Лейциноз - болезнь Менкеса. Метилмалоновая ацидурия

Обновлено: 09.06.2024

К группе заболеваний, проявляющихся синдромом «вялый ребенок» на первом году жизни, относятся заболевания из группы пероксисомных болезней. В их числе: атипичная и точечная хондродисплазия, дефицит бифункционального белка, инфантильная болезнь Рефсума, синдром Цельвегера, варианты синдрома Цельвегера, пипеколовая ацидемия и тригидроксихолестанемия.

Основными симптомами данной группы заболеваний являются: гипотония, ареактивность, судороги, затруднения при кормлении, гепатомегалия, желтуха, нарушения пищеварения, гипохолестеринемия, дефицит витамина Е, черепно-лицевой дизморфизм (плоское, одутловатое лицо с опухшими веками, высокий лоб, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, нередко нистагм, катаракта или глаукома, микрогнатия и брахицефалия, большие роднички, высокое арковидное небо, низко расположенные ушные раковины), а также скелетные аномалии (ассиметричное укорочение конечностей в связи с точечной кальцификацией эпифизов, контрактуры крупных суставов, ранний сколиоз, нанизм).

При выявлении выше перечисленных симптомов необходимо направление больного ребёнка в генетико-биохимическое учреждение для определения нарушенной функции пероксисом.

3.5. Наследственные болезни обмена.

Многие наследственные болезни обмена (НБО) проявляются уже в периоде новорожденности, но не всегда распознаются, так как рассматриваются врачами как последствия интранатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы или фетального респираторного дистресса.

Отличительной особенностью НБО у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (первые двое-трое суток после рождения). Дети, как правило, рождаются внешне здоровыми в результате нормально протекавшей беременности.

Состояние ребенка ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс–синдром).

Аномалии обмена, обусловленные ферментопатиями, по клиническим проявлениям делятся на две группы: токсического или гипоэнергетического типа.

Энцефалопатии токсического типа связаны с накоплением токсических продуктов, синтезирующихся в метаболической цепи до ферментативного блока. Ими могут быть аминокислоты, органические кислоты, аммиак, галактозо-1-фосфат и др.

Ранними клиническими проявлениями являются: отказ ребенка от груди, рвота, дегидратация, судороги, летаргия, кома, остановки дыхания, мышечная и почечная недостаточность, гипертонус и клонус мышц, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие метаболического блока. Это наблюдается при ферментопатиях глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ.

При этих энцефалопатиях развивается такая же клиническая сиптоматика, как и при токсических энцефалопатиях, но с более выраженной мышечной гипотонией, гипо- или арефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, иногда – внезапной смертью (синдром «внезапной смерти»).

Время проявления первых клинических симптомов, степень их выраженности и темпы прогрессирования при НБО вариабельны и зависят от характера метаболического дефекта и остаточной активности дефектного фермента. Чем ниже остаточная активность фермента, тем раньше возникают метаболические расстройства и, соответственно, клинические проявления. Степень тяжести заболевания и время его проявления также зависят от токсичности накапливающихся в организме продуктов метаболизма.

Выделяют 4 варианта клинического течения НБО (Журба Л.Т., Мастюкова Е.М., 1981). Из них только один вариант имеет особенности манифестации на первом году жизни и характеризуется острым течением и ранней манифестацией клинических проявлений (в первую очередь неврологических нарушений, патогенетически связанных с нейротоксикозом.

В клинической картине на первый план выступают общемозговые симптомы, определяющие тяжесть состояния ребёнка. Уже с рождения или в первые дни наблюдается заторможенность, апатия, гипомимия, слабый крик, частая рвота, коматозное состояние или, наоборот, резкое беспокойство, пронзительный крик, нарушение сна, тремор, судороги.

Расстройства черепно-мозговой иннервации проявляются преходящим косоглазием, анизокорией, спонтанным нистагмом, дисфагией, иногда ларингоспазмом, нарушением дыхания. Мышечный тонус резко снижен. Сухожильные рефлексы, наоборот, высокие с расширенной зоной.

Часто самым первым симптомом заболевания являются судороги. Затем быстро нарастают неврологические нарушения, развивается дистрофия. Ребёнок принимает позу опистотонуса, учащаются судороги. Больные нередко погибают в ближайшие дни или недели после появления первых симптомов.

Если дети выживают, то в дальнейшем у них развиваются глубокая задержка психомоторного развития, микро- или гидроцефалия, частые судорожные припадки, резкое снижение слуха и зрения.

Ранняя клиническая манифестация наблюдается при следующих НБО:

нарушения аминокислотного обмена: аргининемия, аргининянтарная аминоацидурия, гипервалинемия, лейциноз, тирозиноз, цитруллинемия; реже - гистидинемия, изовалериановая ацидемия и фенилкетонурия;

нарушения углеводного обмена (галактоземия, гликогенозы);

нарушения липидного обмена (болезнь Гоше, болезни Нормана-Вуда и Нормана- Ландинга, ганглиозидоз Gm 3);

дефекты обмена витаминов (метилмалоновая ацидурия, некетоническая и кетоническая гиперглицинемия, некротизирующая энцефаломиелопатия, пиридоксин - зависимый судорожный синдром, тиамин-зависимый лактатацидоз, фолат-зависимая мегалобластическая и другие формы нарушения обмена фолиевой кислоты);

нарушения обмена минеральных веществ (гипофосфатазия, синдром «кудрявых волос» Менкеса).

Ферментопатии

болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней (Наследственные болезни). При этом может полностью отсутствовать Ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом). Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления (Болезни накопления), или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах (Гликогенозы), гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах (Мукополисахаридозы)). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников (Врождённая дисфункция коры надпочечников), Гипотиреоз, Гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях. При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении (см. Фенилкетонурия). Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза Холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии (Цистинурия), глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы: I. ферментопатии обмена аминокислот (Аминокислоты) (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз); II. обмена углеводов (Галактоземия, гликогенозы, Лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы); III. обмена липвдов (Липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы); IV обмена пуринов и пиримидинов (Подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия); V. биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм); VI. порфиринового (Порфирии) и билирубинового) обмена (см. Гепатозы); VII. соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса — Данлоса синдром)', VIII. обмена металлов — Гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), Гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия); IX. ферментопатии эритрона — гемолитические Анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы); X. ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз; XI. ферментопатии транспортных систем почек (Тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни), XII. ферментопатии желудочно-кишечного тракта — Мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на нейромышечные (миопатии), эндокринные, печеночные, ферментопатии обмена соединительной ткани, кишечные, эритроцитарные и лейкоцитарные, Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний), лизосомные ферментопатии.

Распознавание Ф. по клиническим признакам весьма затруднительно, один и тот же симптомокомплекс может быть вызван различными Ф. (например, гемолитическая анемия, молочнокислый Ацидоз, гипогликемия, Олигофрения, рахитоподобные болезни). С другой стороны, дефициты в системе одного фермента могут вести к различным клиническим проявлениям. Так, дефицит фосфофруктокиназы является причиной одного из типов гликогеновой болезни, но также и липоматоза. Существуют наследственные болезни, связанные с дефектами многих ферментов (муколипидоз II, так называемая I-клеточная болезнь — I-cell disease). Несмотря на значительное многообразие клин. проявлений наследственных Ф., можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболической болезни у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. К таким признакам относятся: задержка умственного развития, атетозы и атаксия, судорожный синдром, повторные коматозные состояния и синдром Рейе, рецидивы кетоацидоза, специфический запах мочи или тела (потных ног, кошачьей мочи, мышиный запах, запах солода или кленового сиропа), миопатии, аномалии скелета, необъяснимые лейко- и тромбоцитопении, иммунодефицит, изменения волос и кожи, катаракта, увеличение размеров печени и селезенки, синдром мальабсорбции, необъяснимые случаи смерти сибсов.

Многие Ф. проявляются уже в периоде новорожденности, но нередко трактуются врачами как последствия пре- и постнатальной гипоксии, внутричерепной родовой травмы (см. Родовая травма (Родовая травма новорождённых) новорожденных), фетального респираторного дистресса. Отличительной особенностью наследственных Ф. у новорожденных служит наличие бессимптомного периода (2—3 сут. после рождения). Состояние ухудшается внезапно с проявлениями энцефалопатии (нейродистресс-синдрома). Различные аномалии обмена, обусловленные многими Ф., редко имеют специфические черты, но по клиническим проявлениям могут быть объединены в энцефалопатии токсического и гипоэнергетического типов.

Энцефалопатии токсического типа (табл. 1) связаны с накоплением токсических продуктов до ферментативного блока в метаболической цепи. Ими могут быть органические кислоты (кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая кислоты), аммиак, галактозо-1-фосфат и галактитол и др. Общие проявления патологии: отказ от груди, рвота, летаргия и кома, судороги, остановка дыхания и печеночная недостаточность, гипертония и клонус мышц, дегидратация, ацидоз, кетоз, гипераммониемия.

Наиболее частые ферментопатии, обусловливающие развитие метаболической энцефалопатии (нейродистресс-синдрома) в периоде новорожденности

Энцефалопатии гипоэнергетического типа обусловлены либо истощением запасов энергетических субстратов, либо невозможностью их использования организмом вследствие ферментативного блока. Это наблюдается при Ф. глюконеогенеза, гликолиза, окисления жирных кислот, недостаточности митохондриальных дегидрогеназ, когда развивается такая же клиническая симптоматики, как и при токсических энцефалопатиях (рвота, сонливость, кома), но с выраженной мышечной гипотонией, гипорефлексией, кардиомиопатией, сосудистой недостаточностью и коллапсом, внезапной смертью.

Как правило, Ф. наследуются по аутосомно-рецессивному типу (за исключением отдельных форм подагры, синдрома Леша — Найхана, гемолитичсской анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогсназы, мукополисахаридоза типа Гунтера, наследуемых в сцеплении с полом). Это не позволяет получить необходимых сведений из анализа родословных больных по двум причинам: родители и их родственники, как правило, не имеют признаков болезни; ограниченное число детей в современных семьях не позволяет выявить случаев аналогичных заболеваний у сибсов. Более надежная доклиническая диагностика осуществляется с помощью скрининг-тестов, что позволяет осуществлять меры превентивной терапии (диета, витамины) до развития тяжелых проявлений при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, лейциноз, гистидинемия, тирозиноз, галактоземия, адреногенитальный синдром.

Разработаны методы дородовой диагностики наследственных Ф. (антенатальная диагностика), которая основана на определении активности ферментов в клетках хориона или амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе на 16-й неделе беременности. Для диагностики используются также геноспецифические зонды (клонированные молекулы ДНК или синтезированные последовательности нуклеотидов, соответствующие структуре гена) или непрямые методы, если структура гена соответствующего фермента не установлена, — исследования полиморфизма длин рестриктов (фрагментов) ДНК, предположительно включающих этот ген, или пограничных с ним участков (фланкирующие последовательности). Прямые методы генно-инженерной диагностики уже разработаны для таких ферментопатий, как септический гранулематоз, синдром Леша — Найхана, недостаточность орнитин-транскарбамилазы, сцепленный с полом ихтиоз, семейная гиперхолестеринемия. Непрямые методы используются для диагностики фенилкетонурии, адренолейкодистрофии, адреногенитального синдрома. Методы генно-инженерной диагностики Ф. охватывают все более широкий перечень заболеваний и в ближайшем будущем займут ведущее место, хотя и не исключают необходимость исследования активности ферментов биохимическими приемами.

Ведущее значение в лечении наследственных Ф. имеет диетотерапия, в основу которой положен принцип исключения из питания предшественников токсических продуктов, образующихся в результате метаболического блока. Предложено множество продуктов лечебного питания, назначаемых сразу же после выявления Ф., включая переход на безмолочное питание. Диетотерапия позволяет сохранить нормальный фенотип, т.е. обеспечить удовлетворительное нервно-психическое и физическое развитие ребенка. При Ф. эндокринной системы удается добиться моделирования нормативного фенотипа путем назначения соответствующих гормональных препаратов. Некоторые Ф. поддаются лечению высокими дозами витаминов (пиридоксина — при синдроме Комровера — Кнаппа, при цистатионинурии, гомоцистинурии; витамина D — при фосфат-диабете, биотина — при карбоксилазной недостаточности и др.). Терапия Ф. путем введения очищенных ферментов обычно безуспешна вследствие иммунологических реакций организма на чужеродные белки, вводимые парентерально. Некоторый эффект получен от парентерального введения очищенных плацентарных ферментов (церамид-тригексозидазы при болезни Фабри, глюкоцереброзидазы при болезни Гоше) при нетяжелых формах патологии.

Альтернативой служат введение здоровых клеток, пересадка костного мозга, трансплантация органов. Применение подсадок фибробластов под кожу при мукополисахаридозе II приводило к снижению экскреции мукополисахаридов, но не влияло на клинические проявления болезни: патологический фенотип был уже сформирован. Переливания эритроцитарной массы восстанавливают активность аденозиндезаминазы при тяжелом иммунодефиците, связанном с дефицитом данного фермента. Пересадка почки при болезни Фабри обеспечивает клиническое и биохимическое улучшение. Продолжаются попытки усовершенствования методов ферментотерапии. Чтобы защитить ферменты от инактивации, предложено заключать их в липосомы и в таком виде вводить больным. Липосомы, поступающие в кровоток, захватываются печенью и селезенкой, поэтому введение ферментов в липосомах обосновано при болезнях накопления. Липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому такой путь введения ферментов не эффективен при поражении мозга.

Ведутся разработки в области генной терапии Ф. Нуклеотидные последовательности, соответствующие мутантному гену фермента, вводятся с помощью вектора (ретровирус) в геном культуры клеток больного (лейкоциты, фибробласты), и после этого производится их реимплантация этому больному. Предложены, в частности, методы пересадки синтезированных аденозиндсаминазы, супероксиддисмутазы.

Приобретенные ферментопатии могут быть следствием токсического воздействия ксенобиотиков и мутагенов внешней среды, они ответственны за многообразные проявления так называемые экопатологии человека. Токсическое действие на многие ферменты оказывают тяжелые металлы (свинец, ртуть и др.), широко распространенные во внешней среде. Свинец вызывает стойкое угнетение фермента аминолевулинатдегидразы, участвующей в синтезе порфобилиногена и гемма, что проявляется развитием анемии у детей городов (источник свинца — выхлопные газы автотранспорта). Соединения ртути подавляют активность ферментов дыхания тканевого (Дыхание тканевое), связывая SH-группировки молекул. В результате интоксикации развивается токсическая энцефалопатия («странная» болезнь Минаматы). Свободные радикалы кислорода, перекиси, озон, образующиеся при фотохимическом смоге в городах, повреждают фермент аденозиндезаминазу лимфоцитов: в результате у детей формируются признаки вторичной иммунной недостаточности. Мутагенные и генотоксические факторы, в т.ч. ионизирующее излучение в окружающей среде, вызывают соматические мутации гена гипоксантин-гаунин-фосфорибозил-трансферазы. Наследственная патология данного фермента крайне редка (синдром Леша — Найхана), тогда как приобретенная встречается часто. Однако последняя проявляется не в нервно-психических расстройствах, как при синдроме Леша — Найхана, а в повышении концентрации мочевой кислоты в крови и моче, развитии иммунодефицита, а также риском злокачественных опухолевых заболеваний. Фосфорорганические пестициды (хлорофос, метафос и др.) избирательно повреждают ацетилхолинэстеразу, что может приводить к мышечной слабости, нейровегетативной дистонии. Действие полициклических углеводородов, образующихся при сгорании твердого и жидкого топлива (бензпирены, бензантрацены и др.) реализуется через систему монооксигеназ (цитохромоксидаз) и проявляется как парциальный иммунодефицит и склонность клеток к злокачественному росту.

В последние годы стали известны нормальные вариации активности ферментов, участвующих в инактивации токсических продуктов как экзогенных, так и образующихся в процессе обмена веществ. Эти вариации наследуются в соответствии с законами Менделя и определяют существование в популяции фенотипов быстрых и медленных инактиваторов. Они установлены для таких ферментов, как арилуглеводород-гидроксилаза (скорость окисления полициклических углеводородов), параоксоназа (гидролиз фосфоорганических пестицидов), семейство цитохром Р-450-оксидаз (чувствительность организма к действию многих лекарственных препаратов), N-ацетилтрансфераза (ацетилирование некоторых ксенобиотиков), трансфераза глюкуроновой кислоты (гликозилирование эндогенных и экзогенных соединений) и ряда др. Такие генетически детерминированные варианты ферментативной активности изучают экогенетика и фармакогенетика человека.

Ферментопатии могут быть обусловлены витаминной недостаточностью (Витаминная недостаточность), т.к. витамины выполняют функции кофакторов многих ферментов. При этом низкая активность ферментов определяется как дефицитом витаминов, так и нарушением их связывания апоферментом с белковой молекулой фермента. Ф., как следствие гиповитаминозов, представлены в табл. 2.

Лейциноз ( Болезнь кленового сиропа , Болезнь разветвленных кислот , Короткоцепочечная кетоацидурия , Разветвленноцепочечная кетонурия , Синдром Менкеса )

Лейциноз – наследственная болезнь, в основе которой лежит дефицит дегидрогеназ кетокислот с разветвленной цепью, а также нарушение метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина и валина. Проявляется патологической слабостью, тихим плачем, рвотой, мышечными подергиваниями, характерным «кленовым» запахом мочи, задержкой психомоторного развития. При кризе возникают нарушения дыхания и кровообращения, потеря сознания. Диагностика включает анализ на аминокислоты и производные (кровь, моча), молекулярное-генетическое исследование и скрининговые пробы мочи. Для лечения используется диета с протеиновыми смесями, освобожденными от разветвленно-цепочечных аминокислот (BCAA).

МКБ-10

Общие сведения

Синонимы лейциноза – болезнь разветвленных кислот, разветвленноцепочечная кетонурия, короткоцепочечная кетоацидурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных названий связано с историей исследования данной патологии. В начале 1954 года австрийско-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у больных определялся специфический запах мочи, схожий с запахом древесного сиропа и жженого сахара. Еще одно, менее распространенное название – синдром Менкеса. Болезнь отнесена к категории редких (орфанных, «сиротских») патологий. Диагностируется с частотой 1 случай на 120-300 тысяч новорожденных.

Причины лейциноза

Развитие болезни обусловлено наличием пары мутационных генов, кодирующих производство дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При недостаточности этого фермента нарушается процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. Структура дегидрогеназы представлена четырьмя белковыми соединениями: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Выявлена локализация генов, ответственных за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Наследственная передача происходит аутосомно-рецессивно, заболевание проявляется у ребенка, получившего пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации только от одного родителя симптоматика отсутствует, потому что доминантный ген обеспечивает организм необходимым количеством фермента.

Патогенез

В основе заболевания лежит генетическая недостаточность дегидрогеназ кетокислот, имеющих боковые цепи. В жидкостях организма накапливаются разветвленно-цепочечные аминокислоты и их производные: 2-кетоизокапроновая, 2-кето-3-метилвалериановая и 2-кетоизвалериановая кислоты. Избыток лейцина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие. При этом возникает дефицит других аминокислот, таких как аланин, глицин, глутамин, тирозин, триптофан. Нарушается их транспорт внутри клеток, формируются расстройства нейромедиаторной передачи. Развивается кетоацидоз, гипогликемия на фоне снижения глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммониемия, угнетаются процессы окислительного фосфорилирования.

При форме лейциноза, вызванной деструкцией протеина E3, патогенез более сложен. Данная субъединица является компонентом нескольких ферментных комплексов, которые принимают участие в метаболизме пирувата и осуществлении цикла Кребса. В результате структурного и функционального дефекта этих комплексов меняется энергетический обмен клеток, возникает лактатацидоз.

Классификация

На начальных этапах исследования лейциноз описывался как быстро прогрессирующее, развивающееся с первых дней жизни и неизбежно приводящее к летальному исходу заболевание. Позже было установлено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, течением и прогнозом. В настоящее время выделяют пять форм лейциноза:

Острая. Также называется классической. Проявляется с рождения, симптомы нарастают стремительно даже при своевременном лечении. Активность энзима составляет менее 2% от нормы.
Промежуточная. Нередко дебютирует в раннем и дошкольном детстве. Имеет приступообразное течение, ведущим симптомом является атаксия. Приступы провоцируются острыми заболеваниями, стрессом, отклонением от диеты. Фермент выполняет свои функции на 3-30%.
Интермиттирующая. Другие названия – перемежающаяся, прерывающаяся. Обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы протекают остро с судорогами, дегидратацией, атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает кома. Ферментативная активность колеблется от 5 до 20%.
Тиаминзависимая. Развивается в неонатальном периоде. По характеру течения может напоминать промежуточную или интермиттирующую формы. В ремиссии признаки болезни отсутствуют. Энзим активен на 30-40%.
E3-дефицитная. Определяется у младенцев со 2 месяца жизни. Сопровождается лактатацидозом, нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.

Симптомы лейциноза

У детей с классической формой заболевания симптоматика появляется в первую неделю жизни. Начало всегда острое. Дебют лейциноза характеризуется резким ухудшением общего состояния новорожденного – развитием генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонии мышц, неукротимой рвоты, обезвоженности. Ребенок кричит, отказывается есть. Состояние возбужденности сменяется патологической вялостью. Обнаруживаются признаки угнетения ЦНС, нарастает сомноленция, а затем кома. Поверхность кожи слущивается, покрывается эритемами. Моча пахнет кленовым сиропом. Ребенок чрезмерно уязвим в отношении инфекций, отстает в психическом, моторном развитии. Заболевание завершается скорой смертью, основной причиной которой становится отек головного мозга.

При интермиттирующей форме приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии – у больного нарушается походка и координация движений. Между приступами клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Приступы не имеют четких временных границ, волнообразно нарастают и затихают. Дети отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу, манипулятивные действия, речь. Симптомы тиаминзависимой формы могут быть легкими или умеренными. Как и двух предыдущих вариантах, доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, возможны судороги. У пациентов с Е3-зависимой формой наблюдается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройства дыхания. Периодически выявляется гипогликемия с апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.

Осложнения

При совместимых с жизнью формах лейциноза основным осложнением является отставание в психическом и физическом развитии. Выраженность нарушений варьируется: иногда больные способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях нуждаются в постоянном уходе, с трудом осваивают простые двигательные навыки и речь. Отсутствие медицинской помощи пациентам с острой формой лейциноза и при кризах приводит к тяжелым осложнениям – отеку мозга, острой недостаточности почек и печени. Данные состояния становятся причиной смерти больных.

Диагностика

Обследованию на лейциноз подлежат все дети с отягощенным семейным анамнезом, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного после периода удовлетворительного состояния проявились характерные симптомы: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика осуществляется специалистами разных направлений: педиатрами, неврологами, врачами-генетиками. На начальном этапе проводится изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. С целью подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений ЦНС, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных патологий обмена веществ назначаются лабораторные исследования:

Аминокислотный анализ крови. Выявляется повышение уровня BCAA в крови, моче. Высокоспецифический маркер заболевания – увеличение содержания аллоизолейцина в плазме крови, показатель находится в диапазоне от 72 до 220 мкмоль/л. Концентрация изолейцина составляет 200-12 000 мкмоль/л, лейцина – 500-5 000 мкмоль/л, валина – 500-1 800 мкмоль/л.
Анализ аминокислот, кетокислот мочи. Обнаруживается повышение показателей аминокислот в моче. Увеличено количество разветвленных кетокислот (в ммоль/ммоль креатинина): концентрация 2гидрокси-3-метилвалериановой кислоты – 60-400, 2гидрокси-изокапроновой – 3-80, 2гидрокси-изовалериановой – 850-3 600, 2кето-3метилвалериановой – 500-2 500, 2-кето-изокапроновой – 400-4 400, 2-кето-изовалериановой – 300-800.
Специфические тесты. Для экспресс-диагностики повышения уровня метаболитов аминокислот проводится реакция с 2,4-динитрофенилгидразином и проба Фелинга. Биоматериал – порция разовой мочи. При лейцинозе оба теста дают резко положительный результат. Поскольку методы обладают низкой чувствительностью и специфичностью, их применение целесообразно только в рамках скрининга.
Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение первичного дефекта необходимо при пренатальной и преимплантационной диагностике, при обследовании новорожденных не является обязательным. У больных выявляются мутации гомозиготного и компаунд-гетерозиготного сочетания в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (типы 1А, 1B, 2 и 3 соответственно).

Лечение лейциноза

Терапевтическая тактика ориентирована на подавление производства токсичных метаболитов BCAA, стимуляцию процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предупреждение отека мозга и поражения внутренних органов. Лечебные мероприятия всем больным проводятся в плановом режиме, при развитии острого криза – в экстренном порядке. Плановые процедуры включают:

Специальную диету. Система питания разрабатывается для каждого ребенка, но базируется на общих принципах. Белковая пища заменяется белковыми гидролизатами, не содержащими валина, изолейцина, лейцина. Источником жиров служит кукурузное масло, источником углеводов – декстринмальтоза. Дополнительно в рацион вводятся минеральные вещества и витамины. Контролируется энергетическая ценность питания, позволяющая поддерживать процессы анаболизма.
Кофакторную терапию. При подтверждении диагноза лейциноз и до установления его формы осуществляется пробная терапия тиамином. Если лечение, проводимое на протяжении двух недель, нормализует концентрацию аминокислот с разветвленной боковой цепью, делается вывод о тиаминзависимой форме болезни. Прием тиамина продолжают в минимально эффективной дозировке.
Терапию левокарнитином. Вспомогательным методом этиотропной терапии является применение левокарнитина. Препарат усиливает связывание аминокислотных метаболитов, снижая уровень их свободных форм. Лечение назначается на срок от 3 до 6 месяцев.
Симптоматическую терапию. В дополнение к основной терапии пациентам показаны лекарственные средства, купирующие симптомы болезни. Подбор препаратов производится индивидуально с учетом особенностей клинической картины. Используются витамины группы B, антиконвульсанты, противорвотные, ноотропы.

Метаболический криз требует немедленной госпитализации и проведения интенсивной терапии. Больных полностью переводят на питание из смеси аминокислот. При отказе от пищи или частой рвоте используют зонд, гастростому. Высокая калорийность питания обеспечивается введением растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсические продукты метаболизма удаляют с помощью перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга вводят гипертонический солевой раствор, диуретики.

Прогноз и профилактика

Классическая (острая) форма лейциноза характеризуется тяжелым прогрессивным течением. Ее прогноз неблагоприятен, эффективная терапия не разработана, сохраняется высокий риск летального исхода. При других вариантах болезни строгое соблюдение диеты и назначение медикаментозной терапии позволяет повысить качество жизни больных, сократить отставание общего развития, улучшить социальную адаптацию. Профилактика заключается в проведении пренатальной диагностики – определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсии хориона материала с выявлением мутаций соответствующих генов.

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни кленового сиропа/ Министерство здравоохранения РФ – 2013.

3. Неотложные состояния у детей/ Ушакова С.А., Иванова Е.Е., Кайб И.Д., Балдашова Ф.Р., Левитина Е.В. — 2002.

Болезнь кленового сиропа

Болезнь мочи кленового сиропа (англ. MSUD, рус. БМКС) (другое название заболевания - кетоацидурия с разветвленной цепью или лейциноз) - это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Это расстройство является одним из видов органических ацидемий. Свое название, заболевание получило от специфического сладкого запаха мочи у больных младенцев.

Причины

Болезнь мочи кленового сиропа поражает примерно 1 человека с 180000 новорожденных. При распространении этого заболевания большое значение имеет эффект основателя. Чаще болезнь встречается среди детей амишей, меннонитов и евреев.
БМКС вызывают мутации в следующих генах:
- BCKDHA (OMIM - 608348).
- BCKDHB (OMIM - 248611).
- DBT (OMIM - 248610).
- МГ (OMIM - 238331).
Именно эти четыре гена кодируют белки, контролирующие деятельность комплекса альфа-кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью (BCKDC). Этот комплекс, как уже было сказано, играет важное значение при расщеплении аминокислот лейцина, изолейцина и валина, которые присутствуют во многих продуктах питания (особенно в тех, которые богаты белком, например молоко, мясо и яйца). Мутации в любом из этих генов уменьшают активность или вообще дезактивируют деятельность ферментного комплекса, нарушая, таким образом, нормальный метаболизм изолейцина, лейцина и валина. В результате этих процессов аминокислоты и побочные продукты их распада накапливаются в организме. А поскольку высокий уровень этих веществ - токсичен для мозга и других органов, то в результате их накопления возникают серьезные медицинские проблемы.
Это расстройство имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме и две его копии (по одной от каждого родителя) были унаследованы ребенком. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством являются, как правило, носителями одной копии дефектного гена, но, никаких признаков заболевания у них, обычно, не проявляется.

Клиническая картина

Заболевание характеризуется наличием сладкого запаха мочи у маленьких детей (запах аналогичный запаху кленового сиропа). При рождении у детей нет никаких видимых признаков заболевания. Однако, если расстройство не лечить, то у больных возникают серьезные повреждения головного мозга, которые могут привести к смерти пораженного ребенка.
Основные симптомы болезни кленового сиропа (которые проявляются почти сразу после рождения):
-плохой аппетит.
-рвота.
-обезвоживание.
-вялость.
-гипотония.
-судороги.
-гипогликемия.
-кетоацидоз.
-опистотонус.
-панкреатит.
-кома.
-и разнообразные неврологические нарушения.

Болезнь кленового сиропа делится на несколько типов, которые выделены в соответствии с признаками и симптомами, или согласно генетическим причинам. Наиболее распространенной и тяжелой формой заболевания считается классический тип, который проявляется сразу после рождения. Другие формы могут возникать несколько позже и, как правило, проявления этих типов легче и менее тяжелое. Однако, при отсутствии должного лечения БМКС во всех случаях приводит к возникновению тяжелых психических и физических отклонений.
Есть несколько видов заболевания:
- классическая (тяжелая) БМКС.
- промежуточная БМКС.
- периодическая БМКС.
- тиамин чувствительная БМКС.
- БМКС с дефицитом E3 и лактоацидозом (накоплением молочной кислоты).

Лечение

Поддержание БМКС под контролем требует тщательного мониторинга химического состава крови и включает в себя как специальные диеты, так и частое проведение соответствующих анализов. Питание больных БМКС должно содержать минимальный уровень аминокислот лейцина, изолейцина и валина - для избежания повреждений нервной системы. Но, учитывая то, что эти три аминокислоты необходимые для надлежащего выполнения метаболических функций организма (у всех людей), то сегодня используются специальные белковые препараты, содержащие заменители аминокислот которые позволяют удерживать уровень аминокислот на безопасном уровне, не нанося при этом вред организму. Именно эти препараты (некоторые из которых уже используются, а некоторые лишь проходят соответствующие клинические испытания) позволяют больным БМКС нормально питаться без ущерба для здоровья.
Обычно больные БМКС требуют консультации диетолога, ведь они должны придерживаться специфического режима питания постоянно. Однако, при соблюдении всех требований и контроле, люди больные БМКС могут жить здоровой, нормальной жизнью без тех неврологических отклонений, которые могут возникнуть во время болезни.

Диагностика болезней нарушенного переваривания и всасывания у детей

Сонливость
Периодически возникающие клонические судороги
Отставание в психическом развитии
Скрученные, щетинистые, легко ломающиеся волосы
Остеопороз
Снижение всасывания меди
Снижение содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови

10 Болезнь Хартнапа

Пеллагроидные изменения кожи
Мозжечковая атаксия
Повышенная возбудимость
Судорожный синдром
Нормальный уровень аминокислот в крови
Аминоацидурия

11 Врожденная лизинурия

Диарея
Рвота
Отставание в умственном и физическом развитии
Нормальный или сниженный уровень аминокислот в крови
Гипераммониемия
Снижение мочевины крови
Аминоацидурия

12 Врожденная хлоридная диарея

Недоношенность
Увеличение, живота
Выраженная диарея
Рвота
Алкалоз
Гипохлоремия
Гипокалиемия
Гипонатриемия
Концентрация Са в кале превышает суммарную концентрацию Na и К

13 Дисахаридазная недостаточность

Диарея
Метеоризм
Прогрессирующее развитие гипотрофии
Кислая реакция кала (рН 5) с повышенным количеством в нем молочной кислоты
Плоская сахарная кривая с непереносимыми дисахаридами

14 Изолированная недостаточность трипсина и трипсиногена

Кашицеобразный или водянистый зловонный стул, возникающий на фоне естественного вскармливания вскоре после рождения
Прогрессирующая гипотрофия
Отеки
Наличие в фекалиях большого количества белка
Анемия с умеренным ретикулоцитозом, нейтропения
Гипопротеинемия
Купирование симптомов патологического процесса после назначения диеты с гидролизованным белком и панкреатических ферментов

Появление клинической симптоматики в первые месяцы жизни
Ригидность мускулатуры
Опистотонус
Клонические и тонические судороги
Моча с запахом кленового сиропа
Повышение содержания амино- и кетокислот в крови и моче

16 Муковисцидоз, кишечная форма

Плохая прибавка массы тела
Полифекалия со зловонным, блестящим калом светло-серого цвета
Увеличение размеров живота
Ощущение «соленого вкуса» пота ребенка
Стеаторея
Повышение содержания хлоридов в поте
Положительная проба Швахмана

17 Муковисцидоз, легочная форма

Коклюшеподобный кашель с отделением вязкой слизисто-гнойной мокроты с первых дней жизни
Развитие на первом году жизни пневмонии с затяжным и рецидивирующим течением, рефрактерной к терапии
Быстрое возникновение бронхоэктазов, диффузного пневмосклероза и эмфиземы
Формирование хронического «легочного сердца» на первом году жизни
5 Повышение уровня хлоридов в поте

18 Недостаточность амилазы

Частый, объемный кашицеобразный или водянистый стул с кислым запахом
Появление указанного стула у детей старше девятимесячного возраста, обычно в связи с употреблением пищи, содержащей крахмал
Быстро прогрессирующая гипотрофия
Полное отсутствие или резкое снижение активности панкреатической амилазы
Купирование патологического процесса бескрахмальной диетой

19 Первичная гипомагневиемия

Начало заболевания в первые недели жизни
Мышечная гипотония
Периодически возникающий судорожный синдром
Гипомагнезиемия
Гипокальциемия
Снижение всасывания магния

20 Первичная мальабсорбция витамина В12

Отставание в развитии
Обстипацио
Лихорадка
Мегалобластическая анемия
Протеинурия
Метилмалоновая ацидурия

21 Первичная мальабсорбция глюкозы и галактозы

Диарея, возникающая в первые 2—4 дня после рождения (водянистый стул, напоминающий мочу, с кислым запахом, содержащий слизь)
Эксикоз
Повышение температуры тела
Вздутие живота

Исчезновение диареи после прекращения молочного питания и введения в диету фруктозы

22 Первичная мальабсорбция желчных кислот

Периодически возникающая диарея
Дефицит массы тела
Стеаторея
Снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови
Снижение концентрации желчных кислот в моче

23 Первичная мальабсорбция триптофана

Отставание в развитии
Периодическая лихорадка
Окрашивание мочой пеленок в голубой цвет
Гиперкальциемия
Нефрокальцнноз

24 Первичная мальабсорбция фолиевой кислоты

Церебральная дегенерация
Эпистаксис
Стоматоррагии
Энтероррагии
Диарея
Дерматит
Гингивит
Язвенный стоматит
Гепатомегалия
Макроцитарная гиперхромная мегалобластная анемия
Лейкопения
Тромбоцитопения

25 Почечный диабет

Отсутствие клинической симптоматики, характерной для других видов диабета
Нормальное физическое и психическое развитие ребенка
Наличие не более 1% сахара в тощаковой моче
Нормальное содержание сахара в крови

26 Синдром Бессена-Корнцвейга

Отставание в психомоторном развитии

Неврологические расстройства
Пигментный ретинит
Гемералопия
Стеаторея
Анемия, акантоз эритроцитов
Абеталипопротеинемия

27 Синдром мальабсорбции метионина

Белые волосы
Задержка умственного развития
Приступы судорог
Приступы форсированного дыхания
Отеки
Моча с запахом пива

28 Синдром Швахмана - Даймонда (врожденная гипоплазия поджелудочной железы)

Хроническая диарея
Полифекалия
Появление вышеуказанной симптоматики после прекращения грудного вскармливания или при введении прикорма
Аномалия костей (дисхондроплазия метафизов)
Нейтропения
Повышенная чувствительность респираторного тракта и кожи к кокковым инфекциям

29 Синдром Шелдон- Рея (изолированный дефицит панкреатической липазы)

Диарея
Стеаторея
Резкое снижение или полное отсутствие активности амилазы сока поджелудочной железы

Начало заболевания к концу первого года жизни, после введения прикорма
Учащенный, обильный разжиженный стул с гнилостным запахом
Большой живот
В копрограмме большое количество мыл и жирных кислот
Нарушение всасывания углеводов, жиров, белков

Появление клинических признаков заболевания в конце 1-го года жизни
Снижение аппетита
Рвота
Обстипацио
Полидипсия
Поллакиурия
Периодические подъемы температуры
Боли в животе
Прогрессирующее отставание в росте
Мышечная гипотония
Гипераминоацидурия
Цистиновая кристаллурия
Наличие цистиновых камней в мочевыводящих путях

32 Экссудативная энтеропатия (интестинальная лимфоэктазия)

Боли в животе
Рвота
Диарея
Несимметричные отеки, возможен выпот в полости
Стеаторея в большинстве случаев
Лимфопения
Гипопротеинемия, диспротеинемия, гиполипидемия

33 Энтеропатический акродерматит (синдром Брандта)

Появление симптомов заболевания после прекращения грудного вскармливания
Изменения кожи на конечностях и вокруг наружных отверстий в виде острого эритематозного, везикуло-буллезного дерматита
Алопеция
Стоматит
Конъюнктивит
Диарея
Снижение всасывания цинка

39 Витамин Д-зависимый рахит III степени

Нервно-вегетативный дисбаланс
Выраженная мышечная гипотония
Костные деформации
Диспноэ
Расширение сердца в поперечнике
Глухость тонов сердца
Систолический шум
Гепатолиенальный синдром
Обстипацио
Снижение артериального давления
Гипохромная анемия
Метаболический ацидоз
ЭКГ-нарушение процессов реполяризации
Рентгенологически-выраженный остеопороз

40 Гипервитаминоз Д

Возникает у детей, получающих витамин Д
Нейротоксикоз покровов
Полидипсия
Тошнота
Бледно-серая окраска кожных
Повторная рвота
Остановка и последующее падение массы тела

Сухость кожи и слизистых
Тахикардия
Приглушенность сердечных тонов
Повышение артериального давления
Гепатоспленомегалия
Гиперкальциемия
Положительная реакция Сулковича

Проявление симптоматики преимущественно в весеннее время
Возникает у детей в периоде реконвалесценции рахита
Повышение нервно-мышечной возбудимости в виде:
а) скрытой формы (положительные симптомы Труссо, Хвостека, Маслова, Люста, Эрба)
б) явной формы (карпопедальный спазм, ларингоспазм,
судорожный синдром)

По Острополец С. С., Буряк В. Н., Диагностические синдромы заболеваний детского возраста.

Читайте также: