Механизм действия спиронолактона. Снижение смертности при применении спиронолактона у больных с ХСН

Обновлено: 17.06.2024

В.В. Чельцов, А.И. Мартынов
1 ГУП «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы», г. Москва; 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра госпитальной терапии № 1 лечебного факультета, г. Москва

В статье рассматриваются вопросы эффективности и безопасности блокаторов минералокортикоидных рецепторов спиронолактона и эплеренона (Эспиро) в комплексной терапии больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Рассматриваются значение ранней диагностики хронической недостаточности кровообращения и применяемые для этого методы. Приводятся результаты крупных международных клинических исследований по оценке спиронолактона и эплеренона, а также показания и противопоказания к их назначению. Результаты отчетливо показали, что добавление ингибиторов минералокортикоидных рецепторов к стандартной терапии больных ХСН (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, диуретики) существенно повышают эффект проводимого лечения, улучшают гемодинамику, качество жизни и снижают летальность пациентов.

Согласно Европейским рекомендациям [1], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) рассматривается как «клинический синдром с появлением характерных симптомов (одышка, отек лодыжек, слабость) и признаков (набухание шейных вен, хрипы в легких и смещение верхушечного толчка) в результате структурных или функциональных изменений сердца». Таким образом, ХСН «представляет собой состояние с комплексом характерных симптомов, которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме». Наиболее частыми причинами ХСН являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (ИБС); среди других причин выделяют дилатационную кардиомиопатию, пороки сердца, миокардит, сахарный диабет 2 типа и другие эндокринные нарушения [2]. В 2002 г. в Российской Федерации, по некоторым данным, насчитывалось более 8 млн больных с характерными признаками ХСН [3]. Летальность при ХСН остается высокой, средняя годовая смертность среди пациентов с ХСН I-IV функциональным классом (ФК) составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН - 12% [2]. В США ХСН выявлена у 5,8 млн взрослых лиц; по данным американских кардиологов, ее частота возрастет к 2030 г. на 25%, особенно среди пожилых пациентов. Учитывая распространение и высокую частоту госпитализаций больных ХСН затраты на их лечение в последующие годы возрастут с 30,7 до 69,8 млрд долларов США [4].

Диагностика ХСН в большинстве случаев не представляет больших трудностей и основывается на жалобах больного, физикальном обследовании, наличие клинических признаков (одышка, ограничение физической нагрузки, отеки лодыжек, появляющиеся в покое или при нагрузке) и результатах объективных методов обследования, отражающих структурные изменения сердца, а также оценке систолической и диастолической функций миокарда (данные ЭКГ, рентгенография грудной клетки, эхокардиография и др.). В настоящее время в диагностике ХСН широко используется метод определения в плазме крови натрийуретических пептидов, в частности мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его предшественника - N-proBNP. Этот метод позволяет не только выявлять СН, но и проводить дифференциальную диагностику в неясных случаях и оценивать эффективность терапии. Особенно важна ранняя диагностика, т.к. лечение на стадии еще не сформировавшихся выраженных изменений сердца может замедляет их развитие и улучшать прогноз.

С этой целью Американская коллегия кардиологов и Ассоциация сердца детализировали классификацию ХСН [5], которая представлена в таблице.

Таким образом, данная классификация определяет факторы риска и отражает те структурные изменения сердца, которые способствуют развитию ХСН, а это, в свою очередь, позволяет выбрать тактику лечения больных, у которых еще не выявляются признаки дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и отсутствуют симптомы недостаточности кровообращения. Подчеркивается, что эта классификация не заменяет, а дополняет разработанную ранее классификацию с выделением 4-х классов ХСН (New York Heart Association, NYHA), основанную на функциональной активности пациентов. Следует подчеркнуть, что, согласно классификации NYHA, определение класса ХСН проводится на основании субъективной оценки врача; кроме того, установленный класс ХСН в течение короткого времени может меняться, хотя принцип лечения больных с различными ФК изменяется незначительно, вместе с тем классификация по стадиям позволяет более детально подходить к оценке состояния больных ХСН и рационально определять тактику лечения на каждой стадии развития ХСН.

Анализируя принципы терапии, используемые в крупномасштабных мультицентровых клинических исследованиях, можно выделить несколько этапов, отражающих их эффективность. Так, в прошлом в лечении больных ХСН основной принцип терапии заключался в улучшении гемодинамики, что было показано в исследовании V-HeFT [6], в котором лечение гидралазином в комбинации с изосорбида динитратом снижало летальность больных по сравнению с празозином и плацебо.

В дальнейшем изучение патофизиологических механизмов становления и прогрессирования ХСН позволило установить роль нейрогуморальных систем, в частности, симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой, что существенно изменило принципы терапии, снизило летальность, частоту госпитализаций и улучшило качество жизни пациентов. Кроме того, было установлено, что сердце обладает «внутренней пластичностью» и может дилатироваться при СН в ответ на нагрузки и поражения миокарда, а также восстанавливать размеры после нейрогуморальной блокады или снижения пред- и постнагрузки [7]. Таким образом, применение средств, снижающих активность указанных выше систем, благоприятно отражается на результатах лечения. Это было продемонстрировано в нескольких исследованиях с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в частности эналаприла [8], результаты которых показали, что эналаприл на 16-40% снижал летальность больных ХСН, а исследование V-HeFT II [9] выявило существенное преимущество эналаприла перед комбинацией гидралазина и изосорбида динитрата в отношении снижения летальности пациентов. Таким образом, эти исследования, с одной стороны, выявили важную роль ангиотензина II в патогенезе ХСН, способствующего повышению постнагрузки, изменению структуры сердца, активированию симпатоадреналовой системы и эндотелина 12, а с другой, показали, что иАПФ, снижающие его активность, оказывают хороший клинический эффект. Однако в последующем было установлено, что, несмотря на применение иАПФ (даже в высоких дозах), активность ангиотензина II, хоть и в меньшей степени, но сохраняется [13, 14]. С целью более полного подавления эффектов ангиотензина II был разработан и внедрен в практику новый класс лекарственных средств, блокирующих рецепторы ангиотензина II, эффективность которых также была изучена у больных ХСН. Так, исследование Val-HeFT [15] показало, что валсартан оказывал у этой группы пациентов хороший эффект (снижал выраженность клинических симптомов СН, частоту госпитализаций и летальность), однако эффективность этих средств не превышала эффект иАПФ. Ориентируясь на эти результаты, иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) рассматриваются как средства первого выбора в лечении больных ХСН.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Предполагалось, что монотерапия иАПФ, блокируя ангиотензина II, будет угнетать активность и другого ключевого компонента этой системы - минералокортикоида альдостерона, который также оказывает отрицательные эффекты при СН, способствуя ремоделированию сердца и сосудов, развитию фиброза, увеличению ригидности миокарда, уменьшению синтеза оксида азота, развитию гипокалиемии и аритмии [16]. В проведенных ранее исследованиях у больных ХСН установлена прямая связь между уровнем альдостерона в крови и снижением толерантности к физической нагрузке, повышением заболеваемости и летальности [16, 17], поэтому блокада альдостерона имеет важное значение. Повышение концентрации альдостерона у больных ХСН может быть достаточно выраженным вследствие как его увеличенного синтеза в надпочечниках и клетках сосудов, так и замедления скорости печеночного клиренса [18]. Однако, несмотря на снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии иАПФ, активность альдостерона сохранялась - феномен, получивший название «ускользание альдостерона». По некоторым данным, этот феномен встречается у 50% больных, получающих эти препараты [18, 19]. В некоторых исследованиях было даже показано, что уровень альдостерона может увеличиваться выше исходного значения уже в первые 3 дня от начала лечения иАПФ [20]. С целью подавления активности альдостерона были разработаны несколько стратегий, в частности использование высоких доз иАПФ или комбинации последних с БРА. Однако и в этих случаях не удалось исключить феномен «ускользания альдостерона» [21, 22]. Определить, разовьется ли данный феномен до назначения иАПФ больным ХСН, в настоящее время невозможно, т.к. отсутствуют клинико-лабораторные критерии его выявления. Причины развития феномена не установлены. Среди возможных обсуждаются несколько механизмов, в частности независимая от ангиотензина II продукция альдостерона в сердце, мозге, сосудистой стенке; стимуляция синтеза альдостерона эндотелином и/или за счет альтернативных энзимных путей синтеза [23, 24].

Блокировать активность альдостерона у больных ХСН стало возможным при дополнительном назначении к стандартной терапии его антагониста - неселективного блокатора альдостероновых рецепторов спиронолактона (СП), и результаты первого крупного международного клинического исследования RALES [25] показали хороший клинический эффект. В этом исследовании авторы, применяя СП в небольших дозах (25-50 мг/ сут) в среднем в течение 24 мес у больных, получавших иАПФ, выявили снижение летальности на 30% (как от прогрессирования СН, так и частоты случаев внезапной смерти). В другом исследовании было показано, что СП улучшал функцию ЛЖ и повышал толерантность к физической нагрузке [26]. Результаты этих исследований стимулировали дальнейшие научные разработки не только по изучению механизмов, при которых снижение активности альдостерона оказывало благоприятный эффект у больных данной патологией, но и по созданию новых блокаторов минералокортикоидных рецепторов, лишенных неблагоприятных побочных эффектов СП, которые ограничивают его применение.

Подобные исследования позволили создать путем модификации молекулы СП новый селективный антагонист альдостерона - эплеренон (ЭП), который не взаимодействует с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами. После приема внутрь биодоступность ЭП составляет 67% [27], при одновременном приеме с пищей биодоступность и время до достижения пика плазменной концентрации не изменяются. ЭП метаболизируется в печени изоэнзимом CYР3А4 системы цитохрома Р-450 с образованием неактивных метболитов, поэтому одновременный прием с кетоконазолом, верапамилом или эритромицином, ингибирующими активность этого изофермента, требует снижения дозы ЭП [28]. ЭП экскретируется с мочой (67%) и калом (37%). Максимальная концентрация ЭП в крови выявлена у лиц в возрасте 65 лет и старше; она увеличивается и у пациентов с почечной недостаточностью [29]. В отличие от СП, ЭП проявляет большую тропность к альдостероновым рецепторам, а его аффинность к прогестероновым и андрогеновым рецепторам в 100 и 1000 раз ниже, чем у СП [30], поэтому наиболее часто встречающиеся побочные эффекты ингибиторов минералокортикоидных рецепторов при применении ЭП наблюдаются существенно реже.

Как было показано в экспериментальных исследования, ЭП оказывает разнообразные эффекты, которые могут благоприятно отражаться на эффективности лечения больных. Так, установлено, что препарат улучшает эндотелиальную функцию; снижает выраженность оксидативного стресса, независимо от снижения давления; уменьшает ремоделирование сосудов и повышает уровень оксида азота [31].

Выраженная гиперкалиемия (≥6 ммоль/л) отмечена в 1-й группе у 5,5%, в 2-й - у 3,9% пациентов, что потребовало госпитализации 15 и 3 больных соответственно. Высокий уровень калия, как правило, достигался у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина. Так, при значении последнего 50 мл/мин) у 4,6 и 3,5% пациентов соответственно.

Таким образом, результаты исследования показали, что ЭП значительно снижал летальность от сердечно-сосудистых причин, в основном за счет снижения риска внезапной смерти у больных после острого инфаркта миокарда. Также снижались риск прогрессирования СН, развития инфаркта миокарда и частота госпитализаций.

Несмотря на благоприятные результаты применения блокаторов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с выраженной ХСН и у больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный нарушением систолической функции ЛЖ, все же оставались нерешенные вопросы в отношении эффективности этих средств у больных с нетяжелым течением ХСН. С этой целью было предпринято исследование EMPHASIS-HF [33], выполненное двойным слепым рандомизированным методом у 2737 больных с ХСН (NYHA II; фракция выброса не более 35%; возраст 55 лет и старше). ЭП назначали в начальной дозе 25 мг/ сут (1-я группа) на фоне комплексной терапии, включавшей иАПФ, БРА и β-адреноблокаторы в максимально переносимой дозе. Через 4 нед при отсутствии противопоказаний дозу ЭП увеличивали до 50 мг/сут. Группа больных, получавших плацебо, служила контролем. Исследование было преждевременно прекращено, т.к. промежуточный анализ, проведенный через 21 мес от его начала, показал значительное снижение в количестве летальных случаев (12,5 против 15,5%) от сердечно-сосудистых причин, а также снижение частоты госпитализаций по причине ХСН в 1-й группе (18,3 против 25,9% в контрольной группе). Статистически значимое увеличение концентрации калия в сыворотке крови (более 5,5 ммоль/л) отмечали в 1-й группе (11,8 против 7,2% в контрольной группе), однако не было различий между группами при концентрации калия более 6 ммоль/л (2,5 против 1,9%). Это встречалось, несмотря на то, что у ⅓ больных значение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было

Таким образом, эти исследования показали, что, независимо от стадии ХСН, ЭП оказывает выраженный клинический эффект у больных систолической дисфункцией ЛЖ. Вместе с тем в исследовании RAAM-PEF [34] было показано, что ЭП улучшает также и диастолическую функцию у больных ХСН.

Обсуждая механизмы, которые обуславливают хороший клинический эффект ЭП у данной группы пациентов, авторы указывают не только на благоприятные электролитные сдвиги, но и подчеркивают важность неренальных изменений, которые могут иметь большее значение. Среди них снижение воспалительных реакций в коронарных сосудах и, как следствие, уменьшение интерстициального фиброза миокарда, снижение оксидативного стресса, улучшение эндотелиальной функции, снижение агрегации тромбоцитов, активности металлопротеиназ и активности симпатоадреналовой системы, улучшение вариабельности частоты сердечных сокращений.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Клинические исследования, выполненные с СП и ЭП, показали, что наиболее частыми побочными эффектами являются электролитные и эндокринные нарушения. Так, сывороточная концентрация калия возрастала на 0,3 ммоль/л (исследование RALES) и на 0,3 и 0,16 ммоль/л соответственно (исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF). Т.к. выраженная гиперкалиемия (концентрация в плазме >6 ммоль/л) является серьезным побочным эффектом, то разработаны специальные рекомендации по мониторингу уровня калия при назначении ингибиторов минералокортикоидных рецепторов. Прежде всего следует учитывать факторы риска развития гиперкалиемии при назначении антагонистов альдостерона [35]:

Почечная недостаточность: повышенный риск при СКФ
Сахарный диабет.
Сниженный объем циркулирующей крови (диарея, активное лечение диуретиками).
Пожилой возраст.
Сопутствующая терапия: иАПФ, БРА, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид), донаторы калия, β-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства, гепарина сульфат.
Диета с высоким содержанием калия.

Среди эндокринных нарушений частыми побочными эффектами являются гинекомастия, мастодиния (боли в области грудных желез у мужчин), нарушение менструальной функции и эректильная дисфункция. Эти эффекты особенно часто встречаются при назначении СП (гинекомастия и мастодиния у 10% в исследовании RALES и 0,5% в исследовании EPHESUS) и зависят от дозы и длительности лечения. Причины данных нарушений связаны с тем, что СП, снижая продукцию тестостерона, повышает превращение последнего в эстрадиол, блокирует связь андрогенов с рецепторами [38].

Эректильная дисфункция, по некоторым данным, встречается у 60-70% больных ХСН [39, 40], ее развитие обусловлено не только атеросклерозом, снижением продукции или усиленным распадом оксида азота, повышенным уровнем циркулирующего эндотелина, но и приемом лекарственных средств, некоторые из которых рассматриваются как стандарт в лечении этой категории пациентов (в т.ч. СП). Поэтому с целью снижения риска развития эректильной дисфункции у больных ХСН рекомендуется заменять СП на ЭП, не обладающий антиандрогенным эффектом и не способствующий эректильной дисфункции [40].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты крупномасштабных клинических исследований отчетливо показали, что добавление ингибиторов минералокортикоидных рецепторов к стандартной терапии больных ХСН (иАПФ, БРА, β-адреноблокаторы, диуретики) существенно повышают эффект проводимого лечения, улучшают гемодинамику, качество жизни и снижают летальность пациентов. Наблюдаемые улучшения обусловлены разнообразными эффектами СП и ЭП. Эффективность этих препаратов не зависела от наличия систолической дисфункции сердца при использовании СП или систолической и диастолической недостаточности при применении ЭП, а также от ее класса. Несмотря на то, что оба средства обладают одинаковым механизмом действия, ЭП имеет преимущество в отношении развития эндокринных побочных эффектов, что обусловлено минимальным ингибированием андрогеновых и прогестероновых рецепторов. Несмотря на доказанную эффективность этих средств у больных ХСН, следует учитывать противопоказания к их назначению, особенно у пожилых пациентов.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

В обзоре освещены патологические эффекты альдостерона, клиническая фармакология антагонистов альдостерона и их роль в противодействии развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую клиническую эффективность и безопасность спиронолактона и эплеренона в широком спектре кардиоваскулярного риска. Вместе с тем потенциальные нежелательные лекарственные реакции, ассоциированные с этими препаратами, ограничивают их применение у некоторых категорий пациентов. Тем не менее при условии адекватного мониторинга данных реакций, включая гиперкалиемию и острое повреждение почек, можно избежать. В ситуациях, когда имеются показания к применению спиронолактона или эплеренона, последний является препаратом выбора вследствие более низкого риска нежелательных гендерных реакций. По частоте развития других побочных лекарственных реакций, в частности гиперкалиемии, спиронолактон и эплеренон сопоставимы.

Ключевые слова

Полный текст

Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте по распространенности среди населения экономически развитых государств. Они же остаются ведущей причиной инвалидизации и смертности жителей этих стран [1].

Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний, из которых наиболее распространены артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в высокоразвитых промышленных странах обусловлена такими факторами, как концентрация населения в городах (урбанизация), изменение ритма жизни и увеличение эмоциональной напряженности, изменение характера работы и питания, резкое ограничение физической активности.

В развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеют эндогенные факторы, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновая система [2, 3].

В соответствии с данными международных исследований рациональная терапия достоверно снижает риск смерти больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и улучшает прогноз жизни пациентов. Однако для достижения положительного эффекта в большинстве случаев необходимо одновременное назначение лекарственных препаратов нескольких фармакотерапевтических групп, что существенно повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и стоимость терапии [14].

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Альдостерон — стероидный гормон, синтез и секреция которого происходят преимущественно в коре надпочечников под влиянием ангиотензина II. Он также содержится в стенке сосудов, головном мозге, сердце и жировой ткани, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты.

Первыми рецепторами альдостерона, открытыми в 1960-х гг., были рецепторы в дистальных канальцах почек, взаимодействуя с которыми альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и водорода в обмен на ионы калия, выводящиеся из организма. В результате активации данных рецепторов в условиях различных патологических процессов альдостерон вызывает антидиуретические эффекты, проявляющиеся задержкой жидкости в организме, повышением артериального давления и усилением отечного синдрома. Гораздо позже, в 1980-е гг., было доказано наличие альдостероновых рецепторов в миокарде и эндотелии сосудов [4].

Ряд авторов продемонстрировал, что хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделированием миокарда, что лежит в основе снижения фракции выброса левого желудочка и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Хроническая гиперактивация эндотелиальных рецепторов альдостерона ведет к ремоделированию сосудов за счет стойкого спазма сосудов, гипертрофии их мышечного слоя и гиперплазии эндотелия, что усугубляет нарушения микроциркуляции во внутренних органах. Кроме того, данный гормон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, а также увеличивает свободнорадикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирования, апоптоза и фиброза [5].

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон был разработан в 1950-х гг. главным образом как калийсберегающий диуретик благодаря антагонизму в отношении минералокортикоидных рецепторов (МКР) собирательных трубочек почек. Эплеренон является химическим (9α, 119α-эпокси) производным мексренона — метаболита спиронолактона. Оба препарата обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь [6, 7].

Пиковый уровень концентрации в плазме эплеренона достигается примерно через 1,5 ч после приема. Период полувыведения спиронолактона составляет 13,8-16,3 ч, что в значительной степени обусловлено активными метаболитами, которые продолжают оказывать эффект за пределами терапевтического окна [8].

В печени спиронолактон подвергается интенсивному метаболизму I фазы до активных метаболитов, включая канренон, канреоноат, 7α-тиометилспиронолактон и 6-гидрокси-7α-тиометилспиронолактон. При этом эффект первого прохождения клинически незначим [9].

Эплеренон метаболизируется главным образом убиквитарным ферментом CYP3A4 (и в некоторой степени CYP3A5) до неактивных метаболитов 6β-OH-эплеренона и 21-гидроксиэплеренона. Это имеет большое значение, поскольку для целевой популяции, которой может быть назначен эплеренон (пациенты с АГ и ХСН), характерно назначение нескольких сопутствующих препаратов с различными типами метаболизма, в том числе посредством высокополиморфной системы цитохрома P-450.

Спиронолактон и эплеренон являются конкурентными антагонистами МКР. Однако спиронолактон лишен селективности в отношении МКР и также связывается с рецепторами прогестерона и андрогенов, что обусловливает его прогестагенные и антиандрогенные эффекты. В то же время эплеренон благодаря включению эпокси-группы в его молекулу отличается высокой селективностью: специфичность относительно МКР эплеренона примерно в 100 раз больше, а аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов в 500 раз меньше по сравнению с соответствующими показателями спиронолактона. C этой особенностью эплеренона связана относительно низкая частота гендерных НЛР [10].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Антагонисты альдостерона, конкурентно блокируя рецепторы к альдостерону, оказывают диуретическое и натрийуретическое действие, сохраняя при этом ионы калия. Поскольку в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество натрия, диуретический эффект от применения антагонистов альдостерона незначителен. Данные нейрогуморальные эффекты антагонистов альдостерона позволяют успешно использовать их в различных клинических ситуациях.

С конца 1960-х гг. спиронолактон в дозировках 25-200 мг/сут использовали в клинической практике как калийсберегающий диуретик и применяли непосредственно в качестве диуретического средства при отечном синдроме различного генеза, а также в качестве антигипертензивного средства.

Обладая кардио- и вазопротективными свойствами, спиронолактон и в настоящее время в дозах 25-100 мг/сут довольно активно применяют при лечении системных АГ, особенно возникающих вследствие первичного гиперальдостеронизма либо протекающих с явлениями вторичного повышения уровня альдостерона вследствие гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [6, 14].

Наряду с высокой эффективностью при системных АГ спиронолактон широко используют как средство лечения «локальной» гипертензии, обусловленной вторичным гиперальдостеронизмом, у больных с портальными циррозами печени. В комбинации с нитратами и неселективными бета-адреноблокаторами спиронолактон значительно снижает давление в системе портальной вены, уменьшая риск развития и прогрессирования варикозного расширения вен пищевода и связанных с ним фатальных кровотечений. В качестве диуретика препарат можно использовать как в виде монотерапии (при начальных явлениях асцита), так и в качестве одного из компонентов диуретической терапии при наличии выраженного или рефрактерного отечно-асцитического синдрома [8].

Антагонисты альдостерона могут быть успешно использованы и при лечении ишемической болезни сердца. В клиническом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) было установлено, что назначение эплеренона на 3-14-й день после перенесенного острого инфаркта миокарда больным со сниженной фракцией выброса левого желудочка (p = 0,008) [15].

В исследовании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients: Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) было обнаружено положительное влияние эплеренона на частоту повторных госпитализаций, снижение относительного риска смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с умеренными проявлениями ХСН. В частности, были получены данные, свидетельствующие, что применение эплеренона в дозировке 25-50 мг у пациентов с ХСН II функционального класса в возрасте до 75 лет снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37 % (p < 0,001) [16].

Однако при сравнении эффективности спиронолактона и эплеренона не было выявлено преимуществ последнего в отношении уменьшения общей и сердечно-сосудистой смертности. В частности, число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного летального исхода от любых причин или от сердечно-сосудистых причин, было меньше в случае применения спиронолактона по сравнению с эплереноном [17].

Комбинация спиронолактона или эплеренона с петлевыми диуретиками не только усиливает диуретический эффект последних, позволяя снизить их дозу, но и предупреждает развитие электролитных нарушений [10, 11].

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА

В 1980-1990-е гг. после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — новых препаратов, оказывающих как гипотензивные, так и выраженные нейрогуморальные эффекты, в том числе направленные на снижение синтеза альдостерона, целесообразность применения спиронолактона была поставлена под сомнение. Основную клиническую проблему в применении антагонистов альдостерона составляли повышенный риск развития гиперкалиемии и ухудшение функции почек, что подтвердили результаты исследования CONSENSUS. Комбинация спиронолактона и эналаприла повышала риск гиперкалиемии в 3 раза и уровень креатинина в 2,3 раза по сравнению с плацебо. На этом основании был сделан вывод об опасности совместного применения ингибиторов АПФ и спиронолактона, а вопрос о выборе препарата при лечении больных ХСН был решен в пользу ингибитора АПФ [12].

Однако дальнейшие исследования не подтвердили эту точку зрения. Во-первых, были открыты новые АПФ-независимые пути образования ангиотензина II (химазы и другие ферменты), которые не могут быть полностью блокированы ингибиторами АПФ. Кроме того, в условиях длительного применения ингибиторов АПФ у больных ХСН активируются альтернативные пути стимуляции синтеза альдостерона, не связанные с ангиотензином II, а опосредованные эндотелином, антидиуретическим гормоном, гистамином, кортикотропином, а также ионами калия и магния. Выявленные активаторы синтеза альдостерона пролили свет на механизмы недостаточного контроля уровня альдостерона изолированно ингибиторами АПФ, без дополнительного назначения спиронолактона. Благодаря им удалось обосновать целесообразность применения малых доз спиронолактона (25-50 мг/сут) в комбинации с ингибитором АПФ для более полной нейрогуморальной блокады при длительном лечении больных ХСН [13].

Клинически достоверность этой гипотезы была подтверждена результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study; 2000), в которое были включены более 1600 пациентов, получавших спиронолактон (в суточной дозе 25-50 мг, в среднем — 27 мг/сут) или плацебо в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами. Результаты трехлетнего наблюдения подтвердили, что применение спиронолактона позволяет достоверно снизить риск смерти на 27 % (от прогрессирования ХСН — на 28,4 %, внезапной смерти — на 25,5 %), общее число госпитализаций — на 17,7 %, а госпитализаций в результате декомпенсации ХСН — на 30,4 %. В течение всего времени наблюдения уровень калия в плазме крови у больных значимо не изменялся. Единственной значимой НЛР терапии антагонистом альдостерона были проявления его антиандрогенных и прогестагенных свойств, приведших к развитию гинекомастии у 8,5 % больных [6, 8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенетическая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время общепризнана. С течением времени открывают новые тканевые и гемодинамические эффекты как отдельных ее компонентов, так и конечного продукта этой цепи — альдостерона. В связи с этим применение антагонистов альдостерона при различных клинических состояниях, сопровождающихся явлениями гиперальдостеронизма, становится все более обоснованным.

Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность спиронолактона и эплеренона в широком спектре кардиоваскулярного риска. Потенциальные НЛР, ассоциированные с этими препаратами, ограничивают их применение у определенных категорий пациентов. Тем не менее при условии адекватного мониторинга многих НЛР, включая гиперкалиемию и острое повреждение почек, можно избежать. Применение эплеренона связано с достоверно более низким риском гендерных НЛР. Этот препарат метаболизируется высокополиморфным ферментом CYP3A4, что обусловливает потенциал значимых взаимодействий при одновременном назначении с лекарственными средствами — индукторами или ингибиторами CYP3A4.

В ситуациях, когда существуют показания к применению спиронолактона или эплеренона, последний является препаратом выбора вследствие более низкого риска гендерных НЛР. По другим МКР-ассоциированным НЛР, в частности гиперкалиемии, спиронолактон и эплеренон сопоставимы. В реальной практике решение о назначении того или иного препарата зависит от множества факторов, включая профиль безопасности, соотношение «стоимость/эффективность» и опыт клинического применения.

-->
Несмотря на прогресс, достигнутый за последнее время в изучении патогенеза, диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается глобальной проблемой общественного здравоохранения в связи с высокой распространенностью, злокачественностью течения и неблагоприятным исходом. Причем в отношении ХСН отмечаются наибольшие темпы роста заболеваемости в структуре кардиоваскулярной патологии во многих странах мира.
С учетом высокой заболеваемости и смертности вследствие ХСН повышение эффективности терапии данной патологии является одной из главных задач современной кардиологии.

Роль альдостерона в патогенезе ХСН
Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов сердечно-сосудистой системы, и его значение в патогенезе ХСН в настоящее время признано гораздо более весомым в сравнении с ранее существовавшим упрощенным представлением о способности альдостерона обеспечивать регуляцию электролитного обмена. Повышение секреции альдостерона является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и увеличение синтеза ангиотензина II, или повышение уровня калия в крови. Кроме того, выявлена возможность локального синтеза альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, сердечной мышце. Кроме эпителия почек, рецепторы альдостерона обнаружены в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, миокарде, легких и головном мозге. Воздействуя на минералокортикоидные рецепторы, альдостерон вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия, задержку жидкости и одновременно усиливает выведение калия. Продемонстрировано, что, кроме классических, альдостерон оказывает ряд негативных эффектов (стимуляция воспаления, артериальной ригидности, образования коллагена, фиброзирования миокарда и др.), способствующих поражению органов-мишеней при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Ключевая роль альдостерона в патогенезе СН в настоящее время является общепризнанной. Повышение уровня альдостерона ведет к чрезмерной задержке натрия с увеличением внеклеточного объема, ухудшению гемодинамики и уменьшению сердечного выброса. Снижение почечного кровотока в дальнейшем стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, вызывая вторичный гиперальдостеронизм.
Установлено, что увеличение уровня альдостерона стимулирует гипертрофию и ремоделирование миокарда, инициирует фиброз и апоптоз, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и снижению перфузии миокарда и, таким образом, увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Продемонстрировано, что у больных с ХСН концентрация альдостерона в плазме крови может в 60 раз превышать соответствующие значения для здоровых лиц.
Экспериментально установлено, что альдостерон является ключевым фактором фиброзирования миокарда, что служит одним из главных механизмов, участвующих в ремоделировании сердца и прогрессировании СН. В исследованиях in vitro показано, что добавление альдостерона к сердечным фибробластам значительно увеличивает синтез коллагена, что было подтверждено на модели крыс. Повышение синтеза альдостерона сопровождается увеличением образования ингибитора активатора плазминогена первого типа (ИАП-1). Повышение экспрессии и активности ИАП-1 может оказать независимые профибротические эффекты или опосредованные уменьшением уровня плазмина и снижением активации матриксных металлопротеиназ. Показано, что стимуляция минералокортикоидных рецепторов ассоциируется с повышением уровня остеопонтина в сердце, увеличением миокардиального фиброза и развитием диастолической дисфункции.
Отмечено, что интенсивное коллагенообразование в миокарде ассоциируется с неоднородностью желудочковой проводимости, желудочковыми аритмиями и предрасположенностью к внезапной сердечной смерти. Среди других потенциально неблагоприятных эффектов альдостерона следует отметить способность активировать симпатическую нервную систему, снижать барорефлекторную чувствительность и стимулировать апоптоз кардиомиоцитов.
Перспективным представляется применение в терапии пациентов с ХСН антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) - одного из основных классов лекарственных средств первого ряда - в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН Ассоциации кардиологов Украины (2012).

Клиническая фармакология спиронолактона
Спиронолактон - неселективный конкурентный антагонист альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов (синоним: антагонисты альдостерона). Среди АМР спиронолактон является наиболее изученным в клинических исследованиях. Он конкурентно ингибирует чувствительные к альдостерону натриевые каналы в дистальных канальцах и собирательных трубочках нефрона, тем самым вызывая экскрецию натрия и свободной воды и задержку калия, а также связывает рецепторы альдостерона в других тканях. Установлено, что ежедневная доза спиронолактона 25 мг эффективно блокирует рецепторы альдостерона, а в более высоких концентрациях спиронолактон может ингибировать биосинтез альдостерона.

Спиронолактон и сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка
В многочисленных крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях по изучению преимуществ АМР спиронолактона у больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) продемонстрировано достоверное снижение смертности и частоты развития сердечно-сосудистой патологии, а также преимущества в отношении влияния на систолическую и диастолическую функции ЛЖ.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) изучена терапевтическая эффективность дополнительного назначения АМР спиронолактона у больных с ХСН. В исследование включили 1663 пациента с ХСН III и IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (ишемического и неишемического генеза) и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≤35%). В исследование не входили пациенты с содержанием калия в сыворотке крови >5,0 ммоль/л и концентрацией креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл. Пациенты были рандомизированы в группы плацебо и регулярного приема спиронолактона в комбинации со стандартной терапией, включавшей ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), петлевые диуретики и/или дигоксин. Начальная доза спиронолактона составляла 12,5 или 25 мг/сут и титровалась до 25 мг/сут с возможностью увеличения до 50 мг. Средняя дозировка спиронолактона составила 27 мг/сут. Планируемая продолжительность исследования - 3 года. Основным критерием эффективности (первичная конечная точка) служила смертность от любых причин. Кроме того, оценивали влияние препарата на смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту госпитализаций, динамику ФК. По решению Наблюдательного комитета исследование было завершено досрочно после того, как была установлена значительно более низкая смертность в группе больных, принимавших спиронолактон, по сравнению с контрольной группой.
В соответствии с результатами исследования RALES двухлетняя терапия спиронолактоном приводила к:
- достоверному снижению общей смертно сти на 30% (относительный риск 0,7; 95% доверительный интервал от 0,60 до 0,82; р <0,001);
- уменьшению абсолютного риска смертности (после 2 лет лечения): у пациентов с тяжелой СН снижение абсолютного риска составило 11,4%, что означало необходимость пролечить 9 больных в течение 2 лет для предотвращения одной смерти;
- существенному уменьшению общего риска смерти: вследствие прогрессирующей СН - на 36% (р <0,001), кардиальной смерти - на 31% (р<0,001) и внезапной смерти - на 29% (p=0,02);
- уменьшению общего количества госпитализаций на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН - на 35% (р <0,001);
- улучшению ФК СН. В группе плацебо состояние улучшилось у 33%, не изменилось - у 18% и ухудшилось - у 48% больных, в основной группе - у 41, 21 и 38% пациентов соответственно (признаком улучшения или ухудшения было изменение состояния больных по крайней мере на один ФК). Различия между двумя группами оказались статистически достоверными (р <0,001).
Исследование RALES показало, что благоприятные эффекты антагониста альдостерона спиронолактона у пациентов с ХСН были дополнительными к уже достигнутым на фоне стандартного лечения, включавшего ИАПФ. Следует отметить, что лишь 11% участников получали β-адреноблокаторы, поскольку последние в период проведения исследования широко не применялись для лечения ХСН. Вместе с тем продемонстрированы значительные аддитивные эффекты спиронолактона у пациентов, уже получавших и ИАПФ, и β-блокаторы. Ретроспективный анализ результатов исследования RALES показал, что спиронолактон был одинаково эффективным у больных, которые получали более низкие и более высокие дозы ИАПФ.
Обращено внимание на то, что действие спиронолактона не было связано со снижением системного АД, поскольку не отмечено динамики АД; также отсутствовала связь с увеличением диуреза.
Уровень образования коллагена, являющегося основным фактором, определяющим жесткость миокарда, коррелирует со степенью диастолической дисфункции ЛЖ и может быть важным предиктором последующей СН. В исследовании RALES установлено, что у пациентов с ХСН наблюдалось усиленное коллагенообразование, о чем свидетельствовало увеличение уровней серологических маркеров синтеза коллагена: содержания аминотерминального пептида проколлагена III типа (PIIINP) и фрагментов проколлагена I типа (карбокситерминального пептида - PICP и аминотерминального пептида - PINP). Выявлено, что плазменные уровни PIIINP коррелировали с увеличением смертности и частоты повторной госпитализации. Так, у больных с исходно повышенными плазменными уровнями PIIINP в сравнении с пациентами с нормальным значением этого показателя ОР смерти составил 2,36 (95% ДИ от 1,34 до 4,18; р=0,003), а ОР смерти и/или госпитализации в связи с декомпенсацией СН - 1,83 (95% ДИ от 1,18 до 2,83; р=0,007). Через 6 мес терапии спиронолактоном наблюдалось значительное снижение плазменных уровней PIIINP. При этом у пациентов группы плацебо уровни PIIINP либо не отличались от исходных, либо увеличивались, что свидетельствовало о прогрессирующем миокардиальном фиброзе.
Повышение уровня калия в сыворотке крови как следствие антагонизма минералокортикоидных рецепторов также может лежать в основе механизма предупреждения фиброза миокарда с помощью антагонистов альдостерона, по крайней мере, в экспериментальных моделях.
А. Struthers и соавт. сравнили результаты применения калийсберегающего диуретика амилорида и использования спиронолактона у пациентов с СН с систолической дисфункцией ЛЖ. При относительно сходных уровнях калия спиронолактон, но не амилорид, улучшал функцию эндотелия и уменьшал содержание маркеров синтеза коллагена в крови. Эти данные подтверждают, что благоприятное влияние АМР связано не только с увеличением уровня калия в сыворотке крови. Установлено, что антагонисты альдостерона эффективны в предупреждении прогрессирования гипертрофии ЛЖ.

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании Aldo-DHF (The Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure) изучено влияние АМР спиронолактона на переносимость физической нагрузки и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с диастолической СН. В исследование включили 422 больных с ХСН II или III ФК по NYHA, сохраненной ФВ ЛЖ ≥50% и эхокардиографическими признаками диастолической дисфункции ЛЖ, рандомизированных в группы для дополнительного приема к стандартной терапии спиронолактона по 25 мг/сут или плацебо. Конечными точками служили изменение соотношения Е/e' (отношение максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ и раннего диастолического подъема основания ЛЖ по данным цветового допплеровского исследования тканей), применяющееся в качестве неинвазивного показателя конечного диастолического давления в ЛЖ и максимальной переносимости физической нагрузки (максимальное VO₂ по данным спирографии). Длительность наблюдения составила 12 мес. По истечении этого периода в группе спиронолактона отмечено улучшение диастолической функции (соотношение E/e' снижалось с 12,7 до 12,1 (p <0,001) и увеличивалось с 12,8 до 13,6 в группе плацебо) на фоне отсутствия изменения максимальной переносимости физической нагрузки (p=0,81). Кроме того, применение спиронолактона по сравнению с плацебо ассоциировалось со статистически значимым снижением индекса массы миокарда ЛЖ (p=0,009) и уменьшением концентрации N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (p=0,03), что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на ремоделирование ЛЖ. Прием спиронолактона был безопасен и не сопровождался развитием тяжелых побочных эффектов.
В международном многоцентровом двойном слепом исследовании TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist) изучено влияние дополнительного назначения спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития осложнений и смертность у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Критериями включения в исследование служили наличие субъективных симптомов и объективных признаков СН в сочетании с указаниями в анамнезе на госпитализацию и/или повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида в крови, а также ФВ ЛЖ >45% в отсутствие повышенного уровня систолического АД и при концентрации калия в крови Первичными конечными точками служили комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития остановки кровообращения с успешной реанимацией и частота госпитализаций по поводу утяжеления СН. Основные дополнительные показатели включали общую смертность, частоту госпитализаций вследствие любых причин, изменение показателей качества жизни, частоту развития сахарного диабета, частоту впервые возникшей фибрилляции предсердий, а также частоту развития фатального и нефатального инфаркта миокарда, фатального и нефатального инсульта, ухудшение функции почек и гиперкалиемию.

Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов
Результаты проведенных исследований позволили АМР значительно укрепить свою позицию. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН отмечено, что АМР рекомендованы всем пациентам с устойчивыми симптомами (II-IV ФК по NYHA) и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на лечение ИАПФ (или антагонистами рецепторов ангиотензина II при непереносимости ИАПФ) и β-адреноблокаторами для снижения риска госпитализаций по поводу СН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I, уровень доказательств А).
Перед назначением АМР следует осуществить тщательную оценку рисков, связанных с их применением. Антагонисты альдостерона назначают лицам, у которых сохранена функция почек (содержание креатинина в сыворотке крови ≤1,8 мг/дл) и концентрация калия в сыворотке крови При ХСН выделяют два этапа применения АМР. Первый этап - при декомпенсации, когда данные препараты используют в комплексной диуретической терапии для увеличения диуреза, удаления задержки жидкости и преодоления рефрактерности к тиазидным и петлевым диуретикам. При лечении больных с тяжелой перегрузкой объемом для увеличения эффекта петлевых диуретиков применяются высокие дозы спиронолактона - 100-300 мг/сут, назначаемые однократно утром или в два приема утром и в обеденное время на период 1-3 недели до достижения компенсации. Применение спиронолактона в таких дозах требует более частого контроля содержания калия в сыворотке крови.
Второй этап начинается после достижения компенсации у пациентов с ХСН III и IV ФК по NYHA, когда АМР, в частности спиронолактон, используются в малых дозах (25-50 мг/сут) в дополнение к ИАПФ и β-адреноблокаторам в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, улучшать течение заболевания и прогноз у больных с ХСН. В исследовании RALES максимальная доза спиронолактона составила 50 мг. Поскольку не доказано, что более высокие дозы являются более эффективными, их применения следует избегать.
Также обязательным является последующий тщательный контроль клинико-биохимических показателей пациентов для предупреждения развития побочных эффектов. Необходимо помнить о том, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к третьему дню лечения, и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его действие прекращается (снижается) через трое суток. Функцию почек и уровень калия следует измерять в течение 1 недели (по крайней мере, через 3 дня) после начала лечения и еще раньше - у пациентов высокого риска с исходной почечной дисфункцией, с уровнем калия на верхней границе нормы и сахарным диабетом. Последующий контроль должен определяться стабильностью функции почек и водным статусом, но его необходимо осуществлять, по крайней мере, через 1, 2 и 4 недели после начала терапии и ежемесячно в течение первых 3 мес, а в дальнейшем - каждые 6 мес.
Гиперкалиемия и почечная дисфункция - самые распространенные побочные эффекты длительного лечения АМР, однако при соблюдении несложных требований относительно безопасности тяжелых клинических осложнений можно избежать.
Снижение дозировки необходимо в случаях, если содержание калия в сыворотке крови превышает 5,0 ммоль/л, но 5,5 ммоль/л, препарат отменяют. Если после 1 мес терапии симптомы сохраняются и имеет место нормокалиемия, дозу спиронолактона повышают до 50 мг/сут.
При ухудшении функции почек (повышение уровня креатинина в крови >1,2-1,8 мг/дл) дозу спиронолактона следует уменьшить вдвое, минимально - 25 мг через день с постоянным контролем биохимических показателей крови. Дальнейшее повышение уровня креатинина требует отмены АМР, осуществления постоянного контроля концентрации электролитов в крови и лечения данного состояния.

Заключение
Ключевая роль альдостерона в патогенезе СН в настоящее время является общепризнанной. Продемонстрировано, что АМР спиронолактон является высокоэффективным лекарственным средством в лечении пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA с систолической дисфункцией ЛЖ. Применение спиронолактона, назначаемого дополнительно к стандартной терапии, улучшает клиническое состояние у этой категории больных, уменьшает частоту госпитализаций и смертность. Кроме того, спиронолактон оказывает благоприятное влияние на ремоделирование сердца и уменьшает фиброзирование миокарда. Потенциально эти эффекты способны расширить показания к назначению АМР более широкой популяции кардиологических пациентов, в частности при бессимптомной СН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ, однако необходимы дальнейшие исследования в данном направлении. Мониторинг клинических и биохимических параметров больного, несомненно, будет способствовать повышению эффективности и уменьшению количества побочных эффектов антагонистов альдостерона.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

Сучасна стратегія лікування онкологічних пацієнтів спрямована на забезпечення їх тривалої виживаності та мінімізацію токсичного впливу протипухлинних лікарських засобів на інші органи та системи, зокрема на серцево-судинну систему (ССС), що в цілому дозволить підвищити якість життя. .

Читайте также: