Маннозидоз: клиника, диагностика, патология, наследственность

Обновлено: 17.05.2024

Когда на прием попадает пациент с подозрением на неврологическое нарушение, порода, пол, возраст и анамнез часто дают клиницисту полезную информацию, которая может навести его на мысль о наиболее вероятном диагнозе. Однако важно понимать, что эта информация считается дополнительной к данным неврологического обследования. Следует надлежащим образом взвесить значимость породы, пола, возраста и анамнеза, чтобы избежать «зашоренности» при разработке планов диагностики и применении стратегий лечения.

Порода, пол, возраст

В таблице 1.1 представлены краткие сведения о подозреваемой и подтвержденной породной предрасположенности к различным неврологическим нарушениям. Знание породной предрасположенности может очень помочь при рассмотрении дифференциальных диагнозов, особенно при необычных проявлениях (например, невропатии у молодых животных). Однако клиницисту нужно помнить, что данные таблиц породной предрасположенности ограничены. Недавно обнаруженные случаи породной предрасположенности могут отсутствовать в таблице, кроме того, возможно, что пока известны не все породные предрасположенности. Иными словами, таблицы породной предрасположенности обычно увеличиваются в размере по мере появления новых редакций учебников. Кроме того, нарушение, к которому предрасположены определенные породы, может изредка встречаться и у других пород. И наконец, определенные редкие нарушения описаны только у одного или нескольких представителей определенной породы. Так как некоторые из этих нарушений наследственные (например, лизосомные болезни накопления), предполагается, что порода входит в группу риска, несмотря на малое число фактических подтвержденных случаев заболевания. Определенные категории болезней вероятнее в определенных возрастных группах. В целом, новообразования (например, опухоли мозга) чаще встречаются у пожилых пациентов. Врожденные нарушения (например, гидроцефалия) чаще встречаются у молодых пациентов. Как и с другими аспектами породных, половых и возрастных характеристик пациентов, абсолютной зависимости различных неврологических нарушений, встречающихся в клинической практике, от возраста не существует. Некоторые врожденные нарушения имеют тенденцию проявляться во взрослом возрасте (например, порок развития каудальной части затылочной кости), а некоторые новообразования типичны для молодых пациентов (например, нефробластома спинного мозга). Неврологических нарушений, частота которых различается в зависимости от пола, очень мало. В качестве одного примера можно привести мышечную дистрофию у золотистых ретриверов, наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой.

Анамнез

Получение лаконичного и точного анамнеза, касающегося конкретных неврологических нарушений, часто имеет решающее значение для составления плана диагностики. Важно дать владельцу животного тщательно обдумать соответствующие детали анамнеза; настолько же важно уговорить владельца не углубляться в детали, не имеющие или почти не имеющие отношения к основным клиническим жалобам. Например, запутанное повествование о явлениях, имевших отношение к операции восстановления краниальной крестовидной связки 10 лет назад, вряд ли будет содержать ценные сведения о пациенте, поступившем в связи с генерализованной судорожной активностью и стремлением упираться головой в предметы. И наоборот, часто владельцы животных пропускают важные детали анамнеза. Например, владельцу может не придти в голову, что изменение звука лая (дисфония) у собаки с миастенией каким-то образом связано со слабостью тазовых конечностей, послужившей причиной обращения к врачу. Хотя дисфония определенно связана с основной жалобой, владелец может посчитать ее несвязанным и клинически незначимым явлением. В таких случаях клиницисту следует задавать конкретные вопросы, чтобы помочь прояснить природу неврологического нарушения пациента. В целом, для определенных категорий неврологических нарушений характерна определенная динамика во времени. Ишемические/сосудистые нарушения и травмы обычно характеризуются сверхострым развитием (от нескольких минут до нескольких часов), а после первых 24 ч после возникновения клинических признаков не прогрессируют или прогрессируют минимально. Воспалительные/инфекционные нарушения склонны к острому развитию (от нескольких часов до нескольких дней) и довольно быстрому прогрессу при отсутствии интенсивного лечения. Опухолевые и дегенеративные нарушения часто характеризуются постепенным развитием клинической дисфункции (от нескольких дней до нескольких месяцев) с более медленным прогрессом клинических признаков. Некоторые дегенеративные нарушения (например, заболевание межпозвонковых дсков II типа) могут прогрессировать медленно на протяжении нескольких лет. Многие врожденные аномалии характеризуются статичным течением болезни - то есть, клинические нарушения распознаются в молодом возрасте и не прогрессируют. И наконец, существуют некоторые неврологические нарушения, для которых типична эпизодичность, например, идиопатическая эпилепсия. Как и данные о породе, поле и возрасте, характер развития болезни и прогресс часто помогают оценить вероятность различных дифференциальных диагнозов у конкретного пациента, однако это следует рассматривать только как приблизительное руководство. У описанного выше существует множество значимых исключений. Например, лимфома спинного мозга у кошек характеризуется острым развитием клинических признаков.

Диффренциальный диагноз (список исключений)

Наследственные болезни обмена веществ: клиника, диагностика, лечение

1. Наследственные болезни обмена веществ: клиника, диагностика, лечение

2. Наследственные болезни обмена веществ

Обширный класс моногенных
заболеваний, обусловленных
мутациями в генах, кодирующих:
- ферменты (чаще)
- транспортные
- сигнальные белки

3. Наследственные болезни обмена веществ

• Биохимические маркеры заболевания в
десятки раз отличаются от нормы
• Известно около 500 нозологических форм
• Каждая из которых встречается редко или
крайне редко в популяции
• Суммарная частота НБО высока:
1:3000- 1:5000 живых новорожденных
• Выраженный клинический полиморфизм
• Возможность метаболической коррекции
для некоторых форм

4. Классификация

22 подкласса в зависимости от пораженного
метаболического пути
Подклассы:
Частота
Аминоацидопатии
31%
Органические ацидурии
27%
Дефекты цикла мочевины
21%
Дефекты дыхательной цепи митохондрий
12%
Гликогенозы
8%
Дефекты митохондриального в-окисления
8%
Перокисомные заболевания
4%

5. Частота встречаемости

Заболевания
Частота
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Фенилкетонурия
1:8 000
Болезнь Тея-Сакса
1:120 000
(среди евреев-ашкенази)
1:3 000
Болезнь Гоше
1:40 000
Болезнь Краббе
1:100 000
Х-сцепленный рецессивный тип наследования
Х-сцепленная адренолейкодистрофия
1:40 000
Мукополисахаридоз тип II
1:70 000

Патогенез
фермент 2
фермент 1
А
В
С
1. Увеличение количества субстрата (
2. Снижение концентрации продуктов
реакции ( В и С )
А
)

Патогенез
фермент 2
фермент 1
А
А1,А2
В
С
производные
субстрата
1. Субстрат или его производные в больших
количествах являются токсичными веществами
2. Недостаточность концентрации продуктов
реакции, которые необходимы для
определенных функций клетки

8. Наследственные болезни обмена веществ

Типы наследования
1. Аутосомно-рецессивный
(подавляющее большинство форм)
2. Х-сцепленный рецессивный
3. Митохондриальный (цитоплазматический)
4. Аутосомно-доминантный ( редко)

9. Диагностика

10. Анамнез жизни и заболевания

• Дебют заболевания после различного по
продолжительности относительно нормального
развития
• Начало болезни связано с изменениями в питании
(введение прикорма, увеличение интервала
между кормлениями)
• Необъяснимое внезапное ухудшение состояния
(сонливость, кома,судороги, срыгивания/рвота,
отказ от еды)
• Сходные симптомы заболевания, синдром Рейе
или внезапная смерть детей в семье

11. Неонатальный период (0-1 месяц)

• Дебют заболевания от 24 часов до нескольких недель
• Острое начало болезни и быстропрогрессирующий характер
течения
• Нарушения вскармливания (срыгивания, рвоты, диарея,
дегидратация и другие)
• Гепатомегалия, нарушения функции печени, желтуха
• Нарушения ритма дыхания (брадипоэ, тахипноэ, дыхания по
типу Куссмауля или Чейн-Стокса)
• Нарушения сердечного ритма (брадикардия,тахикардия и
другие)
• Судороги, резистентные к антиэпилептическим препаратам
• Нарушения мышечного тонуса (гипотония/гипертония)
• Гиперкинезы
• Лихорадка не ясного генеза
• Сепсис новорожденных

12. Неонатальный период. неврологические расстройства

• Органические ацидурии
(Метилмалоновая, пропионовая)
• Дефекты цикла мочевины
• Болезнь с запахом кленового сиропа мочи
• Некетотическая гиперглицинемия
• Недостаточность молибденового
кофактора
• Митохондриальные болезни

13. Неонатальный период. Ведущие симптомы –поражение печени

Галактоземия
Тирозинемия
Недостаточность а1-антитрипсина
Синдром Цельвейгера
Болезнь Ниманна-Пика тип С
Гликогеноз тип IV

14. Детский возраст (6 месяцев - 5 лет)

• Дебют заболевания после различного по продолжительности
относительно нормального развития
• Прогрессирующий характер течения болезни
• Немотивированные повторяющиеся эпизоды тошноты, рвоты,
летаргии, комы
• Дизморфические черты лица, скелетные нарушения, аномалии
волос и кожи
• Задержка психомоторного и физического развития, утрата
приобретенных навыков
• Судороги, резистентные к антиэпилептическим препаратам
• Различные гиперкинезы (миоклонии,хореоатетоз и другие)
• Атаксия
• Нарушения мышечного тонуса
• Снижения зрения и слуха
• Дилятационная или гипертрофическая кардиомиопатия
• Гепато/спленомегалия, желтуха, нарушения функции печени

15. Детский возраст

Лизосомные болезни накопления
Митохондриальные болезни
Некоторые органические ацидурии
Нарушения углеводного обмена
( гликогенозы, фруктоземия)
• Дефекты обмена пуринов и
пиримидинов

16. Юношеский возраст

• Прогрессирующий характер течения болезни
• Задержка психического развития, снижение школьной
успеваемости
• Аутистическое поведение и/или эпизоды агрессивности,
шизофреноподобный синдром,галлюцинации и другие
• Судороги, резистентные к антиэпилептическим препаратам
• Снижения зрения и слуха
• Атаксия,интенционный тремор,мозжечковая дизартрия
• Непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость
• Спастический пара/тетрапарез
• Гиперкинезы (миоклонии, гемибаллизм, тремор покоя)
• Боли в животе
• Мигренозные головные боли, инсультоподобные эпизоды

17. Юношеский возраст

18. Лабораторные исследования

• Клинический анализ крови (тробоцитопения,
лейкопения, анемия , ретикулоцитоз)
• Клинический анализ мочи (изменение цвета,
необычный запах, кристаллурия,кетоновые тела)
• Биохимический анализ крови (изменения
уровня: триглицеридов,креатинфосфокиназы,
железа, меди,мочевой кислоты, холестерина,
креатинина, аммония, глюкозы, церулоплазмина,
альфа-фетопротеина, щелочной фосфотазы)
• Изменение кислотно-основного состояния
(ацидоз, алкалоз, дефицит оснований)

19. Специфический запах мочи и тела

• «Сладкий» ( запах карамели, кленового сиропа) –
Лейциноз
• «Вареной капусты» –
Тирозинемия
• «Потных ног», «сыра» –
Изовалериановая ацидурия
• «Кошачей мочи» –
3- гидрокси-изовалериановая ацидурия
• «Мышиный» –
Фенилкетонурия

20. Фенотип

• Большинство больных с НБО имеют
обычный фенотип
• Специфические особенности
фенотипа могут служить важным
ключом для диагностики некоторых
из НБО

21. Особенности фенотипа

22. Лизосомные болезни накопления

23. Синдром Гурлер (МПС тип I)

25. GM1-ганглиозидоз

27. Пероксисомные болезни

•Синдром Цельвейгера
•Инфантильная болезнь Рефсума
•Неонатальная
адренолейкодистрофия
•Ризомелическая точечная
хондродисплазия

28. Синдром Цельвейгера

29. Гепато- и/или спленомегалия

1. Лизосомные болезни накопления
Болезнь Гоше, болезнь Ниманна-Пика А/В/С,
болезнь Вольмана, ганглиозидозы, а-маннозидоз,
галактосиалидоз, сиалидоз, мукополисахаридозы
2. Пероксисомные заболевания
Синдром Цельвейгера
3. Нарушения обмена углеводов
Гликогенозы, галактоземия, фруктоземия
5. Нарушения обмена аминокислот
Тирозинемия
6. Другие классы НБО
Недостаточность а1-антитрипсина, болезнь
Вильсона- Коновалова

30. Изменения кожи и придатков кожи

31. Недостаточность биотинидазы

32. Болезнь Менкенса

33. Ангиокератома

34. Ихтиоз

• Болезнь Съергена-Ларсона
• Болезнь Рефсума (поздняя форма)
• Множественная сульфатазная
недостаточность

35. Нарушения органа зрения

Катаракта
Глаукома
Подвывих/вывих хрусталика
Пигментная дегенерация сетчатки
Атрофия зрительных нервов
Дегенерация макулы
Кольцо Кайзера-Флейшнера

36. Дегенерация макулы по типу «вишневой косточки»

Дегенерация макулы по типу
«вишневой косточки»
Заболевания
Сиалидоз
GM-2 ганглиозидозы
Нимана-Пика тип А
GM-1 ганглиозидозы
Галактосиалидоз
Болезнь Фарбера
Метахроматическая
лейкодистрофия
8. Болезнь Гоше 2 тип
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Встречаемость
Почти всегда
Почти всегда
Часто
Часто
Иногда
Иногда
Иногда
Иногда

38. Кольцо Кайзера-Флейшера

39. Катаракта

1. Лизосомные болезни накопления
Альфа маннозидоз, галактосиалидоз,
сиалидоз
2. Пероксисомные заболевания
Синдром Цельвейгера, болезнь
Рефсума
3. Митохондриальные болезни
4. Нарушения обмена углеводов
Галактоземия тип1-3
5. Нарушения обмена аминокислот
Синдром Лоу

40. МРТ/КТ головного мозга

• Высокоспецифичны для лейкодистрофий,
болезни Лея, болезни ВильсонаКоновалова, болезни ГаллерворденаШпатца
• Для большинства НБО – неспецифичные
изменения ( токсическое поражение
головного мозга, отек, корковая и
подкорковая атрофия)

41. Лейкодистрофии

44. Х-сцепленная адренолейкодистрофия

45. Поражение подкорковых структур

47. Синдром Лея

48. Болезнь Галлервордена-Шпатца

49. Другие изменения

50. Глутаровая ацидурия тип 1

51. Основные методы точной диагностики НБО

52. Методические подходы к диагностике

Ген
Белок
Метаболиты
ДНК-диагностика Энзимодиагностика Хроматографические или
другие количественные
и другие методы
методы
анализа белков

53. Диагностика на уровне метаболитов

Плазма крови
Цереброспинальная жидкость
Моча
Пятна высушенной крови
Иногда необходимо проведение
нагрузочных тестов!

54. Диагностика на уровне метаболитов

Органические ацидурии
Аминоацидопатии
Мукополисахаридозы
Дефекты митохондриального в-окисления
Пероксисомные болезни

55. Определение активности ферментов

• Биологический материал: лейкоциты
периферической крови, плазма крови, культура
кожных фибробластов, пренатальная диагностика
– ворсины хориона
• Субстраты – флуорогенные , хромогенные и
радиоактивные

56. Определение активности ферментов

Лизосомные болезни накопления
Митохондриальные болени
Гликогенозы
Некоторые органические ацидурии и
аминоацидопатии

57. ДНК-диагностика

• Диагностика носительства заболеваний
• Диагностика заболеваний с неизвестным
первичным биохимическим дефектом
• Диагностика заболеваний при которых
биохимические методы сложные и требуют
проведения инвазивных процедур

Лечение
5
фермент 2
фермент 1
ген
4
2
А
В
С
1
3
3
А1,А2
Выведение токсичных метаболитов
Ограничение поступления субстрата
Восполнение недостающего продукта
Фермент-заместительная и ферментиндуцирующая терапия
5. Генотерапия
1.
2.
3.
4.

Маннозидоз: клиника, диагностика, патология, наследственность

Представлены сведения литературы и результаты собственных наблюдений 3 больных с I типом мукополисахаридоза. У 3 пациентов диагноз подтвержден молекулярно-генетическими исследованиями. Показано, что эффективность социальной адаптации и профориентации больных зависят от типа патологии, правильной тактики динамического диспансерного наблюдения и своевременного медико-генетического консультирования семей.

Особую группу системных наследственных заболеваний детского возраста представляют болезни накопления - тезаурисмозы. Проблема идентификации этих состояний актуальна прежде всего вследствие их генетической гетерогенности. Точное определение нозологической формы болезни накопления не только способствует целенаправленному ведению больных, но и создает реальную основу для эффективного медико-генетического консультирования семей с данной патологией(6,9).

С наибольшей частотой среди всех тезаурисмозов в педиатрической практике встречаются мукополисахаридозы (МПС). Мукополисахаридоз - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующим течением и поражением многих систем и органов. Заболевание обусловлено мутациями в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L идуронидазу. В результате этого генетического дефекта фермент, синтезируемый клетками, теряет каталитическую активность и нестабилен. Это приводит к тому что, в лизосомах клетки нарушается расщепление определенных макромолекул гликозаминогликанов, необходимое для поддержания нормального роста и гомеостаза тканей. Гликозаминогликаны накапливаются в лизосомах клеток в больших количествах. Это приводит к необратимым изменениям тканей и внутренних органов.

Внешние признаки различных типов МПС довольно специфичны. Они проявляются задержкой роста, диспропорциональным строением скелета (короткие конечности и шея, большая голова), грубыми чертами лица, костными деформациями (грудины, черепа, позвоночника, конечностей), тугоподвижностью крупных и мелких суставов. При этом, как правило, наблюдаются редкие зубы, дистрофия зубной эмали, множественный кариес, макроглоссия, гипертелеоризм глаз, запавшее переносье, низко расположенные ушные раковины, гепатосленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи [1,2,3]. Некоторые наследственные болезни не поддаются терапии, и единственной мерой предосторожности является профилактика. Существуют два подхода к профилактике наследственной патологии: семейная профилактика через медико-генетическое консультирование и популяционная профилактика, базирующаяся на специальных программах скрининга в отношении той или другой наследственной патологии или гетерозиготного носительства мутантных генов, а также на различных санитарно-гигиенических мероприятиях, направленных на выявление вредных производственных факторов и неблагоприятных влияний окружающей среды [4,9,19].

Гетерогенная группа лизосомных болезней накопления относится к сублетальным и практически не поддающимся терапии наследственным дефектам. Доступных методов терапии МПС к настоящему времени не разработано. Единственным надежным методом профилактики их распространения в популяции является пренатальная диагностика в семьях с отягощенной наследственностью, базирующаяся на точной синдромальной диагностике типа МПС у пробанда. Последняя может быть проведена на основании клинической симптоматики заболевания, поскольку МПС и другие наследственные болезни обмена характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, перекрыванием клинических фенотипов наличием генокопий (гипотиреоз, сиалидоз, маннозидоз, фукозидоз). Пренатальная диагностика позволяет вероятностный прогноз перевести в однозначный ответ наличия или отсутствия заболевания у плода. Основными методами пренатальной диагностики, которые используются в практике медико-генетического консультирования, являются: УЗИ плода на сроке 14-20 недель беременности, с помощью которого можно обнаружить 70-80% всей врожденной патологии.

При МПС профилактика базируется на том, что лизосомные ферменты содержатся практически во всех типах клеток, используемых для пренатальной диагностики. Диагностика лизосомных болезней, в том числе пренатальная, затруднена генетическим полиморфизмом этой группы наследственных болезней обмена, а также наличием генокопий.

Для пренатальной диагностики мукополисахаридозов используют сочетание нескольких методов: качественную и поликоличественную характеристику спектра ГАГ в амниотической жидкости, методы энзимодиагностики [16,17,18].

Пренатальная диагностика мукополисахаридоза осуществлена нами в 3-х семьях, имеющих в анамнезе болезнь мукополисахаридоз. Диагноз ставили по активности а-L-идуронидазы в клетках культивированных клетках амниотической жидкости. Активность фермента была в пределах нормы, что позволило исключить заболевания у плода (80-174 нМ/мг/час). Стандартные процедуры амниоцентеза были выполнены в научно-генетическом центре Москвы. Материалом для биохимического исследования являлись амниотическая жидкость, культивируемые и некультивируемые клетки амниотической жидкости.

Клинический пример: В семье А. имелось двое больных детей, один из которых умер до обследования в возрасте 2 лет 6 мес. от пневмонии. Пробанд- девочка в возрасте 8 лет, Ребенок от второй беременности, протекавшей с токсикозом. Роды нормальные. Родился с массой тела 3200 г. длиной 54 см. После года мать заметила отставание в психическом развитии и скелетные деформации. По этому поводу обратились в нашу больницу.

В момент обследования - грубые черты лица, большой язык, шумное дыхание, деформация грудной клетки, тугоподвижность в локтевом и коленном суставе. Лицо плоское, пастозное, лоб низкий. Нос с запавшей переносицей и зияющими ноздрями. Губы толстые. Десны гипертрофированы. Зубы широкие. Поясничный кифоз, суставы конечностей утолщены, движения в них ограничены. Интеллект нормальный. Прослушивается грубый систолический шум на верхушке сердца. Печень пальпируется на 4 см ниже реберной дуги, безболезненная. Селезенка увеличена.

В момент обследования мать пробанда была беременна, и семье предложили дородовую диагностику. При исследовании спектра гликозаминогликанов амниотической жидкости выявлена гиперэкскреция гепарансульфата, которые в норме не содержатся. На этапе биохимической диагностики было выявлено, что остаточная активность альфа-L идуронидазы в культуре клеток амниотической жидкости 10% была снижена. Ситуация усугублялась поздним сроком беременности, было принято решение о продолжении диагностики молекулярно-генетическими методами. Поэтому семье была проведена ДНК диагностика. Результаты приведены в таблице.

Альфа-маннозидоз

Альфа-маннозидоз – это редкая патология из группы лизосомных болезней накопления, которая вызвана дефектом фермента альфа-маннозидазы. Заболевание возникает при мутации гена MAN2B1, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Основные симптомы: аномалии развития костей, иммунодефицит, умственная отсталость и тугоухость. Диагностика альфа-маннозидоза требует проведения биохимических и генетических исследований, МРТ головного мозга, консультации ЛОР-врача и невролога. Лечение включает заместительную ферментотерапию, симптоматические медикаменты, комплексную реабилитацию.

МКБ-10

Общие сведения

Альфа-маннозидоз относится к орфанным заболеваниям. Предполагаемая его частота составляет 1 случай на 500 тыс. населения. В медицинской литературе представлены детальные описания около 100 пациентов с характерной клинической картиной патологии. Существенных расовых и половых отличий среди заболевших не обнаружено. Основная проблема альфа-маннозидоза – поздняя диагностика заболевания. Из-за этого пациенты не могут вовремя получить современную заместительную терапию.

Причины

Патология возникает при мутации генетической последовательности MAN2B1, которая кодирует энзим альфа-маннозидазу. Дефектный ген располагается на коротком плече 19-й хромосомы в локусе 19p13.13. На сегодня известно более 150 вариантов мутаций, из которых клиническое значение имеют около 40 типов. Болезнь имеет аутосомно-рецессивный путь наследования, поэтому риск передачи мутантного гена ребенку составляет 25%.

Пока ученым не удалось установить четкую корреляцию между генотипическими и фенотипическими вариантами патологии. При этом не исключается существование «благоприятных» мутаций, при которых сохраняется остаточная ферментная активность и наблюдается субклиническое течение. Факторами риска тяжелого течения заболевания служат внутриутробные инфекции, осложнения перинатального периода, критические состояния в периоде новорожденности.

Патогенез

Лизосомальная альфа-маннозидаза вырабатывается здоровыми клетками и расщепляет маннозидные связи в олигосахаридах. При резком снижении или отсутствии этого вещества в организме начинаются накапливаться углеводы, содержащие маннозу. Патологические олигосахариды присутствуют во всех тканях и органах, что обуславливает клинический полиморфизм симптоматики.

Биохимические нарушения при альфа-маннозидозе сопряжены с патологиями иммунных реакций. Наблюдается угнетение хемотаксиса лейкоцитов и фагоцитарной активности. Олигоманнозиды, которые содержат в структуре молекулы 5-6 остатков маннозы, связываются с рецепторами интерлейкина-2, нарушают иммунный ответ и способствуют развитию иммунодефицитных состояний.

Классификация

Первоначально альфа-маннозидоз подразделяли на два типа: первый ‒ связанный с органной патологией и ранней смертью, и второй ‒ характеризующийся более легким течением и преимущественным поражением нервной системы. После накопления информации о клиническом течении болезни в практической генетике появилась новая классификация, согласно которой выделяют 3 формы:

Легкая. Манифестация симптомов происходит у пациентов старше 10 лет. Клинические проявления медленно прогрессируют, поэтому больные сохраняют частичную способность к самообслуживанию и средний уровень интеллекта. Это наиболее благоприятный вариант альфа-маннозидоза, однако он встречается редко.
Среднетяжелая. Клиническая симптоматика развивается в дошкольном возрасте, когда и устанавливается диагноз. Неврологические и соматические нарушения быстро прогрессируют, со временем пациенты теряют способность к бытовому обслуживанию и социализации. Это самая распространенная форма болезни.
Тяжелая. Симптомы развиваются еще во внутриутробном периоде или манифестируют сразу после рождения ребенка. Тяжелый вариант заболевания характеризуется множественными поражениями ЦНС, которые сопряжены с летальным исходом в младенческом возрасте.

Симптомы альфа-маннозидоза

Дети имеют характерный фенотип, который напоминает клинические проявления синдрома Гурлера. Наблюдаются малые аномалии развития лицевого скелета: крупный выступающий лоб, западение переносицы, широкий нос с вывернутыми ноздрями. Голова имеет большие размеры относительно туловища, причем такое соотношение сохраняется по мере взросления ребенка. Характерна короткая толстая шея, сколиоз, деформация грудины.

Дети страдают от множественных неврологических нарушений. С раннего возраста определяется задержка речевого и психомоторного развития, которая со временем перерастает в умственную отсталость. Даже при легком течении болезни уровень интеллекта по шкале IQ не превышает 60-80 единиц. У пациентов старше 10 лет зачастую встречается атаксия, 25% больных страдают психическими расстройствами.

Важным признаком является нейросенсорная тугоухость, которая чаще возникает у детей раннего и дошкольного возраста. При присоединении среднего отита и скоплении воспалительного экссудата формируется смешанная форма тугоухости. Соматические проявления болезни представлены умеренной гепатоспленомегалией, вентральными грыжами, кислотным рефлюксом.

Осложнения

Прогрессирующая психосоциальная деградация лишает пациентов возможности вести полноценную жизнь. Характерна ранняя инвалидизация больных, поэтому они требуют пожизненного квалифицированного ухода. Большую проблему представляют нарушения иммунной функции, которые приводят к затяжным инфекциям дыхательных путей, кожи, мочеполовой системы. Полиорганная недостаточность на фоне иммунодефицита – частая причина смерти пациентов с альфа-маннозидозом.

Диагностика

Обследование детей с подозрением на альфа-маннозидоз проводится под руководством педиатра и генетика. На первом этапе выполняют сбор анамнеза заболевания и жизни, тщательный физикальный осмотр, анализ особенностей фенотипа пациента. На втором этапе назначаются инструментальные и лабораторные методы, которые нужны для верификации диагноза, оценки соматического и неврологического статуса. Составляющие диагностической программы:

Биохимические исследования. Предварительный диагноз основывается на обнаружении повышенного уровня маннозосодержащих олигосахаридов в сыворотке крови или в образце мочи.
Анализ сухих пятен крови. Высокоинформативное исследование используется для определения активности альфа-маннозидазы. Ее снижение является неоспоримым критерием для постановки диагноза.
Генетическая диагностика. Для 100% подтверждения альфа-маннозидоза определяют нуклеотидную замену в генетической последовательности MAN2B1. Результаты анализа важны для медико-генетического консультирования родителей и других родственников больного ребенка.
Инструментальная визуализация. При изучении МРТ-снимков головного мозга определяется поражение белого вещества, прогрессирующая атрофия мозжечка. Патологии опорно-двигательного аппарата требуют проведения рентгенографии скелета.
Консультации специалистов. Снижение слуха требует консультации детского отоларинголога с выполнением аудиометрии, рентгенографии пирамиды височной кости. Посещение невролога и психиатра необходимо для выяснения степени когнитивных нарушений.
Пренатальная диагностика. Если в семье есть больной ребенок или родители являются носителями мутации, рекомендуется скрининг патологии при следующей беременности. С этой целью назначается анализ ферментной активности и генетическое исследование. Материал для диагностики получают при биопсии хориона, амниоцентезе.

Дифференциальная диагностика

Постановка диагноза альфа-маннозидоза затруднена из-за неспецифичности симптоматики, дороговизны и недоступности ряда инновационных тест-систем. Врачу необходимо дифференцировать патологию с болезнями накопления:

углеводов (мукополисахаридоз, гликогеноз);
липидов (болезнь Ниманна-Пика, Гоше, гистиоцитоз Х);
продуктов минерального обмена (гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия).

Лечение альфа-маннозидоза

Консервативная терапия

Ранее возможности лечения были резко ограничены. В последние годы в клиническую практику внедряется препарат альфа-маннозидазы, который используется для заместительной ферментной терапии. По химической структуре он идентичен природному энзиму. Рекомбинантная альфа-маннозидаза поступает в клетки организма, восполняет дефицит фермента и уменьшает запасы олигосахаридов.

Препарат показан для лечения легких и среднетяжелых форм заболевания. Он назначается детям и взрослым с подтвержденным диагнозом, вводится внутривенно по индивидуальной схеме. Отдаленные результаты лечения обнадеживают: у пациентов улучшается мелкая моторика, нормализуются биохимические и иммунологические показатели крови. Однако при тяжелых вариантах патологии ферментотерапия не применяется.

Другие варианты лечения носят симптоматический характер. Учитывая высокую частоту инфекционных заболеваний, пациентам назначают антибиотикотерапию, препараты антимикотиков для профилактики грибковых инфекций. Важное место в комплексном лечении больных имеет установка слуховых аппаратов, занятия с логопедом и коррекционным педагогом, применение ортезов и инвалидных колясок. Такие меры повышают мобильность и самостоятельность пациентов.

Экспериментальное лечение

Инновационным направлением терапии является применение гемопоэтических стволовых клеток. Лечебная тактика основана на их способности дифференцироваться в различные клеточные линии, которые будут вырабатывать нормальный фермент. Пока известно только 4 случая применения трансплантации стволовых клеток при альфа-маннозидозе, поэтому методика требует дальнейшего изучения.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни при альфа-маннозидозе значительно сокращается. При легких формах заболевания пациенты живут до 50 лет, при среднетяжелых могут умирать в молодом возрасте. Тяжелый клинический вариант нередко завершается внутриутробной гибелью или смертью в первые месяцы жизни ребенка. Для профилактики патологии семейным парам из группы риска показано генетическое консультирование при планировании беременности.

1. Альфа-маннозидоз у детей: анализ собственных наблюдений, возможности лечения/ А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, Е.Ю. Воскобоева// Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2020. – №4.

3. Alpha-Mannosidosis: Therapeutic Strategies/ Ceccarini MR, Codini M, Conte C, et al// Int J Mol Sci. – 2018. – №19.

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2017

генетическая патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Нарушена активность фермента маннозидозы. Выраженная умственная отсталость сочетается с гепатомегалией, нарушениями костного скелета, огрубением черт лица. Возможен пренатальный диагноз. Лечение симптоматическое.

Клиническая характеристика Заболевание проявляется через несколько лет после рождения. Лицевые аномалии включают:

выступающие лоб и нижнюю челюсть,

большие оттопыренные уши.

Со стороны костно-мышечной системы отмечаются:

генерализованная умеренная гипотония,

утолщение свода черепа,

остеопороз длинных трубчатых костей,

широкие деформированные локтевая и лучевая кости с тонким кортикальным слоем,

трапециевидная форма поясничных позвонков,

большие кисти и стопы,

Наблюдаются большой живот,

пупочная грыжа, гидрогеле.

Печень и селезенка не увеличены. Сухожильные рефлексы повышены. Частым признаком болезни является глубокая нейросенсорная глухота. В некоторых случаях обнаружено кольцевидное помутнение хрусталика. При лабораторном исследовании крови выявляются вакуолизация лимфоцитов и грубые темные гранулы в нейтрофилах. В клетках печени, селезенки снижена активность α-маннозидазы. Популяционная частота неизвестна.

Лабораторные данные. Рентгенограммы.

Свод черепа толстый.

Остеопороз длинных костей.

Локтевая и лучевая кости широкие с искривленным диафпзом и тонким корковым слоем,

Расширение трубчатых костей кисти.

Тела позвонков яйцевидной, уплощенной или крючковпдной формы.

Нижняя часть подвздошной кости гнпопластична.

Изменения скелета свидетельствуют о наличии множественных дизостозов от легкой до умеренной степени.

Другие данные. Может наблюдаться множественная вакуолизация лимфоцитов периферической крови. В нейтрофилах отмечаются темные грубые гранулы.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования маннозидоза: если оба родителя являются носителями дефектного гена, то по законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители), будет составлять — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %.

Маннозидоз наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными (повреждение обеих копий гена, находящихся на гомологичных аутосомах).

Молекулярная генетика позволяет дифференцировать генные мутации, ведущие к дефекту альфа- или бета-маннозидазы. В соответствии с этим, различают:

Альфа-маннозидоз с подтипами (ген MAN2B1, локализованный на коротком плече 19-й хромосомы — локус 19p13.2 или 19cen-q13.1) [4] ;

Бета-маннозидоз (ген MANBA, локализованный на длинном плече 4-й хромосомы — локус 4q22-25) [5] .

Альфа-маннозидо́з — редкоеаутосомно-рецессивное [1] наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления [2] , связанное с нарушением метаболизмаолигосахаридов в результате снижения активности ферментализосом альфа-маннозидазы [3] . Также заболевание наносит ущерб в животноводстве.

Распространённость альфа-маннозидоза во всём мире находится в диапазоне от 1 на 500000до 1 на 1000000. Заболевание встречается во всех этнических группах в Европе , Америке , Африке и Азии .

Генетически детерминированный дефект фермента α-маннозидазы, участвующего в расщеплении сложных углеводов в лизосомах ведёт к накоплению метаболитов внутри клетки с последующим нарушением её функции. Этот фермент кодируется геном MAN2B1, который расположен на коротком плече 19-й хромосомы ( локус 19p13.2).

Бета-маннозидоз — редкоеаутосомно-рецессивноенаследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, связанное с нарушением метаболизмаолигосахаридов в результате снижения активности ферментализосом бета-маннозидазы [2] .

В результате своей редкости и не специфичности клинических проявлений, диагноз: β-маннозидоз может быть установлен с опозданием. Описаны случаи ретроспективной диагностики у взрослых пациентов на фоне сформировавшейся интеллектуальной инвалидности, сопровождающейся расстройствами поведения, включая агрессию [5] .

Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273).

Читайте также: