Кальцитонин в лечении остеопороза. Бисфосфонаты при остеопорозе

Обновлено: 18.05.2024

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, костная ткань, резорбция, формирование, травмы, шейка бедра, стероиды, андрогены, Ксидифон

Качество жизни таких больных, как правило, находится на низком уровне со значительными ограничениями в повседневной жизни, главным образом, из-за возникающих переломов. Как показали эпидемиологические исследования, в России ежегодная частота остеопоротических переломов проксимального отдела бедренной кости у лиц 50 лет и старше составляет в среднем 105,9 на 100000 населения того же возраста (78,8 у мужчин и 122,5 у женщин) (5).

В нормальной костной ткани на протяжении всей жизни человека постоянно протекают процессы костного ремоделирования, которые включают два взаимосвязанных, взаимообусловленных, но по своей сути противоположных процесса: разрушение старой костной ткани (костная резорбция) и образование новой (костное формирование). Благодаря этим процессам костная ткань постоянно обновляется. С возрастом интенсивность костного обмена снижается, приводя к возрастной атрофии костной ткани. Развитие остеопороза обусловлено дисбалансом костной резорбции и костного формирования (14).

Известно, что уменьшение массы кости или минеральной плотности костной ткани (МПК) является важным фактором риска переломов (18). С разработкой метода остеоденситометрии и созданием остеоденситометров, позволяющих с большой точностью измерять массу (и/или плотность) костной ткани в различных отделах скелета, появилась возможность использовать этот показатель для оценки результатов лечения. Было установлено, что имеется прямая связь между прочностью кости и массой содержащейся в ней костной ткани. Однако, поскольку вклад МПК в суммарную прочность кости не превышает 70%, немаловажное значение в развитии остеопоротических переломов играют другие факторы. К ним относят нарушение качества костной ткани (нарушение микроархитектоники, микротравмы, дефекты минерализации и т.д.), а также «нескелетные» факторы, например, механизм падения.

В реальной клинической практике значение остеопороза в первую очередь определяется увеличением риска переломов костей, связанных с минимальной травмой: переломы позвонков, проксимального отдела бедра и дистального отдела предплечья. Более того, у пациентов с остеопорозом чаще, чем у лиц без остеопороза, развиваются переломы и других участков скелета: костей таза, проксимального отдела плечевой кости, дистального отдела бедренной кости, ребра. Наиболее тяжелые последствия связаны с переломами шейки бедра, после которых треть пациентов становятся инвалидами, а каждый пятый умирает в течение года после травмы (7).

В связи с этим, поиск путей рациональной фармакотерапии больных остеопорозом по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины и находится в центре внимания практических врачей. Однако, несмотря на понимание важности проблемы, профилактикой и лечением этого заболевания до сих пор занимается достаточно узкий круг специалистов.

Известно, что остеопоротические переломы позвоночника сопровождаются хронической болью, приводящей к значительному снижению качества жизни больных. Наряду с этим остро возникающие переломы предплечья и бедра также сопровождаются, хотя и временным, интенсивным болевым синдромом. Именно боль в пояснице и костях является основным поводом для обращения пациентов с остеопорозом за медицинской помощью к врачу амбулаторно-поликлинического звена.

К сожалению, на первоначальном этапе наблюдения врачи часто при постановке диагноза испытывают затруднения, и наиболее популярным диагнозом является остеохондроз позвоночника. В связи с этим, учитывая распространенность заболевания, современные возможности диагностики и наличие эффективных и безопасных способов профилактики и лечения остеопороза, существует необходимость более широкого привлечения к своевременной диагностике и ведению таких больных врачей амбулаторно-поликлинического звена: терапевтов и врачей общей практики. Именно на приеме у терапевта необходимо обучать пациентов правилам первичной профилактики остеопороза.

Первичная профилактика остеопороза заключается в воздействии на модифицируемые факторы риска, важнейшими из которых является недостаточное поступление кальция с пищей и дефицит витамина D на протяжении жизни. Потребность в кальции у мужчин и женщин в предменопаузальном периоде в возрасте до 50 лет составляет 1000 мг в сутки, у мужчин старше 50 лет и женщин в постменопаузе – 1500 мг. У больных необходимо выяснять их пищевые предпочтения. Поскольку наилучшим образом кальций усваивается из молочных продуктов, необходимо рекомендовать пациентам корректировать дневной рацион в пользу увеличения в нем молочных и кисло-молочных продуктов. Истинная лактозная недостаточность у лиц белой расы встречается в 5-30% случаев, что может приводить к непереносимости цельного молока. Однако даже пациенты с подобной патологией обычно хорошо переносят продукты с частичной или полной ферментацией лактозы (сыры, творог, кисло-молочные продукты). В случае невозможности обеспечения достаточного поступления кальция с пищей возможно применение лекарственных препаратов, предпочтительно содержащих кальций в виде карбоната и цитрата. Прием препаратов кальция должен осуществляться во время еды во второй половине дня. Суточная потребность в витамине D составляет у лиц до 50 лет 400 МЕ, старше 50 лет 800 МЕ. Во избежание дефицита витамина D необходимо рекомендовать прогулки на открытом воздухе, употребление в пищу жирного молока, продуктов, содержащих масло из рыб и рыбий жир. При каждом визите к врачу пациентов с угрозой развития остеопороза, необходимо рекомендовать им отказаться от курения и злоупотребления алкоголем. Следует предостерегать пациенток от чрезмерного снижения массы тела.

Основными задачами фармакотерапии остеопороза являются нормализация процесса костного ремоделирования, в первую очередь, снижение увеличенной костной резорбции и стимуляция сниженного костеобразования, что приводит к увеличению минеральной плотности костной ткани или, по крайней мере, к ее стабилизации, улучшению качества кости и снижению частоты новых переломов. Клинически это проявляется уменьшением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества жизни больного.

Для лечения уже развившегося остеопороза и предупреждения возникновения новых переломов в клинической практике используется весь арсенал современных лекарственных средств как в виде моно-, так и комбинированной терапии. Фармакотерапия остеопороза обычно проводится непрерывно длительно. Основным критерием эффективности антирезорбтивного препарата являются снижение частоты новых переломов костей при 3-5 летнем наблюдении и увеличение МПК (9).

Остеоденситометрия имеет важное значение также для оценки индивидуального эффекта лечения; в зависимости от динамики МКТ может быть осуществлен подбор препарата и/или его оптимальной дозы. К сожалению, существующие пределы точности измерений не позволяют проводить повторные исследования чаще, чем один раз в 6-12 мес. Поэтому не вполне ясно, как быстро начинают оказывать действие антиостеопорозные средства. Судя по динамике уровня биохимических маркеров костной резорбции, действие алендроната, например, развивается уже в первые недели лечения (15).

В настоящее время в арсенале практикующего врача имеется достаточное количество лекарственных препаратов, обладающих антирезорбтивным действием: селективные модуляторы рецепторов эстрогена, бисфосфонаты, кальцитонины, эстрогены; препараты, преимущественно влияющие на костеобразование (соли фтора, анаболические стероиды, андрогены, паратиреоидный гормон и т.д.) и препараты, обладающие двойным действием, одновременно стимулирующие образование кости и подавляющие резорбцию, в частности стронция ранелат.

Препаратами первой линии для лечения остеопороза признаны бисфосфонаты и стронция ранелат, высокая эффективность и удовлетворительная переносимость которых хорошо доказаны (12, 16). К настоящему времени в реальной клинической практике накоплен большой опыт применения бисфосфонатов при лечении остеопороза.

Бисфосфонаты – синтетические аналоги неорганического пирофосфата, обладающего свойствами эндогенного регулятора костного обмена. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р-С-Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками.

Несмотря на то, что первые исследования воздействия бисфосфонатов на кость были проведены более 40 лет назад, активное их применение в лечении остеопороза начато только в последние 15-20 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. В результате фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных.

По данным экспериментальных исследований, бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами, такими как паратиреоидный гормон, ретионоиды, кальцитриол, цитокины, длительное применение прямых антикоагулянтов, в частности, гепарина, глюкокортикоиды, недостаточность гонадотропной функции, злокачественные новообразования и т.д., имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм остеопороза (13).

Результаты плацебо-контролируемых исследований и данные мета-анализа свидетельствуют о том, что лечение бисфосфонатами приводит к дозозависимому увеличению МПК и снижению риска позвоночных и непозвоночных переломов на 30-50% у больных с первичным и глюкокортикоидным остеопорозом (8).

В настоящее время среди бисфосфонатов выделяют препараты алендроновой кислоты, ризедроновой, этидроновой и ибандроновой кислот.

Особого внимания заслуживает препарат отечественного производства Ксидифон, представляющий собой калий-натриевую соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, которая, также как и этидронат (двунатриевая соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты), является производной этидроновой кислоты. Ксидифон регулирует кальциевый обмен: предупреждает чрезмерный выход кальция из костей, тем самым, препятствуя развитию остеопороза, предупреждает патологическую кальцификацию мягких тканей (2, 10). Выпускается в виде 20% раствора для приготовления 2% раствора для приема внутрь во флаконах по 50 мл и 100 мл. В отличие от наиболее часто используемого в клинической практике алендроната, Ксидифон применяется в виде 2% раствора (суточная доза 5-7 мг/кг веса тела) прерывистыми курсами.

Ксидифон обладает широким спектром применения в клинической практике. Доказана необходимость применения Ксидифона при кальциевом нефролитиазе, гиперпаратиреозе, гипервитаминозе D, для лечения и профилактики остеопороза, а также как средство, предупреждающее развитие остеопении и остеопороза при длительной иммобилизации ревматоидного артрита, повышающее массу костной ткани при вторичном остеопорозе (3).

Согласно экспериментальным и клиническим данным, синтетический аналог неорганического пирофосфата Ксидифон восстанавливает нормальный минеральный обмен, предотвращает чрезмерный вывод кальция из костных тканей и отложение его в виде малорастворимых солей в мягких тканях и суставах; снижает количество и активность остеокластов (2).

Эффективность перорального приема Ксидифона на модели остеопороза у крыс была показана в экспериментальных исследованиях. Результаты исследования Ксидифона показали, что подкожное введение препарата в дозе, эквивалентной человеческой 1 и 5 мг/кг, препятствует потери губчатой кости из трубчатых костей туловища и тазовых костей при иммобилизации. Под действием Ксидифона у животного в условиях иммобилизации достоверно предотвращается рост пула остеокластов по сравнению с контрольной группой (В.Н. Швец, А.С. Панкова, О.Е. Кабицкая, 1988 г.).

Результаты открытого сравнительного клинического исследования по применению Ксидифона при системном остеопорозе показали, что применение препарата приводит к увеличению числа остеобластов губчатой и кортикальной кости, восстановлению объема остеоидной ткани и увеличению объема губчатой кости. При этом при монотерапии Ксидифоном положительные результаты лечения были получены у 70% больных, при сочетании Ксидифона с другими антиостеопоротическими препаратами — у 84%.

Опыт применения Ксидифона в Центральном институте травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова у больных с постменопаузным и вторичным остеопорозом при ревматических заболеваниях также показал, что у таких больных под влиянием приема препарата снижается скорость резорбции и повышается МПК в среднем на 2%. Похожие результаты были получены при лечении Ксидифоном 146 больных остеопорозом при системной красной волчанке. Длительность лечения в данном наблюдении составила 12 месяцев.

Кроме того, было доказано, что Ксидифон достоверно снижает содержание сывороточного и внутриклеточного холестерина, пролиферирующую активность клеток, нормализует энзимотический спектр лизосом адипоцитов и тромбоцитов. Это послужило основанием для рекомендации препарата в качестве антиатеросклеротического средства, что может иметь важное значение в клинической практике при лечении больных остеопорозом с нарушениями липидного обмена (3).

Важным аспектом любой фармакотерапии является переносимость лекарственных препаратов. Известно, что применение бисфосфонатов лимитировано развитием побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются желудочно-кишечные нежелательные лекарственные реакции (6). В связи с этим не менее важными являются преимущества Ксидифона, которые выражаются в его хорошей переносимости и отсутствии серьезных побочных явлений, что обусловлено курсовым приемом препарата. Из побочных эффектов препарата следует отметить послабление стула в начале лечения. Кроме того, длительный прием больших доз Ксидифона может вызвать недостаточность магния, в связи с этим целесообразно назначение минимальных доз магнийсодержащих препаратов.

Кальцитонин является препаратом второго ряда для лечения остеопороза. Его достоинством служит собственный анальгезирующий эффект, реализующийся через центральные механизмы действия (17). Подавляя костную резорбцию, кальцитонин, как и бисфосфонаты, подавляет и костеобразование, но в меньшей степени, чем резорбцию. Кальцитонин снижает риск преимущественно позвоночных переломов. Наиболее целесообразно его использование при остеопоротических компрессионных переломах позвонков, особенно в раннем периоде при наличии болевого синдрома. Эффективен при остеолитических метастазах, сопровождающихся развитием гиперкальциемического синдрома, так как способствует быстрому снижению уровня кальция в сыворотке крови. При применении парентеральной формы возможны тошнота, рвота, гиперемия лица и верхней половины туловища, приливы жара к лицу. При применении назального спрея эти симптомы выражены в меньшей степени, но возможно присоединение раздражения слизистой оболочки носа.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) у женщин в постменопаузе с низкой МПК эффективна для профилактики переломов позвонков и внепозвоночных переломов при проведении ее в течение 5 лет (11). Нецелесообразно назначение ЗГТ женщинам старше 60 лет. Ограничения в применении этой группы препаратов связаны с риском рака молочной железы и эндометрия, венозных тромбозов, ИБС и инсульта (6).

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен) обладают эстрогеноподобным действием на кость и антиэстрогенным действием на матку и молочные железы. Через 3 года приема риск переломов позвонков снижается на 50% (6). Ограничением служит высокая вероятность венозных тромбозов. Использование ралоксифена не влияет на риск инсульта в целом, но может усиливать тяжесть инсульта и повышать смертность.

Паратиреоидный гормон повышает активность костного обмена, ускоряет и резорбцию, и костеобразование с положительным балансом в сторону образования кости. Значительно увеличивается прочность как кортикальной, так и трабекулярной кости. С осторожностью должен применяться у пациентов с мочекаменной болезнью, так как усиливает экскрецию кальция с мочой. Побочные эффекты при его применении: ортостатическая гипотензия, судороги в ногах, тошнота, гипокальциемия. Не применяется в массовых масштабах для лечения остеопороза. Показания к применению – пациенты с тяжелой формой болезни, резистентной к другой терапии остеопороза. При применении фторидов повышается МПК, но не прочность кости. Возможно, это обусловлено нарушением структуры кристаллов гидроксиапатита (1).

Таким образом, раннее выявление контингента пациентов врачами амбулаторно-поликлинического звена, нуждающихся в адекватной фармакотерапии остеопороза, позволит контролировать рост числа неизбежных при отсутствии лечения переломов. При выборе адекватной фармакотерапии остеопороза необходимо учитывать не только особенности индивидуального течения заболевания, но и анализировать возможность применения вместо длительного лечения функционально более обоснованной, прерывистой курсовой терапии. С этой целью отечественный препарат Ксидифон может успешно применяться в профилактике и лечении остеопороза.

Эффективность алендроната и кальцитонина в терапиипостменопаузального остеопороза (реферат)

ВВЕДЕНИЕ

Остеопороз — одно из основных заболеваний людей старшей возрастной группы, которое развивается при изменении метаболизма костной ткани в период старения организма и сопровождается уменьшением костной массы. Существующие маркеры костного метаболизма связаны со всеми стадиями костного цикла и могут быть индикаторами формирования кости, ее резорбции и общего обмена веществ костной ткани. Маркеры формирования кости являются показателями синтетической деятельности остеобластов и метаболизма проколлагена. Маркеры резорбции костной ткани отражают деятельность остеокластов и/ или распад коллагена.

Оценка костного метаболизма одним из маркеров с целью сравнения активности процессов резорбции и синтеза костной ткани может с успехом использоваться в современной клинической практике (Christenson R.H., 1997).

Бисфосфонаты и кальцитонин являются мощными ингибиторами резорбции костной ткани и применяются в лечении постменопаузального остеопороза. Известно, что бисфосфонаты и кальцитонин проявляют прямое ингибирующее действие на зрелый остеокласт. Однако особенности механизмов протекторного воздействия этих веществ на костную ткань еще полностью не изучены.

Несмотря на очевидный факт участия микроэлементов в нормальном метаболизме скелетной ткани, известно только одно длительное исследование (Gür A. et al., 2002), в котором изучали влияние терапии кальцитонином на содержание микроэлементов (цинка, магния и меди) при постменопаузальном остеопорозе. Наиболее важным результатом этого испытания являлось повышение уровня цинка в сыворотке крови у всех пациенток, получавших кальцитонин на протяжении всего периода лечения.

С целью демонстрации эффекта различных антирезорбтивных агентов (гормональной терапии, лечение алендронатом) апробированы различные маркеры костного метаболизма, показавшие высокую чувствительность (Garnero P. et al., 1994; Raisz L.G. et al., 1996; Parviainen M.T. et al., 1999). Сегодня опубликованы несколько исследований о влиянии кальцитонина на связанные N-телопептиды I типа коллагена, экскретируемые с мочой (urine cross-linked N-telopeptide of collagen type I/uNTx), — биохимический маркер постменопаузального остеопороза (Overgaard K. et al., 1990).

Целью исследования было определение возможности использования в практической медицине маркеров резорбции кости, содержащихся в моче, степени экскреции цинка с мочой (uZn) и других биохимических показателей для диагностики постменопаузального остеопороза у женщин. Также оценивалось влияние 6-месячной терапии алендронатом и кальцитонином на изменение концентраций биохимических маркеров костной перестройки и на выделение цинка с мочой.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, одобренное Комитетом по биоэтике научных исследований университета Дьярбакир (Турция), включало 135 женщин с постменопаузальным остеопорозом, у которых были определены исходные концентрации в сыворотке крови — остеокальцина (serum osteocalcin/sOC), щелочной фосфатазы, кальция, фосфора; в моче — uNTx, цинка, кальция, фосфора. Возраст участниц составил от 53 до 71 года (в среднем — 61,2 года).

Методом случайного выбора пациентки были распределены на три группы по 45 человек. Исследуемые 1-й группы получали алендронат в дозе 10 мг/сут; 2-й — кальцитонин по 200 ЕД/сут, 3-й — плацебо. Продолжительность такой терапии составила 6 мес. Все они дополнительно принимали кальций (глюконат, лактат и карбонат кальция) перорально в дозе 1000 мг/сут.

Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) позвонков поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациенток была снижена более чем на 2,5 стандартных отклонения от нормативных показателей пика костной массы.

У всех женщин был ≥5-летний период менопаузы, хорошее общее состояние здоровья (по данным медицинской карточки и развернутых анализов крови).

У пациенток МПКТ позвоночника и бедренной кости (шейки, вертела, вертлужной впадины) определяли с помощью двойной рентген-абсорбциометрии (DEXA). Костную резорбцию оценивали путем мониторинга экскреции uNTx с мочой. Концентрацию цинка в моче определяли с помощью атомной абсорбционной спектрофотометрии. sOC исследовали с помощью радиоиммунного анализа как маркер костного синтеза. Уровень всех перечисленных веществ замеряли перед началом и спустя 1, 3 и 6 мес после лечения во всех группах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно методике ANOVA изначальные характеристики пациенток групп исследования были однотипны (р=0,05); также не выявлено существенных различий в исходных значениях uNTx, sOC и других биохимических показателях до лечения.

У женщин 1-й группы, получавших лечение алендронатом, наблюдалось статистически достоверное снижение уровней uNTx, uZn уже через 1 мес с момента начала терапии и снижение концентрации sOC, uZn, uNTx через 3 и 6 мес лечения по сравнению с группой плацебо и исходными показателями группы алендроната (р <0,05).

Наиболее выраженное снижение концентрации uNTx и uZn в самом начале исследования (через 1 мес лечения) произошло только в группе лиц, получавших терапию алендронатом. Через 3 и 6 мес лечения снижение уровня uNTx, uZn и sOC было выражено как у женщин в группе алендроната, так и получавших кальцитонин. Статистически достоверных различий концентрации вышеуказанных маркеров в группе плацебо в течение 6 мес лечения не выявлено. Снижение уровней uNTx, uZn, sOC в группах алендроната и кальцитонина наблюдалось в течение 6 мес терапии. Существенного различия между концентрациями sOC, uZn и uNTx в течение всего периода исследования в этих двух группах не выявлено.

Таким образом, спустя 6 мес от начала лечения алендронатом и кальцитонином концентрация всех маркеров была значительно ниже исходного уровня. За 6 мес исследования уровни uNTx, sOC и uZn снизились по сравнению с исходными значениями соответственно на 44; 36 и 33% в группе кальцитонина и на 53; 51 и 38% в группе алендроната. В группе плацебо никакого существенного снижения sOC и uNTx в течение всего исследования не выявлено.

За весь полугодичный период исследования не выявлено ни одного выраженного побочного эффекта терапии, который бы стал поводом для отмены лечения. Все пациентки завершили цикл исследования.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время проведен целый ряд исследований по изучению роли ионов цинка в костном метаболизме. Однако роль цинка в развитии остеопороза окончательно не изучена.

Полученные нами результаты исследования дают возможность предположить, что наблюдение за кратковременными изменениями костных маркеров могут применять в клинической диагностике для подбора оптимальных доз лекарственных препаратов. Однако это предположение требует дальнейшего изучения и подтверждения.

На сегодня недостаточно данных о возможном использовании в ходе лечения биохимических маркеров (в том числе комбинации уровней костных маркеров и их изменений в течение 6 мес) (Ensrud K.E. et al., 1997) в качестве дополнительного или даже более информативного метода для определения степени риска возникновения переломов по сравнению с методом определения МПКТ. Перед внедрением в рутинную практику методики определения костных маркеров с целью диагностики индивидуальной толерантности к проводимой 3–6-месячной терапии необходимо провести дополнительные проспективные исследования (Stpán J.J., Vokrouhlická J., 1999).

Исследование мочи на содержание NTx было предложено в 1995 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) для определения степени костной резорбции и мониторирования этого процесса. Ранее NTx был описан как предиктор потери костной массы (Bauer D.C. et al., 1999; Chaki O. et al., 2000; García-Pérez M.A. et al., 2003) на основе выявленных долговременных изменений МПКТ позвонков у женщин, получающих терапию алендронатом (Greenspan S.L. et al., 2000).

Результаты нашего исследования показали, что содержание обоих маркеров — uNTx и sOC — значительно снижается на фоне лечения алендронатом и кальцитонином. Таким образом, оба препарата являются эффективными в терапии постменопаузального остеопороза. Следует отметить, что алендронат и кальцитонин хорошо переносились пациентками в течение всего периода их приема.

Ранее установлено, что лечение алендронатом весьма быстро и выраженно уменьшает концентрацию остеокальцина и NTx в сыворотке крови (Garnero P. et al., 1994; Pols H.A. et al., 1999). В исследованиях, проведенных J.J. Stpán и J. Vokrouhlická (1999), снижение интенсивности костной резорбции после терапии алендронатом определяется через 3 мес от начала лечения, тогда как наши испытания установили, что такой эффект прослеживается раньше — уже через 1 мес после инициализации терапии.

Расчет процентных изменений показателей исходного уровня uNTx или остеокальцина требует двукратных измерений и не всегда доступен в общеклинической практике. Результаты проведенного нами исследования позволяют сделать вывод, что вполне достаточно одного измерения концентрации маркера через 3 или 6 мес после начала терапии, чтобы определить эффективность лечения алендронатом и кальцитонином; и таким образом подтверждают существующее мнение о том, что измерение концентрации uNTx и sOC является перспективным методом для оценки клинической эффективности лечения постменопаузального остеопороза алендронатом и кальцитонином. P. Garnero и соавторы (1994), M.T. Parviainen и соавторы (1999) пришли к выводу, что NTx представляет собой маркер резорбции с самой высокой клинической показательностью и является прогностическим в отношении последующих изменений МПКТ при лечении алендронатом. Согласно данным этих авторов, снижение уровня uNTx в период терапии алендронатом и кальцитонином является более выраженным по сравнению с другими костными маркерами.

В ходе нашей работы было установлено, что уменьшение костной резорбции у пациенток, получавших алендронат, начинается достаточно рано — спустя 1 мес после начала лечения, в то время как аналогичный эффект от терапии кальцитонином наблюдался лишь через 3 мес после старта терапии. В группе женщин, принимавших алендронат, степень снижения уровня uNTx через 6 мес с момента начала терапии по сравнению с исходными показателями составила 53% и была сопоставимой с результатами ранее проведенного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования (51%) (Garnero P. et al., 1994).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное рандомизированное исследование показало, что лечение женщин с постменопаузальным остеопорозом препаратами алендронат и кальцитонин снижает концентрацию таких костных маркеров, как uNTx, uZn и sOC. При этом эффект от приема алендроната является более выраженным и наступает значительно раньше по сравнению с кальцитонином. Таким образом, определение концентраций uNTx, uZn и sOc может стать новым востребованным биохимическим методом для изучения клинической эффективности лечения кальцитонином и/или алендронатом постменопаузального остеопороза. Экскреция цинка с мочой также может быть важным скрининговым показателем для будущих исследований. С целью более детального изучения влияния антирезорбтивной терапии на выделение цинка с мочой необходимо провести дальнейшие клинические испытания.

Полный текст статьи на русском языке опубликован
в журнале «Медицинские аспекты здоровья женщины» № 6(9), 2007 г.

Реферат подготовлен по материалам, предоставленным
представительством компании «Рихтер Гедеон» в Украине.

За дополнительной информацией обращайтесь в
представительство компании «Рихтер Гедеон» в Украине
по адресу:

Остеопороз. Лечение остеопороза

Остеопороз является заболеванием, которое характеризуется снижением массы и потерей костной массы и плотности костной ткани, что приводит к ослаблению и хрупкости костей. При наличии остеопороза увеличивается риск переломов костей, особенно бедренной кости, позвонков и запястья.

Остеопороз считается заболеванием пожилых женщин. Тем не менее, остеопороз может начинаться гораздо раньше. Поскольку максимальная плотность костной ткани достигается к 25 летнему возрасту, важно иметь крепкие кости к этому возрасту, что позволит сохранить прочность костей в дальнейшей жизни. Адекватное получение кальция является важной частью укрепления костей.

В Соединенных Штатах почти у 10 миллионов людей есть остеопороз. Еще у 18 миллионов человек имеется снижение костной массы, что резко увеличивает у них риск развития остеопороза. По мере увеличения продолжительности жизни количество пациентов с остеопорозом будет увеличиваться. Около 80% пациентов с остеопорозом, составляют женщины. У людей старше 50 лет, в одном случае одной из двух у женщин и у одного из восьми мужчин есть высокая вероятность развития переломов.

По данным ВОЗ, распространенность остеопороза среди женщин после менопаузы составляет 14% (50-59 лет) 22% в возрасте 60-69 лет, 39% 70-79 лет, и 70% в возрасте 80 и более лет. Частота остеопороза не сильно зависит от этнического фактора но, тем не менее, больший риск у людей белой и азиатской расы.

Причины

Остеопороз возникает, когда появляется дисбаланс между формированием новой костной ткани и резорбцией старой костной ткани. Организм не в состоянии или в достаточном количестве создавать новую костную ткань или же больше необходимого разрушает старую (могут иметь место оба процесса). Двумя важнейшими минералами, необходимыми для нормального формирования костной ткани, являются кальций и фосфор. В молодом организме эти минералы используются для построения костей. Но кальций также необходим для нормального функционирования сердца, мозга и других органов. Для того чтобы поддерживать функции важнейших органов и обеспечить необходимый уровень кальция в крови, организм поглощает необходимый кальций из костной ткани, являющийся хранилищем кальция. Когда возникает снижение количества кальция в крови или недостаточное поступление его с пищей, то возникают условия для нарушения регенерации костной ткани.

Как правило, потеря костной происходит в течение достаточно длительного периода времени. Довольно часто остеопороз обнаруживается только после появления перелома костей. Как правило, при такой поздней диагностике заболевание уже запущенное и ущерб здоровью может быть серьезным.

Основной причиной остеопороза, как правило, является отсутствие достаточно количества некоторых гормонов, в частности эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин. У женщин, особенно старше 60 лет, которые часто выявляют остеопороз. Менопауза сопровождается снижением уровня эстрогенов и это увеличивает риск развития остеопороза у женщин. Другими факторами, которые могут привести к потере костной массы в этой возрастной группе, являются недостаточное потребление кальция и витамина D, недостаток физических нагрузок и другие возрастные изменения в эндокринной системе (кроме недостатка эстрогенов).

Другими причинами, которые могут привести к остеопорозу включают: длительное применение кортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга), заболевания щитовидной железы, слабое развитие мышц, костные опухоли, некоторые генетические нарушения, осложнения при применении некоторых лекарственных препаратов, а также низкое содержание кальция в рационе питания.

Другие факторы риска развития остеопороза:

Женщины подвергаются большему риску, чем мужчины, особенно женщины, имеющие субтильное телосложение и невысокий рост также, как и женщины пожилого возраста.
Женщины, белой или азиатской расы, особенно с наличием в родственников с остеопорозом.
Женщины, в постменопаузном периоде, в том числе и те, у кого было оперативное удаление репродуктивных органов или при нарушениях менструального цикла.
Курение, нарушение пищевого поведения, такие как нервная анорексия или булимия, низкое содержание кальция в рационе питания, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, прием противосудорожных препаратов.
Ревматоидный артрит также является фактором риска развития остеопороза.
Наличие родителя, у которого был остеопороз, является тоже фактором риска.

Поэтому, если женщина в периоде после менопаузы и есть боли в спине, то необходимо обратиться к врачу для того, чтобы провести обследование и начать лечение. Кроме того, необходимо обследоваться на наличие остеопороза при наличии других факторов риска. Например, при наличии переломов или болей в мышцах костях. В этих случаях необходимо проверить плотность костной ткани.

Диагностика

В первую очередь, врача интересует наличие соматических заболеваний, образ жизни, наличие переломов костей. Лабораторные анализы применяются для определения уровня кальция, фосфора, витамина Д, уровня гормонов (эстрогена тестостерона), уровня гормонов щитовидной (паращитовидной) железы, анализы, определяющие выделительную функцию почек.

На основании медицинского обследования, врач может рекомендовать определение минеральной плотности костной ткани - денситометрию. Этот метод обследования позволяет диагностировать остеопороз до того, как костная ткань начет разрушаться и позволяет предсказать возможность переломов костей в будущем. Кроме того, определение плотности костной ткани позволяет контролировать эффективность проводимого лечения, а также степень развития остеопороза в течение времени, и поэтому денситометрию необходимо проводить регулярно (ежегодно). Существует несколько видов аппаратов, которые позволяют определить плотность костной ткани. Все методики денситометрии являются безболезненными, неинвазивными и безопасными. Аппараты комплексного обследования позволяют измерить плотность костной ткани в бедре, позвоночнике и всего тела. Периферийные аппараты могут измерять плотность в пальце, запястье, колене, голени и пятке.

Денситометры с использованием DXA (двойная энергетическая рентгенологическая абсорбциометрия) измеряют плотность костной ткани позвоночника, бедра, или всего тела. Измерение плотности основано на разном поглощение рентгеновского луча в зависимости от плотности костной ткани. Рентгеновское излучение, используемое в таких денситометрах очень низкое, и поэтому исследование практически безвредно для пациента и медицинского персонала.

Денситометры SXA (одна-энергетическая рентгеновская абсорбциометрия) выполняется небольшим рентгеновским аппаратом и измеряет плотность костной ткани на пятке голени и коленной чашки.

Кроме того, для скрининга может быть использована УЗИ денситометрия. Как правило, исследуется с помощью этого метода лодыжка. Если скрининг выявляет определенные нарушения, то для подтверждения диагноза требуется исследование с помощью DXA денситометра. Минеральная плотность костной ткани определяется сравнением с плотностью таковой у здорового человека, соответствующего возраста и пола. Значительное снижение плотности указывает на наличие остеопороза и высокий риск перелома костей. В зависимости от результатов денситометрии врач назначает необходимое лечение.

Для пациентов, у которых имеются пограничные результаты, особенно полезным является новый метод определения 10-летней вероятности перелома костей с помощью программы под названием FRAX. Этот метод расчета учитывает все факторы риска для данного индивида и определяет лично их риск переломов и, следовательно, необходимость лечения.

Лечение

Лечение остеопороза направлено на замедление или остановку потери минералов, увеличение плотности костной ткани, предотвращения переломов костей и уменьшение болей, связанных с заболеванием.

Почти у 40% женщин с остеопорозом возможны переломы костей в течение жизни. У тех пациентов, которые перенесли компрессионный перелом, почти в одном случае из пяти через некоторое время случается еще один перелом позвонка. В таких случаях говорят о каскадных переломах, когда каждый новый перелом провоцирует еще переломы. Поэтому, основной целью лечения остеопороза является предотвращение переломов.

Диета: В молодом возрасте, когда происходит формирование костной массы необходимо полноценное питание с получением достаточного количества кальция и витамина Д. (молочные продукты рыба и т.д.). Кроме того, в этом возрасте необходимы достаточные физические нагрузки для хорошего роста как мышечной, так и костной ткани. Диета богатая кальцием и витамином Д также полезна и при наличии уже установленного остеопороза.

Наблюдение после переломов. При наличии в анамнезе у пациента переломов костей необходимо тщательное наблюдение группой специалистов (ортопеда, ревматолога, эндокринолога) и врача ЛФК для очень аккуратной реабилитации, так как регенерация костной ткани, подверженной остеопорозу, происходит крайне медленно

Физические упражнения: Изменение образа жизни также является составной частью лечения. Регулярные физические упражнения могут уменьшить вероятность переломов костей, связанных с остеопорозом.

Исследования показывают, что упражнения приводят к действию мышц на костную ткань, что стимулирует рост костной ткани и таким образом не только сохраняют, но и увеличивают плотность костей.

Исследования обнаружили, что женщины, которые ежедневно ходят на 1-2 кмполучают резерв на 4-7 лет сохранения плотности костной ткани. Упражнения также могут быть с отягощением в зависимости от степени остеопороза, но нагрузки должны быть очень щадящими. Кроме того, хороший эффект дают занятия на велоэргометре, бег трусцой и т.д. Но любые физические нагрузки необходимо согласовать с лечащим врачом.

Медикаментозное лечение

Эстрогены. Для женщин сразу после менопаузы применение эстрогенов является одним из способов предотвратить потерю костной массы. Эстроген может замедлить или остановить потерю костной массы. И если лечение эстрогенами начинается в период менопаузы, оно может снизить риск перелома шейки бедра до 50%. Это может быть прием, как в таблетках, так и виде пластыря (например, Vivelle, Climara, Estraderm, Esclim, Alora).Но недавние исследования ставят под сомнение безопасность длительного применения эстрогена. У женщин, которые принимают эстроген, повышен риск развития некоторых видов рака. Хотя в одно время считалось что эстрогены оказывают защитный эффект на сердце и кровеносные сосуды, недавние исследования показали, что эстрогены наоборот вызывают увеличение заболеваемости ишемической болезнью сердца, инсультом и венозной тромбоэмболией. Многие женщины, которые принимают эстрогены отмечают такие побочные эффекты, как болезненность молочных желез, увеличение массы тела, и вагинальные кровотечения. Побочные эффекты эстрогенов можно снизить за счет правильной дозировки и комбинации с другими препаратами. Но если проведена операция гистерэктомия, то эстрогены прямо показаны.

СМРЭ.Женщинам, которые не могут или не хотят принимать эстрогены,возможно назначение селективных модуляторов рецепторов эстрогена (СМРЭ), например ралоксифен (Эвиста). Особенно показаны эти препараты при наличии родственников с наличием рака молочной железы, и эстрогены в таком случае противопоказаны. Влияние ралоксифена на костную ткань и уровень холестерина, сопоставимо с эстрогенами. Кроме того, ралоксифен не стимулирует матку или молочные железы, что снижает риск профиля гормональной терапии. Ралоксифен может вызвать приливы. Риски образования тромбов сопоставимы с рисками при приеме эстрогенов. Тамоксифен (Nolvadex), который обычно используется для лечения некоторых видов рака молочной железы, также ингибирует распад костей и сохраняет костную массу.

Кальций: Кальций и витамин D необходимы для увеличения костной массы, как дополнение к заместительной терапии эстрогенами.

Рекомендуется ежедневный прием 1200-1500 мг (с продуктами питания и препаратами кальция). Однократно можно приминать не более 600 мг, так как большое количество кальция сразу не усвоится. Лучше разделить прием кальция на два приме (на завтрак и ужин).

Рекомендуется также ежедневный прием витамина. Д 800-100 МЕ, который необходим также для усвоения кальция и увеличивает таким образом, костную массу.

Бисфосфонаты: Биофосфанаты это медицинские препараты, принимаемые как per os (алендронат, ризедронат, этидронат) так и; внутривенно (золедронат - Рекласт, Акласта). Эти препараты замедляют потерю костной массы, а в некоторых случаях, повышают минеральную плотность кости. Прием этих препаратов и их эффективность контролируется с помощью контрольных денситометрий DXA.

При приеме этих препаратов per os (через рот), важно находиться стоя или сидеть прямо в течение 30 минут, после проглатывания лекарств. Это помогает снизить воздействие препаратов на слизистую и предотвратить изжогу или даже образование язв пищевода. После приема бисфосфонатов, необходимо подождать 30-40 минут и не принимать ни пищу, ни другие лекарства (можно только воду). До приема бифосфанатов необходимо определить уровень кальция в крови и выделительную функцию почек.

Алендронат (Фосамакс). В клинических испытаниях, алендронат показал, что его применение снижает риск перелома позвонков и шейки бедра на 50 %.Наиболее частыми побочными эффектами этого препарата являются тошнота, изжога, запоры. Это лекарство принимается ежедневно или раз в неделю.

Ризедронат (Актонел): Этот препарат используется для лечения и профилактики остеопороза. Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее распространенным побочными эффектами этого препарата. Женщинам с тяжелыми нарушениями функции почек следует воздержаться от приема этого препарата. Результаты недавнего исследования показали, что ежедневное использование ризедроната может привести к значительному сокращению новых переломов позвонков (62%) у женщин в постменопаузе, страдающих остеопорозом, по сравнению с аналогичной группой, не принимающих это препарат.

Этиндронат (Дидронел): Этот препарат был одобрен в США для лечения болезни Педжета, но этот препарат показал высокую эффективность при лечении остеопороза и клинические испытания доказали это.

Ибандронат (Бонива): Этот препарат начал применяться сравнительно недавно и используется для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе.

Золендронат (Рекласт): Это мощный внутривенный бисфосфонат, который назначается раз в год. Этот препарат особенно полезен для пациентов, которые не переносят пероральных бисфосфонатов или возникают трудности с соблюдением необходимых регулярных дозировок пероральных препаратов.

Другие гормоны: Эти гормоны участвуют в регуляции обмена кальция и / или фосфатов в организме и, таким образом, предотвращают потерю костной массы.

Кальцитонин (Миакальцин): Кальцитонин является гормоном (получаемым из лосося), замедляющим потерю костной массы и его применение может увеличить плотность костной ткани. Препарат может назначаться инъекционно (два – три раза в неделю) или в виде назального спирея.

Терипаратайд (Фортео). Терапаратайд содержит часть человеческого гормона паращитовидных желез. В первую очередь, он регулирует метаболизм кальция и фосфата в костях, что способствует формирование новой костной ткани и приводит к повышению плотности костной ткани. Этот препарат назначается в виде ежедневных инъекций. При приеме препаратов для лечения остеопороза необходимо динамическое наблюдение (маммография и УЗИ органов малого таза при приеме эстрогенов и анализы крови, мочи при приеме других препаратов).

Профилактика и прогноз

Укрепления костной ткани в детском и подростковом возрасте может быть лучшей защитой от развития остеопороза в старшем возрасте. До 98% массы скелета женщина получает до 30 лет. Рекомендации по профилактике остеопороза следующие:

Придерживайтесь сбалансированной диеты, богатой кальцием и витамином D.
Выполняйте физические упражнения
Вести здоровый образ жизни, не курить и не злоупотреблять алкоголем.
Принимать лекарства для улучшения плотности костной ткани по мере необходимости.

При адекватном лечении, прогрессирование остеопороза можно замедлить или остановить. Тем не менее, некоторые люди становятся инвалидами в результате нарушения плотности костной ткани. Почти у 26% пациентов с остеопорозом возникают переломы бедра, костей таза, позвонков, запястья, плеча. Переломы бедра встречаются достаточно часто и, как правило, после них 50 % пациентов не могут ходить самостоятельно. Кроме того, при переломе шейки бедра очень высок риск летальности, вследствие осложнений, вызванных длительной иммобилизацией (до 20 %). В возрасте 80 лет, у 15% женщин и 5% мужчин имеются переломы бедра. Таким образом, остеопороз является серьезным заболеванием, которое требует более ранней диагностики, профилактики и лечения.

Использование материалов допускается при указании активной гиперссылки на постоянную страницу статьи.

Основные принципы профилактики и лечения остеопороза в амбулаторной практике

Взгляд на остеопороз (ОП) как на глобальную проблему основан на том, что это очень распространенное заболевание как в развитых, так и в развивающихся странах; причем частота ОП быстро растет. В 2011 году количество пациентов с ОП на приеме увеличилось в 1,5 раза. По мнению ВОЗ, ОП рассматривается как одно из основных заболеваний, обусловленных образом жизни, наряду с такими заболеваниями как острый инфаркт миокарда, рак и внезапная смерть. Подсчитано, что каждая 3-я женщина старше 65 лет переносит в своей жизни перелом позвоночника, 20% больных с переломом бедра умирает в течение 6 месяцев после перелома.

Ранняя диагностика ОП сложна и объясняется бессимптомным или малосимптомным его течением. Заболевание часто выявляется уже при свершившимся переломе костей. При осмотре пациентов следует обращать внимание на изменение осанки, деформацию грудной клетки, снижение роста, нарушение походки. Рентгенография для диагностики остеопении и начальных форм ОП не информативна, т.к. потеря 25-30 % костной массы не видна. Для оценки минеральной плотности костной ткани наиболее объективным методом является рентгеновская денситометрия.

Существует патогенетическая и симптоматическая терапия остеопороза. Симптоматическая терапия – это сбалансированная диета по солям Са и P, белку, дозированные физические нагрузки, ЛФК, обезболивающие и мышечные релаксанты. Основная – патогенетическая, направлена на восстановление процессов ремоделирования костей.

Все средства патогенетической терапии делятся на 4 группы:

средства, угнетающие костную резорбцию (эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцитонин, бифосфонаты);
препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, паратгормон, аноболические стероиды);
препараты многопланового действия Вит. Д и его основные метаболиты остеохин, α-кальцидол;
препараты стимулирующие костеобразование и подавление костеразрушения (стронция ранелат - «Бивалос»).

Кристериями эффективности лечения остеопороза являются: оценка динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным костной денситометрии, влияние на биохимические маркеры, частота возникновения новых переломов, клинические проявления остеопороза.

Золотым стандартом лечения является заместительная гормональная терапия (ЗГТ), т.к. она замедляет костные потери, снижает частоту переломов, а также уменьшает проявления урогенитальных расстройств и снижает риск сердечно – сосудистых заболеваний. Назначение ЗГТ женщинам в возрасте 60 лет и старше нецелесообразно. Женщинам до 60 лет ЗГТ может назначаться с целью профилактики остеопороза, независимо от наличия климактерических симптомов, при условии низкого риска сердечно–сосудистых осложнений.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов являются агонистами эстрогеновых рецепторов в отношении костной ткани, уровня липидов и антагонистами эстрогеновых рецепторов по отношению к матке и молочным железам. На фоне лечения снижаются как показатели костеобразования, так и резорбции. Достоверно уменьшается концентрация холестерина и ЛПНП.

Препарат кальцитонина – миокальцик. Доказан его анальгетический эффект, возможности сохранения массы кости, снижение частоты возникновения новых переломов. Кальцитонин – препарат второй линии при лечении постменопаузального остеопороза с целью снижения риска переломов позвонков. Препараты кальцитонина целесообразно комбинировать с альфакальцидолом, препаратами кальция и витамином Д.

Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать образование кости, определяет их лечебное действие при остеопорозе. Бисфосфонаты назначаются в течение 3-5 лет, однако женщинам с высоким риском переломов должны продолжить лечение свыше 5 лет. Одновременно с бисфосфонатами необходимо назначать постоянный прием кальция и витамин Д. Бисфосфонаты и «Бивалос» являются препаратами первой линии для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе. «Бивалос» увеличивает МПК позвонков и проксимальных отделов бедренной кости и уменьшает риск переломов тел позвонков и периферических переломов у женщин, не нарушает структуры костной ткани. Длительность лечения составляет 3-5 лет, при этом безопасность лечения оценена за период 5 лет.

Лидирующие позиции занимают препараты витамина Д, биологический эффект которого заключается: в стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике, в воздействии на процессы резорбции и формирования костной ткани посредством блокады секреции ПТГ, в повышении концентрации кальция и фосфора в матриксе и стимулировании его созревания. Прием витамина Д3 показан пожизненно, поскольку это может служить профилактикой сенильного остеопороза. Комбинированный прием кальция и витамина Д снижает частоту переломов любой локализации.

В 2011 году мной проведено лечение 81 пациенту по поводу остеопороза. В 95% случаев достигнута положительная динамика – прирост МПКТ за год составил от 3 до 6 %.

Профилактика остеопороза включает создание достаточной пиковой массы костной ткани, для этого необходимо полноценное питание и физические упражнения в детском и подростковом возрасте, кроме того необходимы:

своевременная и полная коррекция заболеваний, способствующих снижению МПКТ (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, олигои аменорея и др.).
раннее назначение заместительной гормональной терапии при преждеременной и ранней менопаузе;
прием витамина Д и препаратов кальция;
физическая нагрузка.

Клинический разбор.

Пациентка 54 года, работающая учителем и имеющая 2 детей. В настоящее время выкуривает 10 сигарет в день, алкоголь не употребляет. Менопауза наступила в возрасте 52 года. Обратилась с жалобами на боли в спине, снижение роста. Назначена R- денситометрия: МПКТ в позвоночнике снижена до – 2,6 SD (N - + 2,5 до – 1), в проксимальном отделе бедра снижена до- 2,1 SD. Проведены исследования: анализ крови на кальций ионизированный, фосфор, общая щелочная фосфотаза, креатинин, паратгормон – N; обращает внимание снижение остеокальцина; кальций и оксипролин в моче повышен.

DS: постменопаузальный остеопороз без переломов с преимущественной потерей массы кости в позвонках.

Проведено лечение бисфосфонатами, препаратами кальция и витамином Д. При оценки динамики через год отмечено увеличение МПКТ, отсутствие переломов. За пациенткой ведется динамическое наблюдение.

Список литературы:

1. Лесняк О.М. Беневоленская Л. И. Остеопороз: Диагностика, профилактика и лечение. Москва. 2010.

2. Рожинская Л. Я. Системный остеопороз. Москва. 1998.

3. Беневоленская Л. И. Остеопороз – актуальная проблема медицины. Остеопороз и остеопатии. 1998.

4. Древаль А.В. Марченкова Л.А. и другие. Эффективность применения комбинированной терапии кальцием с высокими и средними дозами витамина Д3 для профилактики постменопаузального остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2007.

Читайте также: