Концентрация лекарства в организме в зависимости от времени

Обновлено: 06.06.2024

После того как лекарственное средство попадает в системный кровоток, оно распределяется в тканях организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий в интенсивности кровоснабжения, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного рН и проницаемости клеточных мембран.

Степень проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока, массы ткани и характера распределения вещества между кровью и тканью. Равновесное распределение (когда скорости проникновения и выхода из ткани совпадают) достигается быстрее в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является скорость-лимитирующим фактором. После достижения равновесия концентрация лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональна концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным.

После того, как лекарственное средство проникло в ткани, его распределение в интерстициальной жидкости определяется, в первую очередь, перфузией. Для мало перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким сродством к лекарственному веществу.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения - это гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1 000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови составляет 10 мг/л, то 1 000 мг распределяется в 100 л (доза/объем = концентрация; 1 000 мг/x л = 10 мг/л; отсюда: x = 1 000 мг/10мг/л = 100 л).

Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от характера распределения лекарственного вещества в организме. В случае препаратов, интенсивно связывающихся с тканями, очень малая их доля остается в системе кровообращения. Следовательно, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения - высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в кровотоке, обычно имеют низкий объем распределения.

Объем распределения служит эталоном для плазменной концентрации, ожидаемой для введенной дозы, но дает мало информации о конкретной схеме распределения. Каждый препарат по-своему распределяется в организме. Одни препараты распределяются в основном в жировой ткани, другие - остаются во внеклеточной жидкости, а некоторые в значительной степени связаны с конкретными тканями.

Лекарственные препараты, являющиеся слабыми кислотами (например, варфарин, аспирин), зачастую хорошо связываются с белками плазмы и поэтому имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени захватываются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма.

Связывание

Степень распределения ЛС в ткани зависит от его относительного связывания с белками плазмы крови и тканями. В кровотоке лекарственные средства транспортируются частично как свободная (несвязанная) фракция, а частично - как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из множества белков плазмы, которые могут взаимодействовать с препаратами, наиболее важными являются альбумин, альфа-1 кислый гликопротеин и липопротеины. ЛС-слабые кислоты обычно более интенсивно связываются с альбумином; основания, напротив, - с альфа-1-кислым гликопротеином и/или липопротеинами.

Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где происходит его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в системном кровотоке обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего.

При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает верхнего предела, определяемого количеством доступных участков связывания. Их насыщение - основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств (см. Влияние препаратов на рецепторы Связывание ).

Лекарственные препараты способны связываться с различными веществами помимо белков. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в водной среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Поскольку она слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным.

Накопление лекарственных средств в тканях или компартментах организма может быть причиной пролонгирования их эффекта, т.к. ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает высокой липофильностью, быстро проникает в головной мозг после однократного внутривенного введения и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем его действие прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. Затем тиопентал медленно высвобождается из запасов жира, поддерживая субанестетическую концентрацию в плазме крови. При повторном введении концентрация может стать значительной, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, этот процесс сначала сокращает время действия лекарственного средства, а затем продлевает его.

Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное вещество в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации препарата из организма.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства проникают в центральной нервной системы по капиллярам мозга и через спинномозговую жидкость (СМЖ). Хотя головной мозг получает примерно 1/6 сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограниченно, поскольку проницаемость головного мозга отличается от других тканей. Хотя некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко попадают в головной мозг, проникновение полярных соединений затруднено. Причиной этого является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарных отростков. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые более тесно соединены друг с другом, чем клетки других капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), примыкающего к базальной мембране эндотелия капилляров. С возрастом защитная функция гематоэнцефалического барьера становится менее эффективной, что приводит к повышению проникновения различных веществ в головной мозг.

Лекарственные вещества могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундируя в ткань головного мозга из ликвора. Кроме того, в хориоидальном сплетении органические кислоты (например, пенициллин) активно транспортируются из спинномозговой жидкости в кровь.

Скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость, как и в случае других тканей, определяется в основном мерой связывания с белками, степенью ионизации и коэффициентом распределения лекарственного средства в жирах и воде. Проникновение в головной мозг замедлено для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и практически отсутствует для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Поскольку ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью клеточных мембран.

Концентрация лекарства в организме в зависимости от времени

Такие процессы, как всасывание и выведение, обладают экспоненциальными характеристиками. В отношении всасывания это следует из простого факта: количество препарата, перемещающегося за единицу времени, зависит от разности концентраций (градиента) на границе двух тканей (закон Фика).

В процессе всасывания из пищеварительного тракта содержимое кишечника и кровь представляют собой ткани с изначально высокой и низкой концентрациями соответственно. При выведении лекарственного вещества через почки экскреция часто зависит от скорости клубочковой фильтрации, т. е. от количества препарата, попавшего в первичную мочу.

По мере снижения концентрации в крови количество лекарственного вещества, экскретируемого через почки за единицу времени, уменьшается. В результате происходит экспоненциальное снижение, показанное на рисунке ниже. Время экспоненциальногоснижения — постоянный интервал, в течение которого концентрация снижается в 2 раза.

Этот интервал представляет собой период полувыведения (t_1/2) и связан с константой скорости элиминации (k) уравнением: t_1/2 = (ln2)/k. Эти два параметра вместе с исходной концентрацией (с₀) описывают скорость реакции первого порядка (экспоненциальную).

Поскольку эта скорость постоянная, она дает возможность вычислить объем плазмы, освобожденной от лекарственного вещества, учитывая, что оставшееся количество не распределено равномерно в общем объеме плазмы (условие, невозможное в реальности). Теоретический объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени, называется клиренсом.

В зависимости от того, снижается концентрация в плазме в результате экскреции с мочой либо в результате разрушения в процессе метаболизма, клиренс называют почечным или печеночным. Почечный и печеночный клиренсы суммируются, образуя общий клиренс (Cl_tot) в случае, если препараты выводятся в неизмененном виде через почки и подвергаются биотрансформации в печени.

Cl_tot представляет собой сумму всех процессов, участвующих в выведении; он связан с периодом полувыведения (t_1/2) и объемом распределения препарата (V_app) формулой:

Чем меньше объем распределения и чем больше общий клиренс, тем короче период полувыведения.

Для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, t_1/2 можно вычислить на основании кумулятивной экскреции с мочой; итоговое общее количество выведенного препарата соответствует количеству всосавшегося препарата.

Печеночная элиминация происходит по экспоненте, т. к. ферменты, катализирующие реакции метаболизма, действуют в квазилинейной области своей кривой активности концентрации; следовательно, количество вещества, подвергшегося метаболизму за единицу времени, уменьшается параллельно снижению концентрации в крови.

Самое известное исключение из экспоненциального закона — выведение алкоголя (этанола), которое происходит по линейному закону (кинетика нулевого порядка), во всяком случае, при концентрации в крови менее 0,02%. Это происходит потому, что лимитирующий скорость фермент алкогольдегидрогеназа достигает полунасыщения при очень низких концентрациях вещества — примерно 80 мг/л (0,008%).

Таким образом, при концентрации этанола в крови на уровне примерно 0,02% скорость реакции выходит на плато, при концентрациях выше этого уровня количество лекарственного вещества, выведенного за единицу времени, остается постоянным.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.

Для многих групп лекарств, если не для всех. установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т.д. Существенно различается активность геометрических, оптических и пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис- изомеров и т.д.

Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация - производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза - количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД). Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее. При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действия и количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.

Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие "суточная доза". Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т.д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т.д.

Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.

При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую - так называемая "ударная доза". Для этих препаратов указывается также "курсовая доза", т.е. доза на курс лечения.

При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев дозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств - замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.

Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают). Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек уменьшается скорость биотрансформации и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.

Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом (например, отсутствие биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушение синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.

Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др.), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т.д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.

Читайте также: