Иммунодефицитный синдром с атаксией-телеангиэктазией. Синдром Луи-Бар

Обновлено: 17.05.2024

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) — наследственное заболевание с мозжечковой атаксией, телеангиэктазиями, нарушением иммунитета и склонностью к злокачественным новообразованиям; повышена ломкость хромосом; клетки больных чувствительны к действию ионизирующей радиации. Частота. 1:300 000 новорождённых.

Генетические аспекты. Дефектный фермент при атаксии-телеангиэктазии — ДНК-топоизомераза (208900, КФ 5.99.1.3, ген ATM, 11q22–q23, r ).

Клиническая картина

• Поражение ЦНС •• Мозжечковая атаксия появляется с первых лет жизни (после того, как пациент начинает ходить) и прогрессирует с возрастом •• Экстрапирамидные симптомы — гипокинезия, хореоатетоз (могут появиться в более старшем возрасте) •• Спинно-мозжечковая атаксия с нарушением глубокой и вибрационной чувствительности появляется в возрасте 12–15 лет •• Окуломоторная апраксия (нарушение функций глазодвигательных нервов).

• Нарушения иммунитета •• Гипоплазия тимуса •• Снижение сывороточного содержания IgG2 или IgA. Концентрации IgE и IgM могут быть нормальными. Рано развиваются лимфопения и снижение клеточного иммунитета в тестах на внутрикожное введение Аг.

• Поражение сосудов. Телеангиэктазии — образования венозного происхождения, появляются позже, чем атаксия (в возрасте 3–6 лет), сначала на конъюнктиве (сосудистые «паучки»), затем на коже лица, ушных раковин, локтевых сгибов, подколенных ямок, в местах трения кожи.

• Поражение других систем •• Раннее поседение волос •• Атрофические изменения кожи лица •• Пигментные пятна •• Себорейный дерматит •• Незначительное отставание в росте •• Задержка умственного развития •• Частые пневмонии, синуситы •• Новообразования различной локализации (лейкемия, лимфомы, глиомы, медуллосаркомы) •• Для женщин характерен гипогенитализм; гипогонадизм у мужчин менее выражен •• Снижение толерантности к глюкозе.

Лечение. Эффективного лечения не существует: симптоматическая терапия, витамино- и физиотерапия.

Течение и прогноз. Рекуррентные инфекции и новообразования уменьшают продолжительность жизни. Если больной доживает до 35–40 лет, наблюдают атрофии мышц, фасцикулярные подёргивания.

МКБ-10 • G11.3 Мозжечковая атаксия с нарушением репарации

Код вставки на сайт

Атаксия-телеангиэктазия

Синдром Луи-Бар: семейный клинический случай

Атаксия-телеангиэктазия (АТ), или синдром Луи–Бар, относится к классическим синдромальным формам первичных иммунодефицитов. Помимо прогрессирующей неврологической симптоматики АТ характеризуется крайне высокой склонностью к онкологическим заболеваниям, а также аутоиммунными проявлениями, частыми из которых являются различные формы интерстициальной болезни легких. Кроме того, АТ характеризуется выраженной отсрочкой постановки диагноза, что и демонстрирует представленный в статье семейный клинический случай. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях.

Ключевые слова

Об авторах

Асекретова Татьяна Валерьевна, врач-детский онколог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией

350007, Краснодар, Площадь Победы, 1

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Список литературы

1. Кузьменко Н. Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах. Классификация / Н. Б. Кузьменко, А. Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2017. – 4 (3): 51–7. DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-3-51-57

2. Хакимова Р. Ф.. Клинико-иммунологические особенности атаксии - телеангиэктазии при динамическом наблюдении //.Р. Ф. Хакимова, Г. Р. Камашева // Практическая медицина. – 2013. – 69: 124–7.

3. Минаева Н. В. Случай ранней диагностики синдрома Луи–Бар / Н. В. Минаева [и др.] // Педиатрия. – 2017.. – 5: 195–7. DOI: 10.24110/0031-403X-2017-96-5-195-197

4. Мухина А. А. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации / А. А. Мухина [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. – 2020. – 99 (2): 16–32. DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-2-16-32

5. Amirifar P., Ranjour M. R., Yazdani R., Abolhassani H., Aghamohammadi A. Ataxia-telangiectasia: A review of clinical features and molecular pathology. Pediatr Allergy Immunol 2019; 30 (3): 277–88.

6. Lee J. H., Paull T. T. Cellular functions of the protein kinase ATM and their relevance to human disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2021; 22 (12): 796–814.

7. Renault A .L., Mebirouk N., Cavaciuti E., Le Gal D., Lecarpentier J., Dubois d'Enghien С., et al. Telomere length, ATM mutation status and cancer risk in Ataxia-Telangiectasia families. Carcinogenesis 2017; 38 (10): 994–1003.

8. Paull T. T. Mechanisms of ATM Activation. Annu Rev Biochem 2015; 84: 711–38.

9. Van Os N.J. H., Haaxma C. A., van der Flier M., Merkus P. J. F. M., van Deuren M., de Groot I. J. M., et al. Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment. Dev Med Child Neurol 2017; 59 (7): 680–9.

10. Alyasin S., Esmaeilzadeh H., Ebrahimi N., Nabavizadeh S. H., Nemati H. Clinical Presentation of Ataxia-Telangiectasia. Arch Iran Med 2019; 22 (12): 682–6.

11. Van Os N. J. H., Jansen A. F. M., van Deuren M., Haraldsson A., van Driel N. T. M., Etzioni A., et al. Ataxia-telangiectasia: Immunodeficiency and survival. Clin Immunol 2017; 178: 45–55.

13. Buchbinder D., Hauck F., Albert M. H., Rack A., Bakhtiar S., Shcherbina A., et al. Rubella Virus-Associated Cutaneous Granulomatous Disease: a Unique Complication in Immune-Deficient Patients, Not Limited to DNA Repair Disorders. J Clin Immunol 2019; 39 (1): 81–9.

14. Duecker R., Baer P. C., Buecker A., Huenecke S., Pfeffermann L. M., Modlich U., еt al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation Restores Naïve T-Cell Populations in Atm-Deficient Mice and in Preemptively Treated Patients With Ataxia-Telangiectasia. Front Immunol 2019; 10: 2785.

15. Yanofsky R. A., Seshia S. S., Dawson A. J., Stobart K., Greenberg C. R., Booth F. A., et аl. Ataxia-telangiectasia: atypical presentation and toxicity of cancer treatment. Can J Neurol Sci 2009; 36 (4): 462–7.

У российских пациентов нашли мутации, которые вызывают синдром Луи-Бар

У российских пациентов с тяжелым наследственным заболеванием нервной системы, которое сопровождается развитием злокачественных опухолей, обнаружили три вида мутаций гена. Это поможет улучшить диагностику болезни. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда. Результаты работы опубликованы в European Journal of Medical Genetics.


Редкое наследственное заболевание, при котором ухудшается состояние нервной и иммунной систем, называется атаксией-телеангиэктазией, или синдромом Луи-Бар. Оно встречается примерно у 1% населения. У больных нарушается походка, координация движений и происходит стойкое расширение кровеносных сосудов глаз и кожи. Синдром вызывают мутации в гене АТМ, который несет информацию о белке, распознающем повреждения ДНК и участвующем в процессе их исправления. Если мутация есть, клетка недостаточно хорошо справляется с восстановлением своего генетического материала, а значит, увеличивается риск развития опухолей.

Ген АТМ большой, из-за этого проводить ДНК-диагностику сложнее. В недавней работе российские ученые и медики использовали новые технологии исследования мутаций, которые могут облегчить диагностику этого тяжелого заболевания. В течение двух лет в Москве и Санкт-Петербурге обследовали 17 детей с теми или иными клиническими признаками болезни: во всех случаях диагноз был подтвержден молекулярными методами.

У пациентов обнаружили три часто повторяющихся патогенных варианта гена. Исследователи отмечают, что две из трех обнаруженных мутаций гена характерны для пациентов из стран Восточной Европы, в частности Польши, России, Украины и Беларуси. Одну из этих мутаций впервые обнаружили у североамериканских меннонитов, которые проживали в России до конца XIX века. Третья разновидность ранее не была описана у славян, и ее географическое и этническое распространение еще предстоит уточнить. Женщины — обладательницы наследственного дефекта одной копии гена АТМ подвержены повышенному риску развития рака груди, поэтому им может понадобиться профилактическое наблюдение.

«Результаты нашей работы указывают на то, что более половины мутаций в гене АТМ у российских пациентов представлены всего тремя вариантами. Эти данные должны быть приняты во внимание при проведении ДНК-диагностики атаксии-телеангиэктазии», — заключил один из авторов статьи Евгений Суспицын, доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Работа выполнена сотрудниками СПбГПМУ, НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова, Детской городской больницы №1 (Санкт-Петербург), Российской детской клинической больницы, Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова, Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова и Санкт-Петербургского государственного университета.

Cиндром Луи-Бар

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) представляет собой редкое наследственное иммунодефицитное заболевание, тем не менее, довольно часто встречающееся среди членов некоторых этнических групп Израиля.

Это прогрессирующее дегенеративное заболевание, протекающее с поражением различных систем организма. Непосредственно после рождения дети, страдающие атаксией-телеангиэктазией, не проявляют никаких признаков заболевания.

Как правило, первые симптомы, заключающиеся в нарушении равновесия ( баланса) и речи (атаксии), проявляются на втором году жизни и свидетельствуют о прогрессирующем поражении нервной системы.

Проявление данных симптомов вызвано нарушением координации произвольных мышечных движений вследствие дегенеративных изменений в мозжечке, постепенно приводящих к полной потере контроля над мышцами и к тяжёлой инвалидности.

В процессе усугубления атаксии, дети утрачивают способность писать, разговаривать, а впоследствии и читать по причине утраты контроля над иннервацией мышц, отвечающих за движение глазных яблок.

Характерным симптомом заболевания является также появление телеангиэктазий (расширенных капилляров) на конъюнктиве глаз, коже лица и мочек ушей, открытых для солнечного света. Данные симптомы возникают, как правило, уже после развития атаксии, но во многих случаях их характерный вид способствует диагностике заболевания и объясняет его название.

Поражение иммунной системы


У большинства (≈70%) детей, страдающих атаксией-телеангиэктазией, наблюдается поражение иммунной системы, предрасполагающее к возникновению частых инфекционных заболеваний, в частности пневмонии, отитов и др. и к развитию онкологических заболеваний, особенно различных видов лейкемии и лимфомы.

Предрасположенность к рецидивирующим респираторным инфекциям

Во многих случаях, рецидивирующие респираторные инфекции несут настоящую угрозу для жизни пациентов, страдающих атаксией-телеангиэктазией. Из-за недостатка иммуноглобулинов IgA и IgE, являющихся естественными звеньями в борьбе с инфекцией, подобные пациенты крайне подвержены инфекционным заболеваниям лёгких, не поддающимся стандартной антибактериальной терапии.

Сочетание иммунодефицита и прогрессирующей атаксии предрасполагает таких пациентов к развитию пневмонии, которая является одной из наиболее распространённых причин их смерти.

Предрасположенность к развитию злокачественных новообразований

Случаи злокачественных заболеваний кроветворной системы среди детей, страдающих атаксией-телеангиэктазией, встречаются в 1000 раз чаще, чем среди прочих групп населения. В частности, такие заболевания, как лимфома и лейкемия являются наиболее распространёнными видами онкопатологии среди таких пациентов, хотя наблюдается учащение случаев возникновения всех видов злокачественных опухолей.

В то же время, другим аспектом заболевания, является повышенная чувствительность к действию ионизирующей радиации, что исключает возможность проведения радиотерапии, обычно применяемой при лечении онкологических заболеваний.

Другие проявления атаксии-телеангиэктазии

Другими проявлениями атаксии-телеангиэктазии, наблюдаемыми у некоторых пациентов, могут быть лёгкая форма сахарного диабета, раннее поседение волос и дисфагия (нарушение глотания), ведущая к затруднительному приёму пищи, слюноотделению и замедлению роста.

Следует отметить, что, несмотря на то, что атаксия-телеангиэктазия является мультисистемным заболеванием, ведущим к прогрессирующей потери трудоспособности, оно никак не отражается на умственном развитии ребёнка.

Частота заболевания

Данным заболеванием страдают в равной степени дети обоих полов, без учёта национальности, экономического и географического положения или уровня образования.

По оценкам эпидемиологов, заболевание встречается один раз на 40000 новорожденных.

Считается, что во многих случаях, особенно при смерти в раннем возрасте, заболевание остаётся нераспознанным. Таким образом, оно может оказаться более распространённым.

Доступные виды лечения

Поскольку атаксия-телеангиэктазия является очень редким заболеванием, исследовательских данных относительно его фармакологической терапии крайне мало. Существующее лечение направлено исключительно на частичное облегчение симптомов по мере их появления.

При лечении применяются физиотерапия, трудовая терапия и занятия с логопедом для улучшения адаптации к окружающему миру и социальной среде. Также используются инъекции гамма-глобулина для повышения иммунитета пациентов и витаминотерапия в высоких дозировках, приносящие некоторое улучшение.

Иммунодефицитный синдром с атаксией-телеангиэктазией. Синдром Луи-Бар

УДК: 612-014.24:616-056.7]-076.5 (476)
Год издания: 2006

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ СИНДРОМАХ АТАКСИИ-ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИИ (ЛУИ-БАР) И НИЖМЕГЕН

Политыко А.Д., Егорова Т.М., Хурс О.М., Румянцева Н.В., Хмель Р.Д., Миронова С.И., Кулак В.Д., Наумчик И.В.
Рубрики: 76.03.39
Республиканский научно-практический центр "Мать и дитя"
Тема НИР: Установить частоту и специфичность цитогенетических маркеров при различных синдромах хромосомной нестабильности у жителей Беларуси и разработать комплексную программу их клинико-цитогенетической диагностики
Сроки выполнения НИР: январь 2004 г. – декабрь 2006 г.
Научный руководитель: канд. мед. наук И.В. Наумчик
Источник финансирования: госбюджет

Для изучения частоты и специфичности цитогенетических маркеров, а также разработки и внедрения в Беларуси стандартизированного протокола клинико-цитогенетической диагностики синдромов АТ и Нижмеген были сформированы 3 группы детей с иммунодефицитом и клиническими признаками, позволяющими предположить у них наличие СХН:

1) дети с неврологическими нарушениями, предполагаемый диагноз - АТ (15 человек);

2) дети с ВПР, предполагаемый диагноз - СН (10 человек);

3) дети с иммунодефицитом и врожденными особенностями развития, неуточненный СХН (8 человек).

В ходе цитогенетического анализа в клетках культуры лимфоцитов периферической крови исследованы:

– частота и спектр спонтанных АХ (метод равномерного окрашивания хромосом);

– частота и спектр клоновых стабильных перестроек хромосом (метод дифференциального GTG-окрашивания хромосом).

Средняя частота спонтанных АХ во всех обследованных группах оказалась близкой к максимальным значениям, установленным для здорового населения республики Беларусь (1,46-5,56%) и составила 5,37±0,73% в первой группе, 4,78±0,78% в группе 2 и 5,57±0,87% в группе 3. Отмечена высокая вариабельность индивидуальных частот АХ - от 0 до 19%. Стабильные перестройки хромосом, являющиеся цитогенетическими маркерами синдромов АТ и СН, обнаружены у 4 пациентов (27%) в группе 1 и у 5 пациентов (50%) в группе 2. По данным литературы, этот вид АХ наблюдается в 10 - 45% метафаз в культуре ФГА-стимулированных лимфоцитов. В нашем исследовании частота стабильных АХ составила 2 – 47% у пациентов с предполагаемым диагнозом АТ и 1 – 39% у пациентов с предполагаемым диагнозом СН. Клоны клеток со стабильными перестройками встречались у 3 детей из группы 1 и 2 детей из группы 2. Установлено, что маркерные стабильные перестройки хромосом – сайт-специфические транслокации, инверсии и делеции, вовлекающие хромосомы 7 и 14, служат основным диагностическим критерием при СН и АТ.

Проведенные исследования позволили охарактеризовать весь спектр неспецифических повреждений хромосом, а также стабильных сбалансированных сайт-специфических АХ, являющихся цитогенетическими маркерами данных синдромов. Разработанная система цитогенетической диагностики АТ и СН позволяет решить ряд определяющих вопросов: клинический и витальный прогноз, генетический прогноз для семьи, выбор тактики лечения, меры профилактики и возможной пренатальной диагностики.

Область применения: медицинская генетика, цитогенетика, онкология и гематология
Рекомендации по использованию: разработанная инструкция по применению метода цитогенетической диагностики АТ и СН рекомендована к внедрению в цитогенетических лабораториях медико-генетических консультаций
Предложения по сотрудничеству: консультативная помощь при внедрении метода цитогенетической диагностики АТ и СН

Читайте также: