сердечные глико- зиды, катехоламины) усугубляют обструкцию пути оттока, не уменьшая высокое конечное диастолическое давление, и могут вызвать нарушения ритма. Недавно мавакамтен, пероральный ингибитор миозина миокарда, который уменьшает образование миозиновых поперечных мостиков с актином, показал многообещающие первые результаты. Он облегчает симптомы, уменьшает степень обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ) и увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией ( 1 Справочные материалы по лечению Гипертрофическая кардиомиопатия – врожденное или приобретенное заболевание, характеризующееся выраженной гипертрофией миокарда желудочков с диастолической дисфункцией, но без увеличенной постнагрузки. Прочитайте дополнительные сведенияВ случае возникновения обмороков, внезапной остановки сердца, а также если устойчивая вентрикулярная аритмия подтверждена с помощью ЭКГ или 24-часовым амбулаторным мониторированием, обычно проводят имплантацию кардиовертера-дефибриллятора Устройства (Device therapy) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведения ). К признакам высокого риска относятся:
Читайте также: