Кальцитриол. Синтез, секреция кальцитриола. Физиологические эффекты кальцитриола. Кальбайндины. Рахит.

Обновлено: 05.06.2024

Кальцитриол — активная форма витамина D₃. Белый кристаллический порошок. Мало растворим в метаноле, этаноле, этилацетате. Растворим в органических растворителях, относительно нерастворим в воде. Чувствителен к действию воздуха и света. Молекулярная масса 416,64.

Фармакологическое действие

Фармакология

Взаимодействует со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм), а также на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм). Увеличивает всасывание Сa 2+ и фосфатов в кишечнике и их реабсорбцию в проксимальных канальцах почек, подавляет секрецию паратиреоидного гормона, регулирует костную минерализацию. Стимулирует активность остеобластов, участвует в росте и дифференцировке клеток кости, а также в поддержании нервно-мышечной передачи, в функционировании поперечно-полосатых мышц, модулирует иммунные реакции.

У пациентов с выраженной хронической почечной недостаточностью синтез эндогенного кальцитриола снижается или прекращается. Недостаток кальцитриола играет основную роль в развитии почечной остеодистрофии. У больных с почечной остеодистрофией синтетический кальцитриол нормализует сниженное всасывание Ca 2+ в кишечнике, устраняет гипокальциемию и повышенные уровни ЩФ и паратгормона в сыворотке. У больных с послеоперационным и идиопатическим гипопаратиреозом, а также псевдогипопаратиреозом уменьшает гипокальциемию и ее клинические проявления. У больных с витамин-D-зависимым рахитом кальцитриол в сыворотке отсутствует или находится в низких концентрациях ввиду недостаточности эндогенного синтеза кальцитриола в почках, у таких больных применение кальцитриола является заместительной терапией. У больных с витамин-D-резистентным рахитом и гипофосфатемией с низким уровнем кальцитриола в плазме лечение синтетичеcким кальцитриолом уменьшает канальцевое выведение фосфатов и в сочетании с приемом препаратов фосфора нормализует развитие костей.

Начало действия (гиперкальциемического) после приема внутрь — 2–6 ч, длительность (после приема однократной дозы) — 3–5 дней.

При местном применении тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и нормализует их дифференцировку. Влияет на иммунные процессы в коже: ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов и нормализует продукцию различных противовоспалительных факторов.

После приема внутрь быстро всасывается в проксимальных или дистальных отделах тонкого кишечника. После однократного приема внутрь 0,25–1,0 мкг T_max достигается в течение 3–6 ч, T_1/2 из сыворотки — 5–8 ч. После однократного приема внутрь 0,5 мкг кальцитриола среднее значение его концентрации в сыворотке крови увеличивается от исходной величины (40,0±4,4) пг/мл до (60,0±4,4) пг/мл в течение 2 ч, затем снижается до (53,0±6,9) пг/мл в течение 4 ч, до (50,0±7,0) пг/мл в течение 8 ч, до (44±4,6) пг/мл через 12 ч и (41,5±5,1) пг/мл через 24 ч. После многократного приема равновесная концентрация кальцитриола в крови достигается в течение 7 дней. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются с альфа-глобулином плазмы. Не нуждается в метаболической активации. Частично метаболизируется в почках. Идентифицировано несколько метаболитов, обладающих в разной степени свойствами витамина D. В исследованиях in vivo и in vitro показано существование двух путей метаболизма кальцитриола. Один путь включает участие 24-гидроксилазы на первой ступени катаболизма кальцитриола (24-гидроксилаза проявляет свою активность в почках; также этот фермент присутствует во многих тканях/органах-мишенях, где есть рецепторы витамина D, например в кишечнике). Конечным продуктом этого пути является кальцитроевая кислота. Второй путь включает превращение кальцитриола путем поэтапного гидроксилирования С-26 и С-23, а также путем циклизации с конечным продуктом 1α,25R(OH)₂-26,23S-лактон D₃. Лактон — основной метаболит, циркулирующий у человека, его сывороточная концентрация составляет (131±17) пг/мл. Другие идентифицированные метаболиты: 1α,25(OH)₂-24-оксо-D₃; 1α,23,25(OH)₃-24-оксо-D₃; 1α,24R,25(OH)₃D₃; 1α,25S,26(OH)₃D₃; 1α,25(OH)₂-23-oxo-D₃; 1α,25R,26(OH)₃23-oxo-D₃; 1α,(OH)24,25,26,27-тетранор-COOH-D₃. Метаболиты накапливаются в жировой ткани. Кальцитриол выводится с желчью (подвергается энтерогепатической циркуляции) и почками. Метаболиты кальцитриола экскретируются преимущественно с фекалиями. После перорального приема 1 мкг кальцитриола около 10% обнаруживается в моче в течение 24 ч. Кумулирует. У пациентов с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, концентрация кальцитриола в сыворотке крови снижается и C_max достигается в течение более длительного периода времени.

Абсорбция при местном применении — 10%. Кальцитриол и его метаболиты обнаруживаются в плазме. Действие метаболитов на обмен Ca 2+ незначительно. Концентрация циркулирующего экзогенного кальцитриола ниже предела обнаружения (2 пг/мл).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных двухгодичных исследований оценки потенциальной канцерогенности кальцитриола не проведено.

Не выявлено мутагенноcти кальцитонина в тесте Эймса in vitro, в микроядерном тесте у мышей in vivo.

Не отмечалось влияния кальцитриола на фертильность и/или общую репродуктивную способность у крыс при дозах до 0,3 мкг/кг (примерно в 3 раза выше МРДЧ).

Кальцитриол: новые возможности известного соединения

Кальцитриол – активный метаболит витамина D3, в течение многих лет применяется для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных с IV-V стадией хронической болезни почек. Наряду с традиционными органами-мишенями (почки, кишечник, паращитовидные железы), кальцитриол, взаимодействуя со специфическими ферментами (VDR) в различных органах и тканях, активно влияет на многие биологические процессы в организме, обеспечивая улучшение выживаемости больных на заместительной почечной терапии, осуществляя нефропротекцию при прогрессирующих нефропатиях, повышает резистентность к инфекциям. Настоящий обзор посвящен как традиционным, так и нетрадиционным эффектам кальцитриола.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, болезнь почек, патология, витамины D, кальцитриол, Парикальцитол, Доксекальциферол

Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) – метаболит витамина D (ВД), образующийся путем присоединения к нативному ВД двух гидроксильных групп (ОН) в 1 и 25 положении. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (сексостероиды) нескольких форм ВД (D₁- D₅), из которых только D₂ и D₃ нашли широкое клиническое применение при различной патологии человека.

ВД традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов, однако ВД не является собственно витамином, поскольку только за счет двухступенчатой метаболизации превращается в активную форму и оказывает подобно гормону многообразные биологические эффекты путем взаимодействия со специфическими рецепторами в ядрах клеток различных органов и тканей. Поэтому оправдано образующийся в почках кальцитриол называют D -гормоном.

Открытие и уточнение механизмов действия ВД тесно связано с историей рахита, первое достоверное описание которого относится к середине XVII века, хотя инвалидизирующиие изменения скелета, связанные с недостаточным пребыванием на солнце по религиозным и другими соображениями, были известны еще в глубокой древности. В последней четверти XIX века данные аутопсий, проведенных в Бостоне и Лейдене, свидетельствовали, что у 80-90% умерших детей имелись признаки рахита. В 1822 г. J. Sniadecki распознал важность пребывания на солнце для лечения и предупреждения рахита, а T. Palm (1890) лечил рахит солнечными ваннами.

Экспериментальное изучение рахита началось в начале ХХ века, когда B. Mellanby и соавт. воспроизвели рахит у собак и лечили животных маслом печени трески. Ультрафиолетовое облучение продуктов, например, молока, усиливало его антирахитическое свойства. Аналогичный эффект достигался скармливанием коровам облученных ультрафиолетом дрожжей. Проведенные исследования позволили установить, что существуют 2 основные формы ВД: витамин D₃ (холекальциферол) и витамин D₂ (эргокальциферол). Источником холекальциферола являются животные продукты – рыбий жир, печень, яйца и т.д. Частично D₃ образуется в коже человека из 7 дегидрохолестерина под влиянием ультрафиолета, причем за ультрафиолетовые лучи конкурирует кожный меланин и людям с темной кожей необходима более длительная ультрафиолетовая экспозиция, чем белокожим, для выработки равного количества холекальциферола. У пожилых людей кожная продукция D₃ снижена на 70% по сравнению с молодыми. В силу этого пожилым и темнокожим людям в физиологических условиях необходимо увеличивать потребление пищевого холекальциферола.

Эргокальциферол образуется из эргостерола под влиянием ультрафиолетового облучения. Эргостерол является основным компонентом мембран растительных клеток, выполняя ту же функцию, что и холестерин у животных и человека.

В организме человека и других млекопитающих витамины D₂ и D₃ включаются в хиломикроны, поступают в лимфатическую систему и в дальнейшем в циркуляцию, связываясь с белком-переносчиком (ДВП). В печени оба соединения подвергаются гидроксилированию (присоединению группы ОН к атому углерода в 25 положении) с участием 25-гидроксилазы. 25(ОН) D (кальцидиол) – основная циркулирующая форма ВД, период полувыведения которого равен 14 дням, отражающая запасы ВД в организме, и концентрация которого коррелирует с развитием рахита у детей, остеомаляции у взрослых и вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у больных с ХПН. Комплекс 25(ОН) D-ДВП, профильтровавшись в почечных клубочках, связывается с мегалином плазменных мембран проксимальных канальцев и поступает в клетки канальцевого эпителия. В митохондриях 25(ОН) D высвобождается из связи с ДВП и конвертируется 1α-гидроксилазой в 1,25(ОН)₂ D₃-кальцитриол, являющийся активной формой ВД, участвующей в различных биологических реакциях и в регуляции минерального гомеостаза у здорового человека и больных ХБП.

Совместно с паратгормоном (ПТГ) кальцитриол обеспечивает стабильный уровень кальция в крови, повышая абсорбцию Са 2+ в желудочно-кишечном тракте, и способствует высвобождению кальция из скелета за счет усиления остеокластической резорбции, а также усиливает всасывание фосфата в кишечнике путем транслокации Na/Pi переносчика фосфата IIв типа из цитоплазмы на апикальную мембрану энтероцитов. В почках кальцитриол усиливает экспрессию мегалина в проксимальных канальцах, супрессирует активность 1α-гидроксилазы и активирует 24-гидроксилазу, контролируя собственный гомеостаз, усиливает ПТГ-зависимую реабсорбцию кальция в канальцах, в костной ткани способствует дифференциации и созреванию остеокластов. Реагируя с VDR на паращитовидных железах (ПЩЖ), кальцитриол влияет на пролиферацию клеток железы и контролирует секрецию ПТГ.

Перечисленные эффекты кальцитриола осуществляются его взаимодействием со специфическими рецепторами (VDR) и комплексированием этой структуры с RXR (Х рецептором ретиноидной кислоты). Образовавшийся комплекс (кальцитриол-VDR-RXR) поступает в ядро клеток, например, энтероцитов, где реагирует с D-респонсивным элементом (VDRE). Результатом взаимодействия является экспрессия на апикальной мембране энтероцитов Ca-каналов, по которым кальций входит в энтероцит и с участием кальций связывающего белка (калбиндина 9К) быстро преодолевает внутриклеточные пространства и поступает в циркуляцию; одновременно усиливается транскрипция генов и синтез остеокальцина, остепонтина, щелочной фосфатазы и снижается продукция провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерлейкина-12), пептидов, родственных ПТГ.

При пищевом дефиците кальция ВД взаимодействует с VDR на остеобластах, индуцируя на плазменной мембране клеток экспрессию RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора (NF-κВ). Рецептор активатор NF-kВ (RANK) плазменной мембраны преостеокластов, взаимодействует с RANKL, ускоряя дифференцировку преостеокластов в зрелые остеокласты. Последние, продуцируя HCl и коллагеназы, растворяют матрикс костной ткани, высвобождая кальций и фосфор в циркуляцию, поддерживая постоянный уровень кальция в крови. Таким образом, основной физиологической функцией ВД является поддержание нормального содержания в крови фосфора и кальция, необходимого для минерализации скелета, обеспечения метаболических функций, включая проведение возбуждения по нервам.

Традиционными органами-мишенями для кальцитриола считают скелет, желудочно-кишечный тракт, почки, ПЩЖ, однако VDR обнаружены также в миокарде, мышцах, головном мозге, поджелудочной железе, гонадах и т.д., свидетельствуя о многочисленных регуляторных функциях этого метаболита ВД. Геномные эффекты кальцитриола реализуются в сроки от нескольких часов до нескольких дней. К негеномным эффектам, развивающимся в интервале от нескольких минут до нескольких часов, относят быстрое интестинальное увеличение абсорбции кальция (транскальтахия), повышение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, открытие Са и Cl каналов остеобластов, усиление миграции эндотелиальных клеток. Считают, что негеномные эффекты кальцитриола осуществляются через VDR, присутствующими на апикальной мембране клеток.

Взаимодействие кальцитриола с VDR на клетках ПЩЖ снижает экспрессию мРНК ПТГ, уменьшая тем самым синтез и секрецию ПТГ, и подавляет гиперплазию клеток ПЩЖ. На фоне прогрессирующих нефропатий, протекающих с гипокальциемией и гиперфосфатемией, на клетках ПЩЖ увеличивается экспрессия трансформирующего фактора роста альфа (ТФР-α) и его рецептора и рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР), вызывающих гиперплазию клеток ПЩЖ и повышающих секрецию ПТГ. Кальцитриол индуцирует образование внутриклеточных ингибиторов (р21 и р27), прерывающих сигнал на активацию ТФР-α/ЭФР (1).

У больных с ХБП нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена, включая снижение продукции кальцитриола. Основной причиной снижения образования 1,25(ОН)₂D₃ является деструкция мест его образования в области почечных проксимальных канальцев, но одновременно под влиянием гиперфосфатемии, развивающейся вследствие уменьшения экскреции фосфата почками и повышения в крови уровня фактора роста фибробластов (FGF23), снижается активность 1α-гидроксилазы, конвертирующей 25ОНД в 1,25 (ОН)₂ D ₃. Помимо почек кальцитриол синтезируется активированными макрофагами, с чем ассоциирована гиперкальцемия при саркоидозе, и в плаценте, однако макрофагальная продукция не компенсирует дефицит кальцитриола у больных с заболеванием почек, что нарушает всасывание кальция в кишечнике и перманентную гипокальцемию. Последняя наряду с гиперфосфатемией является триггером развития вторичного гиперпаратиреоза (ВПТГ) – самой частой формой ренальной остеодистрофии.

Повышение концентрации ПТГ в крови больных ХБП отмечается при величине клубочковой фильтрации ≤ 60мл/мин и увеличивается по мере прогрессирования нефропатии. Под влиянием секретируемого в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, при минерализации которого образуется неупорядочная кость (woven lone), склонная к длительно неконсолидирующимся переломам. При пролонгированном течении ВГПТ развивается фиброз трабекулярной кости (фиброзивный остеит), а высвобождающийся в результате резорбции костной ткани кальций при недостаточно жестком контроле гиперфосфатемии вызывает отложения фосфата кальция в различных органах и тканях, в том числе в стенках сосудов, включая коронарные, и клапанах сердца, усугубляя сердечно-сосудистую морбидность и летальность. Наиболее выраженные проявления ВГПТ наблюдаются у больных на заместительной почечной терапии, однако профилактику и лечение ВГПТ необходимо начинать на ранних стадиях ХБП.

Лечение ВГПТ включает контролирование гиперфосфатемии (назначение фосфатсвязывающих гелей) и гипокальцемии (кальцитриол и другие активаторы VDR), назначение по строгим показаниям кальциймиметиков, коррекцию ацидоза, усиливающего мобилизацию кальция из скелета.

Доза кальцитриола, лечебное применение которого началось еще в 1972 г. (2), колеблется от 0,25 мкг или через 1 день у больных с начальной ХПН до 1,5 мкг/сут. у пациентов на ЗПТ. У последних препарат можно назначать ежедневно или в удвоенной дозе через день или 2 раза в неделю, что обеспечивает такое же снижение интактного ПТГ (иПТГ), как и ежедневный прием, но урежает эпизоды гиперкальцемии. Еще более эффективным считается внутривенное введение кальцитриола. Мета-анализ 21 клинического исследования по пероральному и внутривенному применению кальцитриола в дозе от 2,0 до 7,4 мкг/нед. продемонстрировал более быструю и более глубокую супрессию продукции ПТГ при внутривенном введении препарата (3). При пероральном приеме биодоступность кальцитриола не превышает 50%, а побочные реакции развиваются чаще.

Кальцитриол повышает абсорбцию кальция в тонком кишечнике и поэтому его назначение сочетают с дополнительным приемом кальция (500-1000 мг/сут.), что особенно важно для больных с преддиализной ХПН, находящихся на диете с ограничением белка и, соответственно, кальция. Одновременно с кальцием кaльцитриол увеличивает всасывание в желудочно-кишечном тракте фосфата, которым особенно богаты мясо, рыба, молочные продукты. Повышение в крови уровня фосфора стимулирует продукцию ПТГ и индуцирует метастатическую кальцификацию. Поэтому коррекция гиперфосфатемии является важнейшим элементом профилактики и лечения ВГПТ.

Помимо традиционных органов-мишеней, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, ВД, точнее кальцитриол, исторически длительно считавшийся антирахитическим фактором, взаимодействуя со специфическими рецепторами, контролирует множество биологических процессов в организме.

D-гормон влияет на сердечно-сосудистую, ренин-ангиотензиновую, мышечную, кроветворную системы, процессы дифференциации, пролиферации и апоптоза, благодаря чему витамин D с успехом используется для лечения псориаза, различных злокачественных образований, аутоиммунных заболеваний и т.д. D-гормон супрессирует продукцию в миокарде коллагена I типа, скопления которого в первую очередь подвержены кальцификации (4), ингибирует образование факторов кальцификации – матриксного Gla-протеина и Runx2/Gbfal (5) и повышает экспрессию ингибиторов кальцификации – МВР2, β-катенина, интерлейкина-6. Подавляя образование и секрецию ПТГ, кальцитриол смягчает негативное влияние ПТГ на сердечно-сосудистую систему, эндотелиальную дисфункцию, ГЛЖ, развитие фиброза миокарда (6), пролиферацию гладкомышечных клеток (7). У нокаутных по VDR мышей ренин-ангиотензивная система (РАС) гиперактивна, что вызывает ГЛЖ, в то время как у животных, получавших D гормон, эти изменения отсутствуют, как и повышение продукции атриального натрийуретического пептида (АНП) кардиомиоцитами, обработанными эндотелином-1 (8). Лечение кальцитриолом уменьшает ГЛЖ как у животных со спонтанной гипертензией, так и у больных на программном гемодиализе (9).

В общей популяции дефицит витамина D сочетается с сердечно-сосудистой патологией (10), а применение витамина D модифицирует такие факторы риска как резистентность к инсулину, метаболический синдром, ожирение, склонность к тромбозам (11). Обеспеченность в популяции витамином D ассоциируется с более низкими цифрами артериального давления (АД) (12).

VDR обнаружены на В и Т лимфоцитах и дефицит ВД сопровождается снижением Т-клеточного иммунитета (уменьшение числа натуральных Т киллеров, продукции γ-интерферона, ИЛ-2) (13), в то время как восполнение дефицита ВД нормализует иммунный ответ (14).

Кальцитриол блокирует у животных обострения рецидивирующего энцефаломиелита, являющегося моделью рассеянного склероза, и профилактирует и даже излечивает у крыс аутоиммунный диабет I типа, предупреждая деструкцию островковых клеток поджелудочной железы. Отмечено благоприятное влияние кальцитриола на течение волчаночного нефрита, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита (15) и отторжение трансплантата (16).

VDR экспрессированы на клетках скелетных мышц у животных и человека, а у мышей, нокаутных по VDR, наряду с изменением структуры (укорочение) мышечных волокон, наблюдаются гипокальциемия, гиперфосфатемия, усиленная продукция патологически измененных мышечных белков (myf5, миогенина, изоформ легких цепей миозина). У лиц старческого возраста число VDR мышечной ткани прогрессивно сокращается, однако кальцитриол возможно способен замедлить возрастные изменения мышц (24).

Кальцитриол и другие метаболиты витамина D, благодаря влиянию на активность РАС, могут усиливать эритропоэтический ответ на рчЭРП, а, уменьшая протеинурию, замедлять прогрессирование ХПН. На фоне лечения кальцитриолом крыс с субтотальной нефрэктомией у животных замедлялось развитие гломерулосклероза (20).

Многие эффекты кальцитриола воспроизводимы его предшествующим метаболитом 25(OH)D, являющимся также субстратом для lα-гидроксилазы, и др. метаболитами. Активность 25ОНD₃ в 1000 раз меньше, чем 1,25(ОН)₂D₃, однако он оказывает схожие с кальцитриолом эффекты, поскольку его концентрация в сыворотке в 1000 выше (30 мкг/л), компенсируя в определенной степени низкое сродство 25(ОН)D₃ к VDR.

1. Dusso A., Cozzolino M., Lu Y. et al. 25-Dihydroxyvitamin D downregulation of TGFalpha / EGFR expression and growth signaling: a mechanism for the antiproliferative actions of the sterol in parathyroid hyperplasia of renal failure.

Эндокринные функции почек

В почках отсутствует специализированная эндокринная ткань, однако ряд клеток обладает способностью к синтезу и секреции биологически активных веществ, обладающим всеми свойствами классических гормонов.
Установленными гормонами почек являются:

1) Кальцитриол — третий кальций-регулируюший гормон,

2) Ренин — начальное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,

3) Эритропоэтин.

Образование и основные эффекты кальцитриола

Кальцитриол является активным метаболитом витамина Д₃ и, в отличие от двух других кальций-регулирующих гормонов — паратирина и кальцитонина, — имеет стероидную природу.
Образование кальцитриола происходит в три этапа.

Первый этап протекает в коже, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина образуется витамин Д₃ или холекальциферол.

Второй этап связан с печенью, куда холекальциферол транспортируется кровью и где в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25 атому углерода с образованием 25 (ОН)Д₃. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулином. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция.

Третий этап осуществляется в почках, где в митохондриях клеток проксимальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения: 1,25- (ОН)-Д₃ и 24,25- (ОН)-Д₃. Первое является наиболее активной формой витамина Д₃ обладает мощным влиянием на обмен кальция и называется кальцитриолом. Образование этого гормона регулируется паратирином, который стимулирует гидрокслирование по первому атому углерода. Таким же эффектом, видимо, обладает гипокальциемия. При избытке кальция гидрокслирование происходит по 24 атому углерода и образующееся второе соединение 24,25-(ОН)-Д₃ обладает способностью угнетать секрецию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени.

Основной эффект кальцитриола заключается в активации всасывания кальция в кишечнике . Гормон стимулирует все три этапа всасывания: захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральную мембрану во внеклеточную среду. Механизм действия калъцитриола на эпителиальные клетки кишечника состоит в индуцировании, благодаря влиянию на ядра клеток, синтеза энтероцитами специальных кальций-связывающих и траспортируюших белков — кальбайндинов. Калъцитриол повышает в кишечнике и всасывание фосфатов. Почечные эффекты гормона заключаются в стимуляции реабсорбции фосфата и кальция канальцевым эпителием. Эффекты кальцитриола на костную ткань связаны с прямой стимуляцией остеобластов и обеспечением костной ткани усиленно всасывающимся в кишечнике кальцием, что активирует рост и минерализацию кости. Участие трех кальцийрегулирующих гормонов в го-меостазисе кальция и фосфора показано на рис. 5.3.

Рис.5.3. Основные эффекты кальций-регулирующих гормонов.

Наличие специфических рецепторов к гормону во многих клетках тканей (молочной железе, ряде эндокринных желез), способность кальцитриола активировать транспорт кальция в клетках разных тканей, свидетельствует о широком спектре эффектов этого гормона.

Недостаточность кальцитриола проявляется в виде рахита, т.е. нарушении созревания и кальцификации хрящей и кости у детей, либо отстеомаляции, т.е. падении минерализации костей после завершения роста скелета. При этом сдвиги уровня кальция в крови обуславливают нарушения нейро-мышечной возбудимости и мышечную слабость.

Образование ренина и основные функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ренин образуется в виде проренина и секретируется в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек миоэпителиоидными клетками приносящей артериолы клубочка, получившими название юкстагломерулярных (ЮГК). Структура ЮГА приведена на рис. 5.4.

Рис.5.4. Структура юкстагломерулярного аппарата.
ЮГК — юкстагпомерулярные клетки.

В ЮГА кроме ЮГК также входит прилегающая к приносящим артериолам часть дистального канальца, многослойный эпителий которого образует здесь плотное пятно — macula densa.

Секреция ренина в ЮГК регулируется четырьмя основными влияниями:

Во-первых, величиной давления крови в приносящей артериоле, т.е. степенью ее растяжения. Снижение растяжения активирует, а увеличение — подавляет секрецию ренина.

Во-вторых, регуляция секреции ренина зависит от концентрации натрия в моче дистального канальца, которая воспринимается macula densa — своеобразным Na- рецептором, и натриевый стимул передается гуморальным путем к прилежащим ЮГК. Чем больше натрия оказывается в моче канальца, тем выше уровень секреции ренина.

В-третьих, секреция ренина регулируется симпатическими нервами, ветви которых заканчиваются на ЮГК, медиатор норадреналин через бета-адренорецепторы стимулирует секрецию ренина.

В-четвертых, регуляция осуществляется по механизму отрицательной обратной связи, включаемой уровнем в крови других компонентов системы — ангиотензина и альдостерона, а также их эффектами — содержанием в крови натрия, калия, артериальным давлением, концентрацией простагландинов в почке, образующихся под влиянием ангиотензина.

Кроме почек образование ренина происходит в стенках кровеносных сосудов многих тканей, головном мозге, слюнных железах.

Ренин является ферментом, приводящим к расщеплению альфа-глобулина плазмы крови — ангиотензиногена, образующегося в печени. При этом в крови образуется малоактивный декапептид ангиотензин- I, который в сосудах почек, легких и других тканей подвергается действию превращающего фермента (карбоксикатепсин, кининаза-2), отщепляющего от ангиотензина-1 две аминокислоты. Образующийся октапептид ангиотензин-II обладает большим числом различных физиологических эффектов, в том числе стимуляцией клубочковой зоны коры надпочечников, секретирующей альдостерон, что и дало основание называть эту систему ренин-ангиотензин-альдостероновой. Последовательность описанных превращений приведена на рис.5.5.

Рис.5.5. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Ангиотензин-II кроме стимуляции продукции альдостерона, обладает следующими эффектами:

1) Вызывает мощный спазм артериальных сосудов,

2) Активирует симпатическую нервную систему как на центральном уровне, так и способствуя синтезу и освобождению норадреналина в синапсах,

3) Повышает сократимость миокарда,

4) Увеличивает реабсорбцию натрия и ослабляет клубочковую фильтрацию в почках,

5) Способствует формированию чувства жажды и питьевого поведения.

Таким образом, ренин-ангиотензин-альдостероновая система участвует в регуляции системного и почечного кровообращения, объема циркулирующей крови, водно-солевого обмена и поведения.

2. Механизм действия кальцитриола

Кальцитриол оказывает воздействие на тонкий кишечник, почки и кости. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. Так, например, в клетках кишечника кальцитриол индуцирует синтез Са 2+ -переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь, благодаря чему концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При недостатке кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.

3. Рахит

Рахит - заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости - следствие дефицита кальция. Рахит может быть обусловлен следующими причинами: недостатком витамина D₃ в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D₃ в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриГола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом 1α-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Всё это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие этого мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита - правильное питание и достаточная инсоляция.

В. РОЛЬ КАЛЬЦИТОНИНА В РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ

Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са 2+ и уменьшается при понижении концентрации Са 2+ в крови. Кальцитонин - антагонист паратгормона. Он ингибирует высвобождение Са 2+ из кости, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию

ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается. Это вызывает ускорение мобилизации кальция из костной ткани, что приводит к развитию остеопороза.

88. Инсулин – строение, синтез, секреция. Регуляция синтеза и секреции инсулина. Механизм действия инсулина. Роль инсулина и контринсулярных гормонов (адреналина и глюкагона) в регуляции метаболизма. Изменение гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете. Диабетическая кома. Сахарный диабет у детей.

Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 1). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

В обеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

В то же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических модификаций и замен аминокислот в этих участках позволили установить структуру активного центра инсулина, в формировании которого принимают участие остатки фенилаланина В-цепи в положениях 24 и 25 и N- и С-концевые остатки цепи А.

Биосинтез инсулина включает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, включающий 24 аминокислотных остатка, отщепляется (рис. 2).

Рис.1. Структура инсулина человека. А. Первичная структура инсулина. Б. Модель третичной структуры инсулина (мономер): 1 - А-цепь; 2 - В-цепь; 3 - участок связывания с рецептором.

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка.

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Т_1/2 инсулина в плазме крови составляет 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин. Разрушение инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени в почках.

Регуляция синтеза и секреции инсулина. Глюкоза - главный регулятор секреции инсулина, а β-клетки - наиболее важные глюкозо-чувствительные клетки в организме. Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Действие глюкозы на скорость экспрессии генов может быть прямым, когда глюкоза непосредственно взаимодействует с транскрипционными факторами, или вторичным, через влияние на секрецию инсулина и глюкагона. При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, что сопровождается активацией транскрипции мРНК инсулина.

Рис. 2. Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерханса. ЭР - эндоплазматический ретикулум. 1 - образование сигнального пептида; 2 - синтез препроинсулина; 3 - отщепление сигнального пептида; 4 - транспорт проинсулина в аппарат Гольджи; 5 - превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 - секреция инсулина и С-пептида.

Синтез и секреция инсулина не являются строго сопряжёнными процессами. Синтез гормона стимулируется глюкозой, а секреция его является Са 2+ -зависимым процессом и при дефиците Са 2+ снижается даже в условиях высокой концентрации глюкозы, которая стимулирует синтез инсулина.

Потребление глюкозы β-клетками происходит в основном при участии ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-2, и концентрация глюкозы в клетках быстро уравнивается с концентрацией глюкозы в крови. В β-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой, имеющей высокую К_m, вследствие чего скорость её фосфорилирования почти линейно зависит от концентрации глюкозы в крови. Фермент глюкокиназа - один из важнейших компонентов глюкозо-чувствительного аппарата β-клеток, в который, помимо глюкозы, вероятно, входят промежуточные продукты метаболизма глюкозы, цитратного цикла и, возможно, АТФ. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета.

КАЛЬЦИТРИОЛ (CALCITRIOL) ОПИСАНИЕ

Кальцитриол - активный метаболит витамина D₃, стимулирующих транспорт кальция в кишечнике.

Биологические эффекты кальцитриола осуществляются посредством взаимодействия с рецептором витамина D - гормональным рецептором, локализованным в ядре большинства типов клеток. Данный рецептор функционирует как активируемый лигандом фактор транскрипции, который, связываясь со специфической последовательностью ДНК, контролирует транскрипцию соответствующих генов.

Установлено, что действие кальцитриола реализуется в костях и кишечнике.

Также белок, связывающий рецептор кальцитриола, по-видимому, находится в слизистой оболочке кишечника. Кроме того предполагается, что кальцитриол воздействует на почки и паращитовидные железы. У крыс с острой уремией кальцитриол стимулировал всасывание кальция в кишечнике.

Почки пациентов, страдающих уремией, не способны адекватно синтезировать кальцитриол (активный гормон) из его предшественника - витамина D, в результате чего возникает гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоидизм. Это является основной причиной метаболических нарушений костей. Накопление различных токсичных для костей веществ (например, алюминия) при уремии также может способствовать развитию гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Терапевтический эффект кальцитриола при почечной остеодистрофии обеспечивается коррекцией гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоидизма.

Фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 4 сут.

Фармакокинетика

После однократного приема внутрь в дозе 0.25-1 мкг C_max в плазме достигается через 2-6 ч. В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками. Кальцитриол гидроксилируется и окисляется в почках и печени посредством специфичного изофермента цитохрома Р450 - CYP24A1. Было идентифицировано несколько метаболитов с различной степенью активности витамина D.

T_1/2 кальцитриола из плазмы крови составляет 5-8 ч. Кинетика всасывания и выведения кальцитриола остается линейной при увеличении однократной дозы до 165 мкг внутрь, что соответствует достаточно широкому диапазону доз. Кальцитриол выводится с желчью и может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Показания активного вещества КАЛЬЦИТРИОЛ

Подтвержденный постменопаузный остеопороз. Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на гемодиализе. Послеоперационный гипопаратиреоз. Идиопатический гипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз. Витамин D-зависимый рахит. Гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
E20.1	Псевдогипопаратиреоз
E89.2	Гипопаратиреоидизм, возникший после медицинских процедур
M80.0	Постменопаузный остеопороз с патологическим переломом
M80.1	Остеопороз с патологическим переломом после удаления яичников
M80.4	Лекарственный остеопороз с патологическим переломом
M80.5	Идиопатический остеопороз с патологическим переломом
M80.8	Другой остеопороз с патологическим переломом
M81.0	Постменопаузный остеопороз
M81.1	Остеопороз после удаления яичников
M81.2	Остеопороз, вызванный обездвиженностью
M81.4	Лекарственный остеопороз
M81.5	Идиопатический остеопороз
M81.8	Другие остеопорозы (старческий остеопроз)
M82	Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках
N25.0	Почечная остеодистрофия

Режим дозирования

Принимают внутрь, разовая доза - 0.25 мкг. Кратность приема и длительность лечения устанавливаются индивидуально.

Побочное действие

Cо стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперкальциемия; нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - полидипсия, обезвоживание, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - мышечная слабость, нарушение чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота; нечасто - рвота; частота неизвестна - запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; частота неизвестна - эритема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - задержка роста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к кальцитриолу и другим производным витамина D; заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией, гипервитаминоз D, детский и подростковый возраст до 18 лет.

Атеросклероз, туберкулез легких, сердечная недостаточность (в т.ч. ИБС в анамнезе), почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь в анамнезе, фосфатный нефролитиаз, саркоидоз и другие гранулематозы, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), период иммобилизации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе. Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Особые указания

При применении кальцитриола не следует назначать другие препараты витамина D, включая его производные.

Пациента следует предупредить о том, что во время приема кальцитриола нельзя употреблять в значительном количестве пищевые продукты, обогащенные витамином D (в т.ч. сливочное масло, яйца).

С целью предупреждения гиперкальциемии дозу рассчитывают с учетом реакции пациента на лечение и подбирают индивидуально. Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной ежедневной дозы кальция, включая при необходимости, изменения в диете, а также прием препаратов и добавок, содержащих кальций.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, гиперпаратиреозом или находящихся на гемодиализе; у пациентов, длительно находящихся на постельном режиме, например, перенесших операцию.

При одновременном назначении барбитуратов или противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозировки кальцитриола.

Пациентам с нормальной функцией почек, принимающим кальцитриол, следует избегать обезвоживания (требуется обеспечить достаточное потребление жидкости).

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к повышению концентрации креатинина в крови.

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме крови и моче, особенно у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности, после операции).

Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении кальцитриола с препаратами наперстянки повышается риск развития аритмии, с препаратами, содержащими магний (например, антацидами) – гипермагниемии.

Применение лекарственных средств, являющихся индукторами печеночных ферментов (в т.ч. фенитоин, фенобарбитал), может вызывать усиление метаболизма кальцитриола и снижение его концентрации в сыворотке крови (при одновременном применении могут потребоваться более высокие дозы кальцитриола).

Колестирамин может уменьшать всасывание кальцитриола из ЖКТ.

Применение кальцитриола одновременно с тиазидоподобными диуретиками может повышать риск развития гиперкальциемии.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Читайте также: