Гранулезоклеточная опухоль яичника - диагностика, лечение

Обновлено: 04.06.2024

К середине беременности у плода уже полностью сформированы яичники, в них даже образуется женский половой гормон эстрадиол, и почти 7 миллионов фолликулов подготовлены для выполнения репродуктивной программы ещё не родившейся женщины. В фолликуле находится ооцит, который позже созреет в яйцеклетку и даст новую жизнь или погибнет. Вокруг ооцита располагаются гранулёзные клетки, а они окружены базальной мембраной с тека-клетками. Тека-клетки продуцируют андрогены, которые проникают в гранулёзные клетки и превращаются там в эстрадиол. Гормоны помогают созреванию фолликула и овуляции.

Гранулёзные и тека-клетки могут давать рост гранулёзоклеточной опухоли яичника или по-научному «опухоли стромы полового тяжа». На них приходится примерно 5% всех злокачественных опухолей яичников. В отличие от герминогенных опухолей яичника, ГКО появляются у зрелых женщин — большинство больных 50–55 лет. Поскольку яичниковые клетки задействованы в синтезе гормонов, гранулёзоклеточные опухоли (ГКО) могут вырабатывать и андрогены, и эстрогены, и даже прогестерон с ингибином. Все эти гормоны меняются во время менструального цикла, обеспечивая возможное начало беременности. От того какая популяция клеток вступила в опухолевый рост зависит и гормональная продукция опухоли.

Какие бывают опухоли?

Гранулёзоклеточные опухоли делят на два варианта:

5% ювенильный тип, проявляющийся до 30 лет,
и взрослый тип составляет 95% всех ГКО, им болеют строго после 40 лет.

Почти у всех взрослых больных гранулёзоклеточной опухолью находят мутацию FOXL2, при ювенильном типе эта мутация есть только у 10%. Отмечена связь ювенильного типа ГКО с некоторыми наследственными синдромами, сопряжёнными с аномалиями 12 и 22 хромосом. И этот тип гранулёзоклеточной опухоли вполне вероятно связан с нарушением с тем периодом эмбриогенеза, когда у плода формируется яичник, что происходит в первой половине беременности.

Взрослый тип ГКО не аномалия развития, подобно герминогенным опухолям яичника, пусковым механизмом для развития гранулёзоклеточной опухоли становится гормональная дисфункция, но не яичниковая, а — гипофизарной системы головного мозга. Отчасти нарушение нейроэндокринной регуляции с поздним началом месячных, неустойчивым менструальным циклом, яичниковой дисфункцией считают факторами риска гранулёзоклеточной опухоли яичника.

Гранулёзоклеточные опухоли относят к новообразованиям низкой степени злокачественности, но они способны давать метастазы, распространение которых чаще имплантационное — от соприкосновения с опухолью начинается рост нового узла. Тогда как большинство метастазов при раке получается от миграции опухолевых клеток в другие органы током крови и лимфы. Поэтому метастазы ГКО преимущественно возникают рядом — в брюшной полости, во влагалище, в матке, а отдалённые — редкость, но возможны в лёгких, головном мозге или костях.

Клиническая картина

Гранулёзоклеточные опухоли менее агрессивны, чем рак яичника, и медленнее растут. Как правило, гранулёзоклеточная опухоль поражает один яичник, покрыта плотной капсулой, и не врастает интимно в соседний орган. Может проявить себя неинтенсивными болями в брюшной полости, каждая десятая женщина с выраженным болевым синдромом, похожим на «острый живот», попадает в стационар, где диагностируют разрыв капсулы опухоли. В четверти случаев возможен асцит — накопление избыточного количества жидкости в брюшной полости, но опухолевых клеток в жидкости не находят. Каждая десятая ювенильная ГКО возникает во время беременности, но это состояние не ухудшает прогноза заболевания.

Три четверти ГКО выявляется на ранней стадии развития из-за проявления избыточной продукции опухолью половых гормонов. У молодых женщин при избыточной продукции прогестерона или ингибина может отмечаться нарушение менструального цикла вплоть до аменореи — отсутствия месячных. Обильные менструальные кровотечения у женщин репродуктивного возраста и кровотечения после менопаузы связывают с гиперпродукцией эстрогенов.

Когда опухоль яичников продуцирует андрогены — мужские гормоны, то женщина не просто теряет менструации, она становится мужеподобной, появляется оволосение в несвойственных местах, на голове выпадают волосы, грубеет голос, растёт либидо. Это называется гирсутизмом или вирильным синдромом. Продукция гормонов, конечно, неприятно меняет женский облик, но отмечено, что не продуцирующая гормоны гранулёзоклеточная опухоль течёт гораздо агрессивнее, раньше даёт метастазы и лечится хуже.

Метастазы, как и первичная гранулёзоклеточная опухоль, преимущественно не имеют инфильтративного роста, возникают через несколько лет после лечения материнской опухоли. Только у трети женщин рецидивы и метастазы возникают в первую пятилетку после операции, у остальных — много позже. При ювенильном типе злокачественность течения ГКО может быть чуть выше, рецидив способен развиться в течение трёх лет после операции, а метастазы обильно разносятся кровью, вспыхивая бурным ростом.

Лечение гранулёзоклеточной опухоли

Только хирургическое удаление, благо, что опухоли не врастают в соседние органы. При I стадии молодой женщине, настроенной на рождение ребёнка, могут удалить яичник с маточной трубой и сальник. Женщинам в постменопаузальном периоде рекомендуется радикальная операция — пангистерэктомия.

Аналогичную операцию выполняют при II–IV стадии. При рецидиве опухоли стараются удалить что возможно, что останется от опухоли — облучают и, конечно, проводят химиотерапию.

В «Евроонко» успешно лечат пациенток с гранулёзоклеточной опухолью яичников, наши онкогинекологи знают эту патологию и смогут подобрать оптимальную программу лечения, ориентированную на индивидуальный случай.

Гранулезоклеточная опухоль яичника

Гранулезоклеточная опухоль яичников – это неэпителиальное образование, которое входит в группу гранулезностромальных опухолей. Заболевание наиболее часто поражает женщин старше 40 лет, опухоли имеют два варианта – ювенальный и взрослый. Гистологические варианты опухоли у взрослых – лютеинизированный и макрофолликулярный. Опухоль ювенального типа обнаруживают у детей от одного года и молодых женщин до 30 лет. Такой тип опухоли проявляется ранним половым созреванием девочки, у 10% девочек отмечается асцит. Ювенальная гранулезоклеточная опухоль имеет более благоприятный прогноз, чем опухоль у взрослых.

Диагностику и лечение ГКОЯ (гранулезоклеточной опухоли яичников) можно пройти в онкологическом отделении Юсуповской больницы. В диагностическом центре больницы пациентки смогут пройти исследования с помощью трансвагинального УЗИ, КТ, МРТ. В онкологическом отделении больницы пациентки с опухолями яичников проходят лечение с помощью химиотерапии, лучевой терапии. В больнице и в сети партнерских клиник проводят сложные хирургические операции различными методами.

Это рак или нет?

Гранулезоклеточная опухоль по гистологическому строению напоминает стадию развития фолликула, опухоли этого типа могут продуцировать эстрогены. Нередко установить степень злокачественности опухоли сложно. Опухоль ювенального типа чаще всего односторонняя, в ней обычно не обнаруживаются выраженные морфологические критерии злокачественности. ГКОЯ – это опухоли низкой злокачественности, склонные к метастазированию. Метастазы опухоли этого типа в большинстве случаев не разносятся с током крови и лимфы, а развиваются в результате прикосновения опухоли к соседним тканям.

Метастазы опухоли обнаруживают в матке, влагалище, брюшной полости. Очень редко метастазы появляются в головном мозге, костях или легких. Опухоли этого типа в отличие от рака яичников не обладают высокой агрессивностью, для них характерно позднее образование рецидивов и метастазов. Только у 30% женщин рецидив после хирургической операции возникает в течение пяти лет, у остальных женщин рецидивы отмечаются через много лет. В то же время встречаются случаи агрессивного течения болезни и развитие рецидивов в течение первых двух лет после лечения при ювенальном типе опухоли, которая отличается более благоприятным прогнозом.

Причины

Считается, что причиной развития гранулезностромальной опухоли яичника становится гормональный сбой, нарушение работы гипофиза, очагом развития опухоли становится гранулеза примордиальных фолликулов яичника. Также причиной развития опухоли считают наследственную предрасположенность, исследователи связали развитие новообразование ювенального типа с аномалиями 12 и 22 хромосом. Гранулезоклеточная опухоль взрослых возникает из-за гормональной дисфункции гипофиза. Диффузный вариант опухоли взрослых отличается беспорядочным ростом клеток, при трабекулярном типе опухоль выглядят в виде длинных тяжей, при муаровом и гириформном типе опухоли в виде ритмичных фигур, при инсулярном типе в виде островков. Макрофолликулярные типы гранулезоклеточных опухолей имеют полости, заполненные кровью, серозным или муцинозным содержимым.

Лютеинизированный тип опухоли характеризуется диффузным расположением групп клеток. Гранулезоклеточные опухоли яичников чаще всего обнаруживают в период перед менопаузой и в постменопаузе. В эти периоды в организме женщины идет гормональная перестройка, нередко ей сопутствуют соматические и эндокринные заболевания. Проявлением эстрогеноактивной гранулезоклеточной опухоли становится постменопаузальное кровотечение. Большую роль в положительном прогнозе играет раннее обнаружение опухоли, определение типа и степени дифференцировки опухоли.

Взрослая опухоль имеет высокую, промежуточную и низкую степень дифференцировки, при ювенальном типе опухоли степень дифференцировки в большинстве случаев не выявляется. Тактика лечения гистологических вариантов гранулезоклеточных опухолей значительно отличается. Очень сложно прогнозировать развитие ранних и практически невозможно прогнозировать развитие поздних рецидивов опухолей. Гранулезоклеточная опухоль взрослых может распространяться за пределы яичников, но ее рецидив чаще всего происходит в области малого таза, в большинстве случаев через 5 и более лет.

Симптомы

Гранулезоклеточные опухоли относятся к группе новообразований полового тяжа и стромы. Симптомы гранулезоклеточных опухолей яичников:

Во время полового акта появляется боль.
Ноющая боль в пояснице и в области живота во время физической нагрузки или после нее.
Кровянистые выделения между менструациями.
Нарушение менструального цикла.
Ощущение сдавливания мочевого пузыря, прямой кишки.
Симптомы интоксикации.
Симптомы, появляющиеся при развитии и метастазировании опухолей – слабость, судороги, нарушение координации, кашель и другие.
Бесплодие.
Анемия.

Ювенальный тип опухолей характеризуется ранним половым созреванием девочек, нарушением менструального цикла, ранним формированием молочной железы, появлением кровянистых выделений из влагалища. Взрослые гранулезоклеточные опухоли проявляются обильными менструациями, нарушается менструальный цикл, между менструациями появляются выделения из влагалища с примесью крови. Молочные железы становятся болезненными, если опухоль секретирует андрогены, появляются волосы на лице, огрубевает голос. Опухолям сопутствует асцит, у женщины увеличивается объем живота. Поздние стадии развития гранулезоклеточной опухоли характеризуются болью в области живота, поясницы, прямой кишки, копчика.

Появляются выраженные симптомы нарушения пищеварения, метеоризм, запоры, нарушение функции мочеиспускания. При подозрении на опухоль яичников пациентку отправляют на исследования: УЗИ с трансвагинальным и трансабдоминальным датчиком, анализ на онкомаркеры. Врач оценивает состояние репродуктивной системы пациентки, учитывая ее возраст, фазу менструального цикла. В Юсуповской больнице после осмотра врач направляет пациентку на рентген грудной клетки, рентгеноконтрастное исследование желудочно-кишечного тракта. С помощью КТ определяют внеорганность или органность новообразования, дифференцируют диагноз с другими заболеваниями: текомой, клеточной фибромой, недифференцированной карциномой, саркомой эндометрия стромы, карциноидом, и другими заболеваниями.

КТ помогает определить границы новообразования, степень поражения других тканей и органов. МРТ помогает с большой точностью оценить степень прорастания опухоли в рядом расположенные ткани и органы. В качестве диагностического средства используют лапароскопию. В Юсуповской больнице предоставляют весь спектр медицинских услуг, комфортные палаты стационара, помощь разнопрофильных специалистов больницы. Записаться на консультацию к врачу можно по телефону.

Гранулезоклеточная опухоль яичника — злокачественное гормонально-активное овариальное новообразование, происходящее из гранулярных клеток стромы органа. Проявляется ранним половым созреванием у девочек, менометроррагиями и ацикличными кровотечениями у женщин репродуктивного возраста, кровянистыми выделениями из влагалища в постменопаузе. Для постановки диагноза используют УЗИ тазовых органов, определение уровней ингибинов и ингибирующей субстанции Мюллера, гистологическое исследование биоптата. Лечение комбинированное с удалением пораженных придатков или выполнением гистерэктомии с резекцией сальника, при необходимости — проведением лучевой и полихимиотерапии.

Общие сведения

Ключевые особенности гранулезоклеточных овариальных опухолей (ГКОЯ, фолликулом, гранулезоэпителиом, гранулезоклеточного или фолликулоидного рака, цилиндром, феминизирующих мезенхиом яичника) — раннее появление клинических симптомов более чем в 65-75% случаев заболевания, малая прогредиентность и низкий риск возникновения отдаленных метастазов.

Обычно неоплазия является односторонней. По результатам наблюдений, такие опухоли составляют от 0,6 до 7,5% объемных новообразований яичников. Взрослую форму патологии чаще всего выявляют у женщин 40-60 лет, ювенильную — у девочек до 10 лет. Хотя неоплазии этого типа имеют мезенхимальное происхождение, по своему строению они являются эпителиальными, что оказывает влияние на стадийность их развития.

Этиология заболевания окончательно не установлена. Неопластический процесс предположительно возникает у женщин, имеющих генетический дефект. У 97% заболевших с поздней (взрослой) формой новообразования и у 10% пациенток с ювенильным вариантом определяется одинаковая мутация в гене FOXP2. Также выявлена связь раннего типа гранулезоклеточной неоплазии яичников с рядом наследственных синдромов, которые наблюдаются при аномалиях в 12-й и 22-й аутосомах. Возможно, подобное нарушение ДНК проявляется во время первой половины беременности, когда формируется овариальная ткань, а сам опухолевый рост начинается позже под действием провоцирующих факторов. По мнению специалистов в сфере онкогинекологии, вероятность появления опухоли выше при наличии в анамнезе таких расстройств, как:

Дисгормональные состояния. У 25-26% пациенток отмечается позднее менархе, у 20% — дисфункция яичников (опсо- и аменорея, неустойчивый менструальный цикл, дисфункциональные кровотечения), вызванные нарушением гипоталамо-гипофизарной регуляции секреторной функции яичников, что особенно значимо при взрослом типе неоплазии.
Эндокринная патология. Почти у 40% женщин с гранулезоклеточными овариальными опухолями отмечается ожирение разных степеней выраженности, у 12-13% — признаки гипотиреоза. В первом случае повышение вероятности образования неоплазии может быть связано с продукцией эстрогенов жировой тканью, во втором — с влиянием тиреоидной дисфункции на созревание ооцитов и стероидогенез.
Заболевания печени. В 20-22% случаев выявляются различные виды печеночной патологии. Нарушение процессов инактивации стероидных половых гормонов провоцирует дисгормональные расстройства вследствие влияния как на овариальную ткань, так и на центральные звенья нейроэндокринной регуляции.
Иммунная недостаточность. Из-за несостоятельности тканевого и гуморального иммунитета не происходит своевременного распознавания патологической клеточной активности и остановки опухолевого роста. Иммуносупрессия наблюдается при тяжелых соматических заболеваниях, приеме глюкокортикоидов и некоторых других препаратов.
Воспалительные процессы в малом тазу. Для хронических оофоритов и аднекситов характерны ишемия и деструкция тканей, усиленное кровоснабжение, активные процессы клеточной репарации. Подобные нарушения могут активировать неопластические процессы в дизэмбриогенетически измененных тканях яичников.

Патогенез

Источником опухолевого роста при гранулезоклеточных неоплазиях яичников являются гранулезные клетки, которые происходят из стромы полового тяжа и окружают ооцит. Под влиянием пока не установленных провоцирующих факторов начинается неконтролируемое деление клеток с формированием объемного новообразования. По-видимому, пусковые моменты в развитии ювенильных и взрослых типов опухолей отличаются.

Для неоплазии характерен медленный рост и позднее метастазирование. Поскольку она является гормонально активной, в крови пациенток постепенно повышается уровень эстрогенов, реже — прогестерона и андрогенов. Воздействие половых гормонов на чувствительные органы и ткани формирует типичную клиническую картину заболевания.

Классификация

Онкологи различают два основных типа гранулезоклеточных опухолей яичников, которые при одинаковом морфологическом субстрате имеют разное время возникновения, скорость развития и степень злокачественности неопластического процесса. Выделение I-IV стадий заболевания соответствует общим принципам определения стадийности в онкологии. Ключевым критерием систематизации становится временной фактор, с учетом которого диагностируют:

Ювенильные опухоли. Такие новообразования составляют не более 5% гранулезоклеточных опухолей, имеют фолликулярное или диффузное строение, отличаются более благоприятным течением и прогнозом. Обычно их выявляют у соматически здоровых девочек и подростков, реже — у женщин в репродуктивном возрасте не старше 30 лет без сопутствующей патологии. Основной причиной формирования подобных неоплазий предположительно являются генные мутации и дизэмбриогенез.
Взрослые новообразования. Диагностируются преимущественно в пери- и постменопаузе у женщин с эндокринными или соматическими заболеваниями. Представлены двумя гистологическими формами — макрофолликулярной с крупной полостью, заполненной муцинозным, серозным или геморрагическим содержимым, и лютеинизированной с диффузным расположением клеточных групп. Вероятнее всего, они возникают вследствие дисфункции гипофиза и связанного с ней гормонального дисбаланса.

Симптомы гранулезоклеточной опухоли

Клиническая симптоматика зависит от формы заболевания, однако в любом случае ведущими проявлениями гранулезоэпителиом становятся симптомы, связанные с повышенной секрецией половых гормонов и иногда дополняющиеся другими признаками. Возможно длительное бессимптомное течение опухолевого процесса.

При ювенильном варианте неоплазии более чем у 2/3 пациенток отмечается преждевременное половое созревание или нарушения овариально-менструального цикла. У девочек увеличиваются молочные железы, в подмышечных впадинах и на лобке появляется оволосение, наблюдаются кровянистые выделения из влагалища. У женщин детородного возраста с гранулезоклеточным раком месячные становятся обильными, нарушается их цикличность, между менструациями из вагины выделяется слизь с примесью крови.

Для взрослого варианта гранулезоклеточной неоплазии характерно так называемое эстрогеновое омоложение. В 84-85% случаев нарушается месячный цикл: у менструирующих женщин возникают ацикличные менометроррагии, у пациенток в постменопаузе появляются кровянистые вагинальные выделения. Молочные железы становятся болезненными и нагрубают. При секретировании опухолью андрогенов возможны признаки вирилизации — рост стержневых волос над верхней губой, на подбородке, теле, огрубение голоса.

Иногда при новообразованиях больших размеров или асците отмечается увеличение живота. На поздних стадиях заболевания появляются болевые ощущения в брюшной полости, отдающие в область крестца, копчика, спину, прямую кишку или пах. О вовлечении в процесс окружающих органов свидетельствуют метеоризм, запоры, нарушения мочеиспускания.

КТ живота и таза. Массивное объемное образование яичника с гиповаскулярным центром (красная стрелка), гиперваскулярной периферией (зеленая стрелка) и включениями газа (синяя стрелка). Гистологически подтвержденная гранулезоклеточная опухоль яичника.

Осложнения

У каждой десятой женщины с гранулезоклеточными новообразованиями яичников происходит разрыв капсулы опухоли с возникновением гемоперитонеума и интенсивной болью, характерной для острого живота. В четверти случаев феминизирующая овариальная мезенхиома приводит к развитию асцита. Отдаленными последствиями неоплазии являются метастазирование в брыжейку тонкой и толстой кишки, рецидив после радикального лечения. Крайне редко гранулезоэпителиома метастазирует гематогенно в печень, селезенку, надпочечники.

Гиперэстрогения, характерная для этой патологии, провоцирует ассоциированные диспластические процессы и неогенез в молочных железах (мастопатии и другие виды опухолей), рост миом матки, возникновение высокодифференцированного рака эндометрия (наблюдается почти у 10% больных женщин).

Диагностика

При подозрении на гранулезоклеточную опухоль яичника назначают исследования, позволяющие выявить объемное новообразование, оценить его гормональную активность и влияние на окружающие органы. Существует ряд лабораторных маркеров, которые отличаются высокой специфичностью для данного заболевания. Обычно план обследования включает такие методы, как:

Гинекологический осмотр. При бимануальной пальпации в области правых или левых придатков определяется плотное эластичное образование. У пациенток с гранулезоэпителиомой в постменопаузе отсутствуют визуальные признаки атрофии слизистой вульвы и влагалища, характерные для инволюции половых органов.
УЗИ органов малого таза. В тканях яичника выявляются солидные, одно- или многокамерные образования диаметром до 100 мм и более с умеренной или высокой васкуляризацией и частым включением геморрагических компонентов. Для получения более точных данных сонографию при необходимости дополняют КТ и МРТ.
Определение уровня ингибинов. Высокочувствительный метод диагностики, значение которого особенно велико в постменопаузе. При первичном фолликулярном раке концентрация ингибина А повышена у 65-77% пациенток, ингибина В — у 89-100%. При рецидиве содержание сывороточных ингибинов А и В увеличено у 58% и 85% больных.
Определение мюллеровской ингибирующей субстанции (МИС). Является специфичным маркером для диагностики ГКО в детородном возрасте, в том числе при мониторинге после органосохраняющих хирургических вмешательств. Содержание МИС, производимой гранулезными клетками яичников, повышается у 70-80% пациенток.
Гистология биоптата. Морфологическое исследование позволяет выбрать оптимальную врачебную тактику. Гистолог определяет тип опухоли, степень ее дифференцировки и ядерной атипии, митотическую активность, наличие некротических изменений, сосудистой инвазии и опухолевой эмболии.

В качестве дополнительных методов используют определение уровней эстрадиола, прогестерона, андрогенов, ФСГ. При гистероскопии выявляются признаки гиперплазии эндометрия. Дифференциальная диагностика проводится с текоматозом яичников, синдромом Штейна-Левенталя, андростеромой, опухолевидным образованием из хилусных клеток.

При дебюте фолликуломы симптоматикой острого живота, возникшей на фоне бессимптомного течения, исключают внематочную беременность, разрыв кисты яичника, другую острую гинекологическую и хирургическую патологию. К постановке диагноза привлекают онкогинеколога, эндокринолога, хирурга.

Лечение гранулезоклеточной опухоли яичника

Врачебная тактика зависит от стадии процесса и типа новообразования. Рекомендовано хирургическое лечение, при необходимости дополненное лучевой и химиотерапией. При выборе объема оперативного вмешательства учитывают возраст пациентки, ее репродуктивные планы и степень распространения опухолевого процесса. В зависимости от вида опухоли рекомендованы следующие схемы ведения больной:

При неоплазиях возрастного типа — надвлагалищная ампутация или гистерэктомия с маточными трубами и яичниками. С учетом возможного контактного метастазирования также выполняют резекцию большого сальника. Пациенткам со II-IV стадиями заболевания интраоперационно проводят лучевую терапию, а после хирургического вмешательства с противорецидивной целью назначают не менее 4 курсов полихимиотерапии с препаратами платины.
При опухолях ювенильного типа — на ранних стадиях неопластического процесса показана органосохраняющая операция с удалением придатков на стороне поражения без резекции сальника. При II-IV стадиях объем вмешательства определяется локализацией метастатических очагов, однако пангистерэктомию выполняют только при поражении матки и придатков на противоположной стороне. Химиотерапию назначают при выявлении признаков прогрессирования процесса.

Пациенток с метастатическими или рецидивными узлами оперируют повторно. Медленный рост новообразования повышает результативность таких вмешательств. В некоторых случаях удаление солитарного метастаза или рецидивной опухоли оказывается достаточным для достижения длительной ремиссии. Решение о назначении химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии при каждом рецидиве принимается индивидуально.

Прогноз и профилактика

Поскольку в 89-90% случаев заболевание диагностируется на ранних этапах, его прогноз более благоприятен, чем при других видах злокачественных опухолей яичников. Агрессивное развитие неоплазии отмечается лишь у 5% пациенток. Ювенильные формы опухоли более благоприятны, взрослые отличаются торпидным течением с поздним возникновением рецидивов и метастазов. Риск быстрого прогрессирования повышен при поздней диагностике, умеренной и выраженной атипии ядер, наличии сосудистой инвазии, некроза, опухолевых эмболов, промежуточной и низкой дифференцировке.

Первичные профилактические мероприятия в связи с неясностью этиологии не разработаны. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление опухоли (регулярный осмотр у гинеколога, УЗИ-скрининг). Третичная профилактика позволяет предупредить рецидив заболевания после лечения. Прооперированным женщинам рекомендован мониторинг опухолевых маркеров (ингибинов, МИС), при органосохраняющих вмешательствах — 2-3-летнее наблюдение и комплексное обследование вплоть до диагностической лапароскопии перед возможной беременностью.

Гранульозоклітинна пухлина яєчника. Цитоморфологічні та імуноцитохімічні особливості (повідомлення про спостереження та огляд літератури)

Резюме. За матеріалами зіскрібків із видалених під час операції гранульозоклітинних пухлин яєчника у 4 жінок різного віку представлено особливості їх цитоморфологічних та імуноцитохімічних ознак. За наявності структур, характерних для епітеліальних пухлин, підтверджено їх мезенхімальний генез.

Резюме. По материалам соскобов из удаленных во время операции гранулезоклеточных опухолей яичников у 4 женщин различного возраста представлены особенности их цитоморфологических и иммуноцитохимических признаков. При наличии структур, характерных для эпителиальных опухолей, подтвержден их мезенхимальный генезис.

Введение

Гранулезоклеточные опухоли яичников (ГКОЯ) относятся к неэпителиальным новообразованиям полового тяжа яичников и входят в состав группы гранулезо-стромальных опухолей. Наиболее вероятным источником развития данных опухолей является гранулеза примордиальных фолликулов яичника в результате нарушения гормонального равновесия [17]. Опухоли составляют, по данным разных авторов, от 0,6 до 7,5% всех солидных новообразований яичников [2, 15, 16]. Д.И. Головин характеризует ГКОЯ как гормональноактивные опухоли, имеющие мезенхимное происхождение, но эпителиальное строение. ГКОЯ, или фолликуломы (гранулезоклеточный рак, гранулезоэпителиома, фолликулоидный рак, цилиндрома, аденома граафова пузырька, феминизирующая мезенхимома яичника), достаточно редки и в связи с этим малоизучены [12]. В то же время они являются самыми частыми гормонопродуцирующими новообразованиями яичников [16]. Заболевание встречается в любом возрасте, однако большинство случаев выявляется в 40–60 лет [15]. В 1977 г. R.E. Scully выделил 2 варианта ГКОЯ — взрослый и ювенильный [19]. Взрослый вариант составляет около 95% всех ГКОЯ [16]. Микроскопически в гистологических препаратах ГКОЯ взрослого типа выделяют 2 варианта опухоли: макрофолликулярный и лютеинизированный. Первый вариант чаше встречается у молодых женщин. В части наблюдений опухоль достигает больших размеров и содержит крупные полости, иногда с серозной, муцинозной или геморрагической жидкостью. В составе ГКОЯ отмечают солидно-медуллярные, фолликулоидные, трабекулярные, диффузные, цилиндроматозные и псевдоаденоматозные структуры, которые могут переходить друг в друга. Наиболее часто встречается вариант солидной фолликуломы. Наряду с этим в составе ГКОЯ обнаруживают мелкокистозные, крупнокистозные, одно- и многокамерные кисты. Крупнокистозные полости бывают гладкостенными или выстланными псевдопапиллярными структурами. Отмечается, что ГКОЯ являются необычайно полиморными по строению. В одной опухоли можно найти самые разнообразные структуры, расположенные в миксоматозной строме. Встречаются комбинации ее с текомой.

Для гистологического диагноза ГКОЯ характерны отсутствие в препаратах функциональной дифференцировки гранулезных клеток, наличие митозов и васкуляризации гранулезного слоя. При втором лютеинизированном варианте или липидной фолликуломе для опухолевых клеток характерно диффузное расположение или в виде групп, различных по размеру и форме. Клетки в гистологических препаратах чаще расположены в интенсивно васкуляризованной строме. Клетки — обычно с развитой, оптически пустой цитоплазмой с четко очерченной границей, в цитоплазме могут выявляться различного размера капли эозинофильного секрета. Строма гранулезоклеточной опухоли в гистологических препаратах содержит 2 компонента: неспецифический фиброзно-ангиоматозный и специфический, состоящий из функционально активизированных тека-клеток, обладающих иногда выраженной лютеинизацией цитоплазмы. Степень злокачественности гранулезоклеточной опухоли часто установить сложно. Одним из прогностически неблагоприятных параметров является размер опухоли более 5 см и наличие инвазии [4, 9].

Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа встречается чаще в возрасте от 1 года до 30 лет и клинически проявляется ранним половым созреванием, очень редко с сопутствующим андрогенным эффектом. У 10% больных данная опухоль сочетается с асцитом. В 98% случаев опухоль односторонняя, диаметром от 10 до 23 см. Обычно гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа отличается более благоприятным клиническим течением, но описаны единичные случаи с выраженной генерализацией процесса. Явные морфологические критерии злокачественности в ней обычно не прослеживаются. Наличие или отсутствие признаков инвазии опухоли является, соответственно, подтверждением или исключением злокачественности роста. Рецидив, если и возникает, то, как правило, в течение первых 3 лет после операции. Микроскопически определяются 2 компонента ГКОЯ ювенильного типа — диффузный и фолликулярный. В последнем встречаются полости разной величины, выстланные либо одним слоем уплощенных или кубических клеток с овальными ядрами, мелкозернистым хроматином и многочисленными фигурами митоза, либо — многослойной выстилкой, в периферических отделах которой в виде частокола располагаются высокие призматические клетки. Фолликулы обычно окружены тека-клетками. Постепенная пролиферация опухолевых клеток приводит к исчезновению полостей в фолликулах, и опухоль приобретает преимущественно солидное строение с присутствием крупных полигональных или веретеновидных тека-клеток. В части препаратов определяются скопления призматических клеток, формирующих трабекулярные и железистые структуры. Цитоплазма опухолевых клеток содержит разное количество липидов, хотя встречаются клетки и с эозинофильной цитоплазмой. Ядра опухолевых клеток овальные, эухроматичные, изредка гиперхромные. По мнению некоторых авторов, почти никогда не выявляются ядра в виде «кофейных зерен». Другие авторы отмечают, что более чем у 60% больных в ядрах опухолевых клеток определяются щели, придающие им своеобразный вид «кофейных зерен» [9].

Гистологическое строение ГКОЯ напоминает одну из стадий развития фолликула. Большинство их обладает способностью продуцировать эстрогены. Это обычно обусловливает клиническую картину с симптомами «омоложения» [3, 8, 10].

ГКОЯ, как правило, считаются новообразованиями «низкой степени злокачественности», видимо, из-за характерной для ГКОЯ взрослого типа склонностью к позднему возникновению рецидивов и метастазов. У 30% пациенток рецидив возникает в срок до 5 лет после оперативного вмешательства, у остальных — позднее [4, 14, 15]. Невзирая на то, что ГКОЯ ювенильного типа отличаются более благоприятным прогнозом, в 5% наблюдений отмечается агрессивное течение, когда быстро развивается рецидив и прогрессирование заболевания в течение 2–3 лет после установления диагноза [7].

Благоприятный прогноз и хорошие отдаленные результаты лечения достигаются при ранней диагностике и своевременном адекватном лечении, как и при всех онкологических заболеваниях. Для выработки оптимальной лечебной тактики необходимы такие данные о ГКОЯ, как установленный гистологический вариант в виде макро-, микрофолликулярной, розетко-, псевдожелезистой, тубулярной и диффузной формы. Также необходимо установить степень дифференцировки опухоли, помня о том, что при взрослом типе выделяются высокая, промежуточная и низкая степени, при ювенильной — признаки степени дифференцировки клеток обычно не выявляются. При исследовании препаратов отмечают слабую, умеренную и выраженную степень ядерной атипии, митотическую активность, выраженность некротических изменений, наличие сосудов. Для выявления прогностического статуса определяют также степень пролиферативной активности гранулезоклеточных элементов. Так, при проведении ДНК-проточной цитометрии установлено, что высокая пролиферативная активность клеток ГКОЯ взрослого типа прогностически более неблагоприятна [6, 13].

Опухолевые клетки могут расти: беспорядочно (диффузный вариант опухоли); в виде длинных тяжей, часто с двухрядным расположением клеток (трабекулярный вариант); в виде ритмичных фигур (гириформный и муаровый варианты); островков (инсулярный вариант). Между опухолевыми клетками формируются небольшие полости, содержащие остатки разрушенных элементов, гиалиновые капли — тельца Колла — Экснера [3, 9]. По периферии комплексов опухолевой паренхимы палисадами располагаются базалоидные элементы. Обычно во всех опухолях обнаруживается сочетание большинства из описанных структур. В редких случаях можно увидеть скопления полиморфных многоядерных клеток, напоминающих клетки саркомы, но, по-видимому, не имеющих прогностического значения. Иногда выявляются тубулярные структуры, не отличимые от таковых в сертолиоме.

Необходимо подчеркнуть, что ГКОЯ при всех своих структурных типах и степенях дифференцировки имеют различный злокачественный потенциал со способностью к экстраовариальному распространению или рецидиву даже после полного удаления опухоли. Отдаленные метастазы встречаются нечасто.

Вариабельность морфологических структур, а нередко и трудности гистологической и клинической диагностики не позволили до настоящего времени прийти к общепринятому мнению о критериях вариантов строения и прогностических факторах, определяющих дальнейшее течение заболевания. В связи с этим особенно актуальными являются поиски путей улучшения клинической и морфологической диагностики ГКОЯ и разработка комплекса факторов, определяющих прогноз новообразований яичников [12, 18].

Цитологическое исследование, являясь современным, доступным и высокоинформативным методом диагностики, позволяет внести свой определенный вклад в повышение эффективности цитологической диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей яичников по изучению преимущественно структурных признаков клеток, их компонентов и иммуноцитохимических особенностей [1, 5, 11, 20, 21].

Материал и методы

Изучены цитологические препараты, приготовленные из соскобов удаленных опухолей яичников 4 пациенток в возрасте 13; 14; 54 и 58 лет, которые обследовались и лечились в клинике Национального института рака. Препараты окрашивали по методу Паппенгейма. Для определения генезиса опухоли проведены также иммуноцитохимические реакции с моноклональными антителами (МкАТ) фирмы «Dako»: цитокератин 7, 20 (СК7, СК20), панцитокератин (АЕ1/АЕ3), эпителиальный антиген (Веr-EP4) и виментин.

Результаты исследований

Исследованные цитограммы ГКОЯ нескольких больных отличались многообразием количества клеток небольших размеров, их структурным компонированием, наличием, количеством и окрашиваемостью фонового компонента. Можно наблюдать в препаратах одной и той же опухоли различные места, где выявлялось разное количество оксифильной субстанции и неодинаковое ее окрашивание.

Во всех препаратах отмечалась высокая клеточность. При этом клетки располагались во всех полях зрения в скоплениях, тяжах и разрозненно.

Клетки в соскобах гранулезоклеточных опухолей относительно мелкие, чаще округлые, реже — вытянутые, приближались по форме к призматическим. Большая часть клеток имела истонченную слабооксифильную цитоплазму, которая часто сливалась с таким же фоном препаратов. Ядерно-цитоплазматическое соотношение сдвинуто в сторону ядра (рис. 1).

Рис. 1. Розеткоподобные структуры с оксифильной субстанцией и отдельно расположенные опухолевые клетки х 400

Клетки часто формировались в виде небольших розеток, железистоподобных комплексов, фолликул с характерным раположением клеток вокруг округлой оксифильной субстанции или «пустот» (рис. 2). Розеткоподобные группы отличались размерами, ядра в них часто располагались в виде «частокола» вокруг округлой формы оксифильной субстанции различной интенсивности окрашиваемости, названной колл-экснеровскими включениями. Подобное расположение клеток придает цитограммам определенное своеобразие, характерный вид и является одним из важных дифференциально-диагностических признаков. Выявлялись также единичные тубулярные структуры (рис. 3). Часто преобладали солидные скопления, комплексы и тяжи своеобразных клеток призматической или кубической формы. Цитоплазма в них нежной голубоватой или более интенсивной окраски округлой или несколько удлиненной формы. Часть клеток — с вуалевидной вакуолизированной цитоплазмой, содержащей базофильные гранулы. Такие структурные комплексы напоминают эпителиальную опухоль (рис. 4). Часть розеткоподобных структур представлена сохранными клетками, по форме соответствующими призматическим, которые располагались в виде венчика. Ядра в них прилегали непосредственно к центру, в то время как цитоплазма размещалась по периферии комплексов. Данные структуры имели преимущественно округлую форму, значительно реже — удлиненную, вытянутую. Местами клетки располагались скоплениями и в виде однослойных пластов (см. рис. 4). Но и в пластах клетки тяготели к определенной концентрации в виде розеток. В местах скоплений клетки с овальными ядрами тесно прилегали друг к другу, часто наслаивались и представляли собой нагромождения клеток. Цитоплазма данных клеток светло-голубая, неправильно округлая с неровными контурами. В небольшой части клеток содержались крупные или мелкие вакуоли. В клетках, которые по структурным признакам можно было отнести к более зрелым, цитоплазма имела фестончатый, как бы набухший, край. Особенность цитоплазмы ГКОЯ в цитологических препаратах состоит в том, что она тонкая, слабооксифильная, с различной степенью выраженности лизиса и часто сливалась с общим фоном препарата. При этом в части клеток она тонкая с усиленным базофильным характерным фестончатым краем и мелкой вакуолизацией (см. рис. 4).

Ядра округлой, овальной, изредка вытянутой формы, в большинстве клеток умеренно гиперхромные несколько варьировали по размеру и форме. В клетках овальной или неправильной формы ядра чаще располагались центрально, в клетках призматической формы — эксцентрично. Ядра клеток частью плотно прилегали, вдавливаясь краями или наслаивались, чаще по центру скоплений и комплексов. В клетках так называемых розеток и фолликул ядра располагались эксцетрично, а в изолированных клетках — примущественно центрально. Контуры ядерной оболочки преимущественно четкие, неровные.

Структура хроматина большинства ядер отличалась неравномерностью, была мелкозернистой, сетчатой или мелкоглыбчатой. В небольшой части ядер выявлялись бороздки. Местами интенсивность гиперхромии ядер варьировала в пределах комплекса или тяжа клеток (рис. 5).

В большинстве ядер определялись от 1 до 3 полиморфныех ядрышек, которые в небольшой части ядер прилегали к ядерной мембране, но чаще располагались центрально (рис. 6).

Иногда среди клеток с овальными ядрами встречались вытянутые клетки с сигароподобными гиперхромными ядрами, по структуре напоминающие тека-клетки (рис. 7, 8).

После проведения иммуноцитохимических реакций с МкАТ Ber-EP4, CK7, CK20, панцитокератин установлено, что опухолевые клетки имели отрицательную реакцию. В то же время выявлена положительная экспрессия виментина, что подтверждает мезенхимальную природу опухолевых клеток (см. рис. 4 б, 5 б).

Заключение

Общим для цитограмм ГКОЯ разных больных является наличие большого количества разрозненно расположенных на оксифильном фоне клеток с тонкой слабооксифильной цитоплазмой и своеобразных комплексов в виде розеткоподобных, макро- и микрофолликулоподобных образований, тяжей, в центре которых выявлялась оксифильная субстанция, названная колл-экснеровскими включениями. Определяются отдельные веретенообразные гиперхромные тека-клетки. Ряд выполненных иммуноцитохимических реакций подтвердил мезенхимальную природу ГКОЯ.

Литература

1. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. (2004) Опухоли гормонозависимых и гормонопродуцирующих органов. М.: МЕДпресс-информ.: 218–246.

2. Григорук О.Г. и др. (2007) Возможности пункционного метода диагностики при злокачественных опухолях яичников. Проблемы клинической медицины, 2: 81–85

3. Елманов А.В., Жаркова О.В., Колесникова Я.М., Вержбицкая Н.Е. (2011) Гранулезоклеточная опухоль яичников с множественными метастазами в кожу (клинический случай). Сибирский онкологический журнал, 5(47): 87–89.

6. Кержковская Н.С., Жордания К.И., Каллистов В.Е., Анурова О.А. (2004) Послеоперационная химиотерапия гранулезоклеточных опухолй яичника. Акушерство и гинекология, 1: 39–44.

7. Клиническая онкология: Руководство для врачей. Под ред. В.П. Козаченко. (2005) М.: ОАО «Изд-во Медицина»: 341–342.

8. Ковригина А.М., Анурова О.А., Шабанов М.А., Богатырёв В.Н. (1998) Цитоморфологическая диагностика гранулезоклеточной опухоли яичника. Клиническая лабораторная диагностика, 1: 37–39.

9. Краевская И.С. (1978) Рак яичника. М.: Медицина: 119–120.

11. Новикова Е.Г., Белоус Т.А., Завалишина Л.Э., Логвинов Ю.И. (2001). Пути улучшения клинико-морфологической диагностики и мониторинга гранулезоклеточных опухолей яичника. Материалы научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников», Великий Новгород, 17–18 мая 2001 г.; Санкт-Петербург, 2001.

13. Сидорова И.С., Саранцев А.К., Марутян М.Р. (2004) Анализ причин запоздалой диагностики рака яичников. Акушерство и гинекология, 3: 34–37.

14. Соколов И.В., Степанов В.А. (2004) Позднее метастазирование гранулезоклеточной опухоли яичника. Современная онкология, 6(1): 32.

15. Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Н. (2009) Герминогенные и гранулезоклеточные опухоли яичников. Практическая онкология, 10(2): 111–116.

16. Шматкова В.В., Порханова Н.В., Кержковская Н.С. и др. (2004) Совершенствование методов ранней диагностики и прогноза рецидивов неэпителиальных опухолей яичников. Вестник московского онкологического общества, 1:54.

18. Scully R.E. (1977) Ovarian tumors. American Journal of Pathology, 87(3): 687–720.

19. Kavuri S., Kulkarni R., Reid-Nicholson M. (2010) Granulosa Cell Tumor of the Ovary: Cytologic Findings. Acta Cytologica, 54 (4), 551–559.

20. Balachandran I., Ju J., Broman J. (2010) Fine Needle Aspiraton of Metastatic Adult Granulosa Cell Tumor of the Ovary: A Case Report. Acta Cytologica, 54 (5), 933–938.

21. Idrovo Mora F., Toldos Gonzales O., Perez Barrioz A. et al. (2010). Fast dagnosis of Liver Metastasis Adult Granulosa Cell Tumor Using Fine Needle Aspiration Cytology. Acta Cytologica, 54 (5), 1080–81.

Стромальные опухоли яичников

- Рак (карцинома) развивается из эпителия. Этот вид опухолей составляет 85-90% всех злокачественных новообразований яичника. Рак яичников чаще развивается у женщин старше 50 лет.

- Герминоклеточные опухоли происходят из эмбриональных предшественников половых клеток. У взрослых эти новообразования встречаются редко.

- Стромальные опухоли яичников происходят из клеток стромы («поддерживающих» клеток яичника). Эти клетки вырабатывают половые гормоны – эстроген, прогестерон и андрогены. Стромальные опухоли обычно производят избыточное количество этих гормонов.

Стромальные опухоли яичников - опухоли низкой степени злокачественности (растут и распространяются достаточно медленно). Эти новообразования составляют до 7% всех злокачественных опухолей яичника. В большинстве случаев они развиваются у женщин младше 40 лет, иногда встречаются у девочек-подростков и молодых девушек.

- Гранулёзоклеточная опухоль – самая частая (90%) из стромальных опухолей яичников. Большинство гранулёзоклеточных опухолей возникает в репродуктивном возрасте. Выделяют гранулёзоклеточную опухоль взрослого типа, чаще эта опухоль возникает у женщин в период менопаузы. Второй тип – ювенильная гранулёзоклеточная опухоль, встречается у детей и подростков.

- Опухоли из клеток Сертоли (также известные как андробластомы, опухоли Сертоли-Лейдига) могут состоять только из клеток Сертоли или из клеток Сертоли и клеток Лейдига. Первые чаще выявляются у молодых женщин, вторые у подростков, причём эти опухоли продуцируют большое количество мужских половых гормонов (андрогенов), что приводит к огрубению голоса и избыточному оволосению.

- Опухоли из стромы полового тяжа с аннулярными трубочками очень редки. Эта группа представляет собой отдельный вид опухолей, подразделяющийся на два подтипа – один из них ассоциирован с синдромом Пейтца-Егерса, такие опухоли, как правило, отличаются доброкачественным поведением и обнаруживаются в обоих яичниках. Второй подтип не связан с синдромом Пейтца-Егерса, а опухоли обычно имеют более крупный размер и чаще являются злокачественными.

- Гинандробластомы - обычно крупные опухоли, сочетающие в себе компоненты гранулёзы и клетки Сертоли. Это очень редкий вид опухолей, гинандробластомы составляют менее 1% от всех стромальных опухолей яичников. Чаще их обнаруживают у женщин от 20 до 50 лет.

- Стероидноклеточные опухоли очень редки, составляют менее 0,1% от всех опухолей яичников. Их подразделяют на 3 типа в зависимости от гистологического строения : доброкачественные стромальная лютеома и опухоль из клеток Лейдига, злокачественная неспецифицированная стероидноклеточная опухоль.

Симптомы стромальных опухолей яичников могут быть такими же, как и при остальных новообразованиях этой локализации: аномальные маточные кровотечения, пальпируемое образование в брюшной полости, частое мочеиспускание, запоры, изменение аппетита, тошнота, изжога, слабость, чувство распирания в животе, боль в ногах, спине, тазу или животе, болезненность при половом акте.

Кроме того, признаками, характерными именно для стромальных опухолей яичников, являются преждевременное половое созревание, напряженность и увеличение молочных желез, нерегулярные менструации, кровотечения после менопаузы, появление мужских вторичных половых признаков (избыточное оволосение лица и тела, огрубение голоса, облысение по мужскому типу, увеличение клитора).

Обследование при стромальных опухолях яичника аналогично таковому при раке яичника.

Считается, что прогноз при данном виде новообразований более благоприятный, чем при раке. Поэтому иногда (при I стадии опухоли при условии, что ее размер менее 10 см) лечение включает в себя только операцию. Во всех остальных случаях проводится химиотерапия , а в отдельных случаях и лучевая терапия.

Читайте также: