Лечение и профилактика сосудистых осложнений эссенциальной тромбоцитемии

Обновлено: 17.05.2024

Тромбоцитоз – это значительное увеличение количества тромбоцитов в крови, что нарушает свойства крови и повышает вероятность тромбоза (закупорки) сосудов. Тромбоциты – клетки, которые отвечают за свертывание крови.

Тромбоцитоз может быть как самостоятельным заболеванием, так и следствием ряда болезней крови или каких-либо органов.

Первичная тромбоцитемия встречается чаще всего у людей старше 60 лет. Прогноз при этом благоприятный – продолжительность жизни пациентов первичным тромбоцитозом при правильном наблюдении и лечении практически не отличается от таковой у здоровых людей.

Вторичному тромбоцитозу больше подвержены дети младшего возраста. Количество тромбоцитов обычно нормализуется после выздоровления от основного заболевания.

Синонимы русские

Эссенциальная тромбоцитемия, первичная тромбоцитемия, вторичная тромбоцитемия, тромбоцитофилия, хроническая тромбоцитемия, хронический мегакариоцитарный лейкоз, идиопатическиая тромбоцитемия.

Синонимы английские

Primary thrombocythemia, essential thrombocythemia, idiopathic thrombocythemia, primary thrombocytosis, essential thrombocytosis, secondary thrombocytosis, reactive thrombocytosis, secondary thrombocythemia.

Симптомы

Симптомы обычно развиваются постепенно и на начальных стадиях заболевания могут отсутствовать. Основные проявления тромбоцитоза обусловлены двумя факторами: образованием тромбов в кровеносных сосудах и увеличением кровоточивости. При вторичной тромбоцитемии вероятность этих нарушений ниже, так как количество тромбоцитов меньше, чем при первичной тромбоцитемии.

Основные симптомы тромбоцитоза:

  • головная боль,
  • боль в кистях и стопах, их онемение,
  • слабость, раздражительность,
  • нарушение зрения,
  • кровоточивость десен,
  • носовые кровотечения,
  • кровь в стуле.

Общая информация о заболевании

Тромбоциты представляют собой мелкие бесцветные пластинки, не содержащие ядра. Они образуются в костном мозге и являются "осколками" мегакариоцитов – гигантских многоядерных клеток. Из костного мозга тромбоциты поступают в кровь, а часть из них задерживается в селезенке. Они существуют около 7-10 дней, а затем уничтожаются клетками печени и селезенки. Тромбоциты отвечают за свертываемость крови и остановку кровотечений. Их нормальное количество в крови составляет 150-450×10 9 /л.

Выделяют два варианта тромбоцитоза.

1. Первичный тромбоцитоз. В этом случае в костном мозге образуется повышенное количество мегакариоцитов, что увеличивает количество тромбоцитов, имеющих нормальную продолжительность жизни, но неправильное строение и нарушенные функции. Тромбоциты крупные, усиливается тенденция к образованию сгустков, закупоривающих кровеносные сосуды, и к кровотечениям. Кровотечения возникают за счет нарушения слипания тромбоцитов, а также из-за того, что большая их часть может использоваться для образования кровяных сгустков. Это может приводить к тяжелым осложнениям: инсульту, инфаркту миокарда, желудочно-кишечным кровотечениям. Причины нарушения деления мегакариоцитов в костном мозге до конца неизвестны, однако есть информация о наличии у пациентов мутации в гене V617F. Первичный тромбоцитоз относится к миелопролиферативным заболеваниям, при которых нарушается кроветворная функция костного мозга, что стимулирует образование клеток крови.

2. Вторичный (реактивный) тромбоцитоз. При нем тромбоциты функционируют нормально, а причиной самого заболевания является какое-то другое отклонение, одно из нижеприведенных.

  • Онкологические заболевания, чаще всего рак желудка, легких, яичников. Опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, которые активируют выработку тромбоцитов.
  • Ответ на раздражение костного мозга веществами, которые выделяются поврежденными тканями при:
    • инфекционных заболеваниях, чаще всего бактериальных, реже паразитарных, грибковых и вирусных,
    • переломах крупных костей (бедренной, плечевой, костей таза),
    • обширных хирургических операциях.

    Такой тромбоцитоз всегда длится недолго и исчезает при нормализации состояния пациента.

    • Спленэктомия – удаление селезенки. При этом тромбоцитоз связан с попаданием в кровь тех тромбоцитов, которые в норме находятся в селезенке, а также с уменьшением количества веществ, синтезируемых селезенкой и тормозящих образование тромбоцитов в костном мозге.
    • Острое или хроническое кровотечение. Острое возникает внезапно и бывает вызвано травмой, хирургическим вмешательством, хроническое длится долго и может сопровождать язву желудка или двенадцатиперстной кишки, рак кишечника. В результате кровопотери возникает железодефицитная анемия, то есть снижение количества гемоглобина, эритроцитов и железа, входящего в их состав. Механизм развития тромбоцитоза в ответ на дефицит железа окончательно не изучен. Значение в данном случае имеет еще один фактор: при кровопотере активируется выработка эритроцитов в костном мозге. Процесс более активного деления захватывает и мегакариоциты, то есть увеличивается количество тромбоцитов в крови. К тому же тромбоцитоз является естественной ответной реакцией организма, которому необходимы дополнительные тромбоциты для остановки кровотечения.
    • Хроническое воспаление (колит – воспаление толстого кишечника, васкулит – воспаление стенок сосудов, ревматоидный артрит – воспалительное заболевание с поражением суставов), при котором выделяется интерлейкин-6 – активное вещество, стимулирующее образование тромбопоэтина, способствующего делению мегакариоцитов и образованию тромбоцитов.
    • Прием лекарственных препаратов: глюкокортикостероидов (синтетических аналогов гормонов надпочечников), химиопрепаратов (винкристина).
    • Выздоровление после тромбоцитопении, вызванной дефицитом витамина В12, алкоголем. Тромбоцитоз в этом случае возникает как ответная реакция на терапию тромбоцитопении.

    Вероятность образования сгустков и кровотечений при вторичном тромбоцитозе ниже, чем при первичном.

    Кто в группе риска?

    • Люди старше 60 лет (для первичного тромбоцитоза).
    • Дети (для вторичного тромбоцитоза).
    • Пациенты с железодефицитной анемией.
    • Перенесшие операции, тяжелые травмы.
    • Страдающие онкологическим заболеванием.

    Диагностика

    Часто тромбоцитоз протекает бессимптомно. Врач может заподозрить его во время стандартного профилактического осмотра. Важным моментом диагностики является определение вида тромбоцитоза – первичный или вторичный. В случае вторичного тромбоцитоза врач может назначить ряд дополнительных исследований, необходимых для выяснения его причины.

      с лейкоцитарной формулой. При тромбоцитозе уровень тромбоцитов повышен. При первичном тромбоцитозе он даже может превышать один миллион на микролитр (1000×10 9 /л), что нехарактерно для вторичного. Кроме того, при первичном тромбоцитозе иногда увеличено количество других элементов крови: лейкоцитов, лимфоцитов, эритроцитов. При вторичном тромбоцитозе характеристики крови зависят от основного заболевания, например, при инфекции уровень лейкоцитов может быть повышен. При первичном тромбоцитозе в мазке крови определяются крупные, неправильной формы тромбоциты, изредка могут встречаться фрагменты мегакариоцитов, а также единичные незрелые лейкоциты, при вторичном тромбоциты обычно не изменены. . Может быть повышена при воспалении, которое вызвало реактивный тромбоцитоз. – белок, связывающий железо. Его уровень свидетельствует о количестве железа в организме. При вторичном тромбоцитозе, вызванном железодефицитной анемией, он бывает сниженным.
    • Молекулярно-генетические исследования – определение возможных генетических нарушений. При первичном тромбоцитозе возможно нарушение структуры гена (участка ДНК) JAK2V617F.
    • Биопсия костного мозга – взятие образца костного мозга из грудины или костей таза с помощью тонкой иглы. Проводится после предварительной анестезии. При первичном тромбоцитозе в костном мозге может быть обнаружено повышенное количество мегакариоцитов. Биопсия костного мозга необходима также для исключения злокачественных заболеваний крови, первым признаком которых может быть тромбоцитоз.
    • УЗИ органов брюшной полости для выявления возможных внутренних кровотечений.

    Лечение

    Лечение первичного тромбоцитоза зависит от риска возникновения осложнений – тромбозов и кровотечений. Это определяется возрастом, наличием сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний), уровнем тромбоцитов. Если вероятность осложнений велика, то используют:

    • препараты, которые подавляют продукцию клеток в костном мозге,
    • аспирин – он разжижает кровь, что уменьшает вероятность образования тромбов,
    • лечебный тромбоферез – при этом с помощью специального аппарата проводится фильтрация крови пациента с удалением избыточного количества тромбоцитов.

    Лечение вторичного тромбоцитоза определяется его непосредственной причиной. Как правило, при выздоровлении пациента от основного заболевания уровень тромбоцитов нормализуется. Кроме того, длительный вторичный тромбоцитоз может развиться после спленэктомии, тогда пациенту назначают небольшие дозы аспирина или лекарств, его содержащих, для предотвращения осложнений.

    Профилактика

    Профилактики первичного тромбоцитоза нет.

    Профилактика вторичного тромбоцитоза заключается в профилактических осмотрах и своевременном выявлении болезней, способных привести к вторичному увеличению количества тромбоцитов.

    Эссенциальный Тромбоцитоз

    (эссенциальный тромбоцитоз; первичная тромбоцитемия)

    , MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

    • Этиология
    • Патофизиология
    • Клинические проявления
    • Диагностика
    • Прогноз
    • Лечение
    • Основные положения

    Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или тромбозам мелких сосудов. Симптомы и признаки могут включать слабость, головные боли, парестезии, кровотечения и эритромелалгию с ишемией пальцев. Диагноз основывается на количестве тромбоцитов > 450 000/мкл ( > 450 000 × 10 9 /л), нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита при наличии адекватных запасов железа, а также при отсутствии признаков миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестройки гена BCR-ABL) или реактивных расстройств, которые могли бы вызвать тромбоцитоз. Однозначного подхода к лечению нет, один из вариантов лечения может включать аспирин. Пациенты > 60 лет, а также пациенты с тромбозами и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе находятся в зоне повышенного риска тромбоэмболии. Не существует корреляции между риском развития тромбоза крупных сосудов и количеством тромбоцитов.

    Этиология эссенциальной тромбоцитемии

    Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Для течения эссенциальной тромбоцитемии характерны бимодальные пики - ранний пик у молодых женщин и поздний пик после 50 лет как у женщин, так и у мужчин.

    Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина , тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (Г-КСФ) среди других единиц. Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR), и некоторые из них приобрели соматические мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL).

    Патофизиология эссенциального тромбоцитоза

    Тромбоцитемия может привести к:

    Окклюзии мелких сосудов (обычно обратимы)

    Тромбозу крупных сосудов

    Остается неясным, повышен ли риск тромбоза крупных сосудов, вызывающего тромбоз глубоких вен или легочную эмболию у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, частично из-за того, что тромбоциты в первую очередь участвуют в артериальном тромбозе, и нет корреляции между количеством тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов.

    Кровотечение более вероятно при чрезмерном тромбоцитозе (т.е. > 1,5 миллиона тромбоцитов/мкл [1,5 миллиона × 10 9 /л]);); это происходит из-за приобретенного дефицита фактора Виллебранда, который возникает вследствие адсорбции и лизиса тромбоцитами высокомолекулярных мультимеров Виллебранда, вызывая приобретенный синдром Виллебранда Болезнь Виллебранда Болезнь Виллебранда (БВ) представляет собой наследственный дефицит фактора Виллебранда (ФВ), который вызывает дисфункцию тромбоцитов. Обычно сопровождается умеренными кровотечениями. Скрининг-тесты. Прочитайте дополнительные сведения .

    Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии

    К частым симптомам относятся:

    Кровоподтеки и кровоизлияния

    Парестезии кистей рук и стоп

    Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологический дефицит при инсульте или транзиторных ишемических атаках).

    Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако в небольшом проценте случаев тяжелого тромбоцитоза может возникнуть тяжелое кровотечение.

    Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией). Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии и может предполагать наличие другого миелопролиферативного новообразования.

    Диагностика эссенциального тромбоцитоза

    Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

    Исключение причин вторичного тромбоцитоза

    JAK2 мутации диагностируют с помощью полимеразной цепной реакции и, если результат отрицательный, исследуют на мутации CALR или MPL

    Возможно исследование костного мозга

    Количество тромбоцитов> 450 000/мкл ( > 450 000 × 10 9 /л), но может составлять > 1 000 000/мкл ( > 1 000 000 × 10 9 /л). Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности. В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.

    При подозрении на идиопатическую тромбоцитемию следует провести общий анализ крови, мазок периферической крови, исследования железа и генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F и анализ на BCR-ABL. Это следует сделать для исключения хронического миелолейкоза Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых. Прочитайте дополнительные сведения (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. Диагноз эссенциальной тромбоцитемии предполагают на основании нормального гематокрита, количества лейкоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV) и исследования уровня железа, а также отсутствия транслокации BCR-ABL

    Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%. Количественная аллельная нагрузка мутаций > 50% указывает на истинную полицитемию Истинная полицитемия Истинная полицитемия (ИП) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется увеличением морфологически нормальных красных клеток крови (характерный признак), а. Прочитайте дополнительные сведения или первичный миелофиброз Первичный Миелофиброз Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения . Тем не менее уровень 50% при количественном определении аллельной нагрузки не исключает истинную полицитемию или первичный миелофиброз, потому что эти два расстройства могут проявляться только тромбоцитозом, и при истинной полицитемии увеличение объема плазмы может маскировать увеличение объема эритроцитарной массы. Кроме того, примерно у 25% пациентов (в основном женщин) изначально выявленная идиопатическая тромбоцитемия с течением времени трансформируется в истинную полицитемию с увеличением гематокрита и нагрузки на аллель JAK2V617F.

    Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии. Тем не менее, биопсия костного мозга выполняется для определения выраженности фиброза.

    Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе

    Продолжительность жизни близка к нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины. У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.

    Лечение эссенциального тромбоцитоза

    В редких случаях, цитотоксическое средство

    В редких случаях, интерферон

    Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток

    При незначительно выраженных вазомоторных симптомах (таких как головная боль, легкая степень ишемии пальцев, эритромелалгия) с целью снижения риска тромбоза у пациентов из группы низкого риска обычно достаточно применения аспирина в дозе 81 мг/день перорально, но при необходимости могут применяться большие дозы. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов. Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR.

    Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов.

    Снижение количества тромбоцитов

    Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:

    Факторы сердечно-сосудистого риска

    Транзиторными ишемическими атаками

    Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина

    Иногда тяжелая мигрень

    Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость. JAK2-положительные и/или пациенты возрастом старше 65 лет подвергаются наибольшему риску развития тромбоэмболических осложнений.

    Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга. Его назначают в начальной дозе от 500 до 1000 мг перорально 1 раз/день. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается 4000/мкл ( 4 × 10 9 /л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью проводимого лечения является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком резкая отмена приема гидроксимочевины может привести к быстрому скачку количества тромбоцитов.

    Действие руксолитиниба, препарата, который используется при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе, было изучено на пациентах с эссенциальной тромбоцитемией, резистентной к другим видам лечения.

    Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.

    Основные положения

    Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.

    Пациенты находятся под угрозой тромбоза микрососудов, кровоизлияний, и редко макрососудистого тромбоза.

    Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.

    Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).

    Чтобы контролировать количество тромбоцитов для некоторых пациентов с тяжелым тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение; такие меры включают использование гидроксимочевины, анагрелида, интерферона альфа-2b и тромбоцитофереза.

    Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

    В родильном доме ГКБ № 52 благополучно завершили беременность у женщины с тяжелым гематологическим заболеванием

    Пациентка К., 33 лет, поступила в родильный дом ГКБ №52 в январе 2019 года в сроке 36 недель беременности. С 2009 года (во время первой беременности) в анализах крови наблюдалось повышение уровня тромбоцитов (до 400*109/л) . В октябре 2016 г. женщина была обследована в гематологическом отделении московской больницы, где при морфологическом исследовании костного мозга диагностирована эссенциальная тромбоцитемия (Ph-негативное миелопролиферативное заболевание). При повторном исследовании костного мозга в 2017г. морфологическая картина не исключала наличия у пациентки первичного миелофиброза (заболевание крови опухолевой природы, при котором костный мозг замещается соединительной тканью, а функцию кроветворения берет на себя селезенка).

    Эссенциальная тромбоцитемия — заболевание костного мозга, при котором ненормальное деление клеток-предшественников в костном мозге приводит к увеличению количества тромбоцитов в крови с риском развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. При длительном течении заболевание приводит к замещению костного мозга волокнами коллагена (соединительной ткани).

    В 2018г. женщина проходила обследование в клинике Израиля, диагноз «Миелопролиферативное заболевание (эссенциальная тромбоцитемия)» был подтвержден, рекомендовано лечение антиагрегантами — препаратами, препятствующими образованию тромбов в сосудах. На фоне лечения наступила беременность.

    В 1 триместре настоящей беременности отмечалось повышение уровня тромбоцитов до 900*109/л (при норме до 400), что свидетельствовало о прогрессии опухолевого заболевания. Для снижения риска тромбозов пациентка получала лечение антиагрегантами, а с целью циторедукции (торможения выработки избыточных тромбоцитов) — интерферон.
    В III триместре пациентка консультирована в ГКБ №52 руководителем реанимационной гематологической бригады Булановым А.Ю., который рекомендовал госпитализацию в родильный дом ГКБ № 52 для дообследования, уточнения диагноза и тактики ведения.

    Ведение беременности и родов у пациенток с различными гематологическими заболеваниями — специфика нашего родильного дома. Совместная работа акушеров-гинекологов, врачей гематологической службы, диагностических подразделений и многих других специалистов, привлекаемых к решению сложных клинических ситуаций — это выбор оптимальной диагностической, химиотерапевтической и акушерской тактики в интересах здоровья плода/ребенка и сохранения здоровья и жизни женщины.

    В отделение патологии беременности родильного дома ГКБ №52 беременная поступила в тяжелом состоянии на сроке 35-36 недель беременности — эссенциальная тромбоцитемия прогрессировала. Отмечался рост числа тромбоцитов за несколько дней, предшествовавших госпитализации, с 1700 до 2200 *109/л, рост уровня лейкоцитов с 35 до 42 *109/л (при норме 4-9) , анемия (гемоглобин 109 г/л), увеличение размеров селезенки (по данным УЗИ), что позволило сделать вывод об отсутствии эффекта проводимой противоопухолевой терапии. Следует отметить, что столь тяжелый тромбоцитоз чреват трудно прогнозируемыми осложнения со стороны системы гемостаза. Возможно как острое образование тромбов, локализация которых в плаценте может привести к внутриутробной гибели плода, так и быстрый переход в неуправляемое массивное кровотечение. А если усилить химиотерапию, что вполне логично, исходя из течения болезни — возможны осложнения как у матери, так и у плода.

    После всесторонней оценки ситуации ведущими специалистами города* было принято решение о необходимости добавлении к терапии гидроксикарбамида (традиционный препарат для лечения эссенциальной тромбоцитемии). Была тщательно разработана система контроля за состоянием пациентки и логистика действий докторов при неблагоприятном развитии событий. Определена акушерская тактика: с развитием спонтанной родовой деятельности вести роды через естественные родовые пути в присутствии выездной реанимационной гематологической бригады, учитывая высокий риск декомпенсации системы гемостаза с развитием массивного кровотечения, связанного с основным заболеванием. В случае возникновения показаний к экстренному кесареву сечению, хирургическую профилактику кровотечения (перевязку внутренних подвздошных артерий и др.) готовы были выполнить врачи-хирурги совместно с акушерами-гинекологами. Надо отметить, что антенатально (до родов) у малыша по данным ультразвукового исследования была диагностирована диафрагмальная грыжа, и к планированию родов и послеродового периода были подключены специалисты Филатовской детской больницы (ДГКБ №13).

    Общие усилия специалистов нашей клиники и оправданный риск были вознаграждены. Активность заболевания удалось уменьшить и дождаться наступления самостоятельных естественных родов в доношенном сроке беременности. На сроке 38 недель родился живой доношенный мальчик 3240гр./50 см. Через 2 часа после рождения малыш был переведен в отделение хирургии Филатовской деткой больницы, прооперирован в первые сутки лапароскопическим доступом, и через две недели мама и малыш уже были дома. Так слаженная, оперативная и высокопрофессиональная работа команды акушеров-гинекологов, гематологов, гемостазиологов и неонатологов позволила успешно решить все сложные клинические задачи, а наш список побед «Стану мамой вопреки всему» пополнился еще одной счастливой историей.

    Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) у взрослых. Клинические рекомендации.

    Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия
    эссенциальная тромбоцитемия
    первичный миелофиброз) у взрослых

    • Национальное гематологическое общество European Hematology Association The American Society of Hematology European Society of Pathology European Association for Haematopathology Российское общество патологоанатомов Российское онкогематологическое общество

    Оглавление

    Ключевые слова

    Список сокращений

    Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

    Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

    БФ – бластная фаза

    ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

    ИП – истинная полицитемия

    КТ – компьютерная томография

    МДС – миелодиспластический синдром

    МПЗ – миелопролиферативное заболевание

    МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

    МРТ – магнитно-резонансная томография

    НМГ – низкомолекулярный гепарин

    ОВ – общая выживаемость

    ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

    ПМФ – первичный миелофиброз

    Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

    Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

    ПЦР – полимеразная цепная реакция

    УЗИ – ультразвуковое исследование

    ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

    ХФ – хроническая фаза

    ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

    P32 – радиоактивный фосфор

    DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

    ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

    EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

    G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

    IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

    IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

    IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

    NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная Онкологическая Сеть США

    PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

    PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

    ?? - препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

    Термины и определения

    Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

    Миелофиброз - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

    1. Краткая информация

    1.1 Определение

    Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

    Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

    Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

    Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

    Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

    1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ

    Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

    Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 - 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

    Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

    Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% - при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

    Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

    При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

    Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

    Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

    1.3 Эпидемиология

    ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 - 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

    1.4 Кодирование по МКБ 10

    D47.4 – первичный миелофиброз

    D45 – истинная полицитемия

    D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

    1.5 Классификация

    В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

    Нарушение мозгового кровообращения у пациента с полицитемией: клинический случай

    Истинная полицитемия является не только клональным заболеванием, возникающим на уровне стволовой кроветворной клетки, но и патологией, часто приводящей к тромботическим осложнениям. Тромбозы могут иметь различную локализацию и клинически проявляться инсультом, инфарктом миокарда, тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболией легочной артерии, тромбозом вен внутренних органов и другими состояниями. Одним из наиболее грозных тромботических осложнений является острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Гетерогенность возможных причин ОНМК требует тщательного подхода к дифференциальной диагностике для своевременного установления диагноза и индивидуального, патогенетически обоснованного подбора длительной антитромботической терапии. Представленный клинический случай развития нарушения мозгового кровообращения у пациента с истинной полицитемией демонстрирует важность неформального подхода к диагностике, а также междисциплинарного взаимодействия для поиска истинной причины развития ОНМК и назначения патогенетически обоснованного лечения, направленного, в том числе, на профилактику повторных эпизодов ОНМК и других тромботических осложнений.

    Ключевые слова

    Для цитирования:

    For citation:

    Введение

    Истинная полицитемия (ИП) – заболевание клональной природы, возникающее на уровне стволовой кроветворной клетки, относящееся к группе миелопролиферативных заболеваний, характеризующееся усиленной пролиферацией в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки клеток [1][2]. Зачастую первым клиническим проявлением миелопролиферативных заболеваний может явиться тромботическое осложнение [3]. В развитии тромбоза участвуют такие механизмы, как снижение антитромботических свойств эндотелия, нарушения реологии крови, увеличение количества форменных элементов, активация системного воспалительного ответа и нарушения системы гемостаза [4]. Артериальный тромбоз является главной (60-70%) причиной всех сердечно-сосудистых осложнений ИП и включает острый инфаркт миокарда, ишемический инсульт, окклюзии периферических артерий. Осложнения со стороны венозной системы представлены тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболией легочной артерии, тромбозом вен внутренних органов. Пациенты с ИП в среднем имеют в два раза более высокий риск развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии [5]. Таким образом, сосудистый тромбоз представляет собой наиболее частое осложнение ИП, являющееся основной причиной смертности пациентов. Представленный нами клинический случай демонстрирует важность междисциплинарного взаимодействия для диагностики причин нарушения мозгового кровообращения и, соответственно, назначения эффективной, патогенетически обоснованной терапии.

    Клинический случай

    Пациент А., 61 года, поступил в неврологическое отделение ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России с жалобами на ощущение слабости в левых верхней и нижней конечностях, шаткость походки.

    Анамнез заболевания. До 2019 г. пациент чувствовал себя абсолютно здоровым человеком. С марта 2019 г. отметил появление эпизодов повышения артериального давления (АД) до 170/90 мм рт.ст., в связи с чем обратился к врачу по месту жительства, который впервые назначил больному антигипертензивную терапию эналаприлом в дозе 5 мг/сут. 13 июля 2019 г. возникло ощущение слабости в левых конечностях, онемение левой половины лица, затруднение речи. Пациент был госпитализирован. В ходе обследования (компьютерная томография головного мозга, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, электрокардиография) была диагностирована транзиторная ишемическая атака в бассейне правой средней мозговой артерии. Помимо прочего, в общем анализе крови было выявлено значительное увеличение уровня гемоглобина, гематокрита и клеток крови (эритроциты, тромбоциты, лейкоциты), но консультация гематолога не проводилась. По данным предоставленной медицинской документации показатели общего анализа крови от 2018 г. находились в пределах нормальных значений. При выписке был рекомендован прием антигипертензивной (лизиноприл 20 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, индапамид 2,5 мг/сут), антиагрегантной (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут), гиполипидемической (аторвастатин 20 мг/сут) и антигипоксической (этилметилгидроксипиридина сукцинат 750 мг/сут) терапии. Терапию принимал нерегулярно, периодически отмечал кратковременные эпизоды ощущения онемения конечностей и лица слева. В августе 2019 г. у пациента развился левосторонний гемипарез центрального характера с гемигипалгезией, нарушением походки. Пациент был экстренно госпитализирован, при проведении компьютерной томографии головного мозга впервые обнаружены небольшие субкортикальные ишемические очаги в височно-теменной области справа, при ультразвуковом дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий – атеросклеротические изменения без гемодинамически значимого стеноза. Был установлен диагноз: «Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) ишемического характера в бассейне правой средней мозговой артерии, атеротромботический подтип. Гипертоническая болезнь III стадии, 2 степени, риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. Атеросклероз брахиоцефальных артерий». В общем анализе крови сохранялось увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и уровня гемоглобина. При выписке рекомендовано продолжение проводимой ранее антигипертензивной, антиагрегантной, антигипоксической и гиполипидемической терапии. Несмотря на проводимое лечение, сохранялось ощущение слабости в верхней и нижней конечностях слева, изменение походки, в связи с чем 1 октября 2019 г. пациент поступил в неврологическое отделение ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России.

    Объективно. Состояние пациента при поступлении средней тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Рост 163 см, вес 70 кг, индекс массы тела 26,4 кг/м2. Отмечалась гиперемия кожных покровов лица, видимые слизистые нормальной окраски и влажности. Периферических отеков нет. Мышечная система развита удовлетворительно. Костно-суставная система без значимых изменений. При аускультации дыхание везикулярное, проводится по всем легочным полям, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 16/мин. Границы относительной сердечной тупости не смещены. Тоны сердца приглушены, ритмичные, частота сердечных сокращений 72/мин, шумы не выслушивались. Пульс на лучевых артериях удовлетворительного наполнения, симметричный, ритмичный, дефицита пульса нет. Пульсация на артериях нижних конечностей сохранена, симметрична. АД на обеих руках – 140/90 мм рт.ст. Варикозного расширения вен нижних конечностей нет. Печень перкуторно не увеличена, безболезненная при пальпации. Селезенка при пальпации увеличена (+1 см из-под края реберной дуги), край эластичный, болезненности при пальпации нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.

    Неврологический статус. Сознание ясное. Общемозговой и менингеальной неврологической симптоматики нет. Отмечался умеренный левосторонний парез мимической мускулатуры, мышц языка (черепно-мозговые нервы: VII, XII). Повышение мышечного тонуса по пирамидному типу в левых конечностях. Левосторонний гемипарез центрального характера, преимущественно в дистальных отделах конечностей (плечо – 4 балла, кисть – до 3 баллов, нижняя конечность – 4 балла) с оживлением сухожильных и периостальных рефлексов слева. Патологический рефлекс Бабинского положительный слева. Симптом орального автоматизма (псевдобульбарный парез) слева, что отражает поражение пирамидной системы. Чувствительность не нарушена. Пальценосовую пробу слева выполнить невозможно из-за наличия пареза. Походка паретическая (синдром Вернике-Манна). Оценка по модифицированной шкале Рэнкина (Modified Rankin Scale) – 2 балла. Вегетативная нервная система без патологических изменений.

    Анамнез жизни. Вредные привычки (курение, наркотические вещества, злоупотребление алкоголем) отрицает. Наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям отягощен: отец умер от инсульта в возрасте 73 лет, мать длительно страдает гипертонической болезнью.

    Данные дополнительных методов исследования при поступлении

    Лабораторные показатели представлены в табл. 1 и 2.

    Table 1. Laboratory data during hospitalization of the patient (complete blood count)
    Таблица 1. Лабораторные данные при госпитализации пациента (клинический анализ крови)


    Table 2. Laboratory data during hospitalization of the patient (biochemical blood test, coagulogram)
    Таблица 2. Лабораторные данные при госпитализации пациента (биохимический анализ крови, коагулограмма)


    • Обращает на себя внимание значительное увеличение количества всех форменных элементов крови, гемоглобина и гематокрита в общем анализе крови. В биохимическом анализе крови отмечается увеличение общего билирубина, аланинаминотрансферазы. В коагулограмме – небольшое увеличение протромбинового времени.
    • Электрокардиограмма: ритм синусовый, частота сердечных сокращений 76/мин. Электрическая ось сердца: отклонение влево. PQ: 0,18 сек, QRS: 0,08 сек, QT: 0,38 сек, QTс: 0,45 сек, зубец P: 0,10 сек.
    • Магнитно-резонансная томография головного мозга (рис. 1): признаки нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в подострой стадии в бассейне правой средней мозговой артерии субкортикальной локализации. Очаги ангиопатии.
    • Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: признаки нестенотического атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий. Негрубая Sобразная неровность хода правой внутренней сонной артерии, гемодинамически незначимая. Неровность хода позвоночных артерий в экстравертебральном сегменте и в костном канале поперечных отростков шейных позвонков без признаков значимых локальных и системных гемодинамических нарушений. Внутренние яремные вены не расширены.
    • Эхокардиография: камеры сердца не расширены; глобальная систолическая функция левого желудочка в норме; локальная сократимость миокарда не нарушена; диастолическая функция левого желудочка нарушена по I типу; фиброзное уплотнение стенок аорты, створок митрального клапана; умеренные дегенеративные изменения створок, фиброзного кольца аортального клапана; пролапс передней створки митрального клапана 5 мм; митральная регургитация 1 степени; признаков легочной гипертензии не выявлено.
    • Эзофагодуоденоскопия. Хронический поверхностный гастрит. Хронический постбульбарный дуоденит. Недостаточность розетки кардии. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: увеличение размеров селезенки – 15,8×6,3 см (в норме до 12,0×6,0 см).
    • Офтальмолог: гиперметропия средней степени, амблиопия I степени OS; начальная возрастная катаракта; ангиопатия сетчатки по гипертоническому типу.


    Figure 1. Magnetic resonance imaging of the brain
    Рисунок 1. МРТ головного мозга

    С целью верификации предполагаемого заболевания крови проведено дообследование:

    • Исследование уровня эритропоэтина: снижение до 1,1 мМЕ/мл (норма 4,3-29,0 мМЕ/мл).
    • Молекулярно-генетическое исследование: обнаружена мутация в гене Jak2 V617F (14 экзон): клетки с мутацией составляют 100% от общего числа клеток в препарате.
    • от проведения трепанобиопсии костного мозга пациент отказался.

    Дифференциальная диагностика. Ведущим синдромом в клинической картине заболевания у данного пациента является синдром неврологического дефицита вследствие перенесенного ишемического инсульта. Наиболее вероятной причиной ОНМК представлялась истинная полицитемия. Кардиоэмболический характер ОНМК был исключен, поскольку предрасполагающих факторов (дилатации полостей сердца, нарушений сердечного ритма, нарушений локальной сократимости, серьезных нарушений внутрисердечной гемодинамики, способствующих тромбообразованию) не выявлено. Для верификации причины ишемического инсульта проводилась дифференциальная диагностика между такими заболеваниями, как эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, вторичный эритроцитоз и ИП (рис. 2). Повышение уровня тромбоцитов (734×109/л) и наличие мутации гена JAK2 V617F свидетельствовали о возможности наличия эссенциальной тромбоцитемии, однако повышение уровней лейкоцитов и эритроцитов в анализе крови позволило нам исключить указанное заболевание из диагностического поиска.


    Figure 2. Differential diagnostic search
    Рисунок 2. Дифференциально-диагностический поиск

    Первичный миелофиброз был рассмотрен в рамках дифференциально-диагностического поиска в связи с наличием генетической мутации (JAK2 V617F) и спленомегалии. Но отсутствие анемии, бластных клеток в общем анализе крови, а также данных о предшествовавших инфекционных и аутоиммунных заболеваниях позволило нам исключить указанное заболевание.

    В пользу вторичного эритроцитоза свидетельствовали повышение уровня эритроцитов, гематокрита (>52% у мужчин), концентрации гемоглобина (>185 г/л у мужчин). Однако наличие мутации в гене JAK2, а также лейкоцитоза, тромбоцитоза, спленомегалии, снижение уровня эритропоэтина и отсутствие в анамнезе заболеваний, приводящих к вторичному эритроцитозу, позволяют нам исключить это заболевание у данного пациента.

    Пациент консультирован гематологом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

    Имеющиеся данные (повышение уровня гемоглобина [ 190 г/л ], гематокрита [ 56,4% при норме 40,0- 48,0% ], наличие мутации гена JAK2 V617F, снижение уровня эритропоэтина) полностью соответствуют диагностическим критериям истинной полицитемии, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения [6] и национальными клиническими рекомендациями гематологического общества [1][7], что позволило нам считать наличие истинной полицитемии верифицированным.

    Основное заболевание: Истинная полицитемия, высокий риск тромботических осложнений.

    Сочетанное заболевание: Артериальная гипертензия, 2 степени, III стадия (достигнут целевой уровень АД). Риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий.

    Фоновое заболевание: Гиперлипидемия 2 А типа.

    Осложнение основного заболевания: ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой среднемозговой артерии от 17.08.2019 г.

    Сопутствующие заболевания: Хронический поверхностный гастрит. Хронический постбульбарный дуоденит. Недостаточность розетки кардии.

    Пациенту рекомендована цитостатическая (гидроксикарбамид 1000 мг/сут), антиагрегантная (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут), антигипертензивная (лизиноприл 20 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут), гиполипидемическая (аторвастатин 40 мг/сут) терапия. Помимо этого пациенту в стационаре проводилось лечение цитиколином, пирацетамом, винпоцетином, этилметилгидроксипиридина сукцинатом.

    Пациент был выписан из стационара с рекомендациями наблюдаться у невролога, кардиолога и гематолога по месту жительства, контролировать показатели общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы 1 раз в 3 мес, проводить ультразвуковое исследование органов брюшной полости 1 раз в год.

    Спустя год приема назначенного медикаментозного лечения по данным клинического анализа крови мы наблюдаем положительную динамику в виде нормализации показателей форменных элементов крови, гематокрита, гемоглобина (см. табл. 1). Пациент повторно консультирован гематологом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, рекомендовано продолжить прием гидроксикарбамида, чередуя дозы 1000 и 500 мг/сут,
    ацетилсалициловой кислоты 100 мг/сут.

    Приведенный клинический случай демонстрирует гетерогенность ишемического инсульта и необходимость тщательной этиологической диагностики для проведения адекватной терапии и профилактики повторных эпизодов ОНМК. Причины нарушений микро- и макроциркуляции в кровоснабжающих головной мозг сосудах часто остаются недиагностированными. ИП, диагностированная у пациента, является не только заболеванием системы крови, но и серьезным фактором, обусловливающим тромбогенность. Тромбозы являются основными причинами смертности больных ИП [1], поэтому при выявлении данного заболевания необходима стратификация риска. Имеющиеся на настоящий момент данные клинических исследований свидетельствуют о том, что наиболее значимыми факторами риска тромботических осложнений при ИП являются: возраст старше 60 лет, наличие тромбозов в анамнезе [1]. При стратификации риска тромбозов при ИП также учитываются общие факторы риска сердечнососудистых и тромботических осложнений [1].

    Согласно действующим рекомендациям данный пациент относится к группе высокого риска тромботических осложнений. Соответственно, для предотвращения тромботических осложнений необходимо назначение не только антиагрегантной, но и циторедуктивной терапии [1], что и было сделано. Показательным является тот факт, что в течение года на фоне приема патогенетически обоснованной терапии тромботических осложнений не наблюдалось.

    Заключение

    Цереброваскулярные заболевания в настоящее время являются одними из ведущих причин инвалидизации и смертности в мире. Данный клинический случай демонстрирует важность неформального подхода к диагностике, а также междисциплинарного взаимодействия для поиска истинной причины развития ОНМК, индивидуального, патогенетически обоснованного подбора средств длительной антитромбоцитарной терапии, профилактики повторных сосудистых эпизодов. При своевременной диагностике и адекватном лечении ИП, в том числе, профилактике сосудистых тромботических осложнений проявления заболевания могут не беспокоить больных в течение многих лет.

    Отношения и Деятельность: нет.
    Relationships and Activities: none.

    Список литературы

    1. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н., и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2018 г.). Гематология и Трансфузиология. 2018;63(3):275-315. DOI: 10.25837/HAT.2019.51.88.001.

    2. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2017;92(1):94-108. DOI:10.1002/ajh.24607.

    3. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. Санкт-Петербург, Москва: Литерра; 2016.

    4. Phipps MS, Cronin CA. Management of acute ischemic stroke. BMJ. 2020;368:l6983. DOI:10.1136/bmj.l6983.

    5. Ройтман Е.В., Шабалина А.А., Танашян М.М. Формализованная оценка системной тромбогенности у пациентов с ишемическим инсультом, развившимся на фоне истинной полицитемии. Атеротромбоз. 2020;(2):105-114. DOI:10.21518/2307-1109-2020-2-105-114.

    6. Tefferi A, Vardiman J. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008;22(1):14-22. DOI:10.1038/sj.leu.2404955.

    Читайте также: