Нейромедиаторы базальных ганглиев. Болезнь Паркинсона

Обновлено: 18.05.2024

В недавнем исследовании учеными лаборатории нейробиолога Арин Гиттис (Aryn Gittis) Университета Карнеги-Меллон (Carnegie Mellon University), США, выявлено две группы нейронов, управление функциями которых может уменьшать выраженность проявлений болезни Паркинсона, связанных с нарушениями моторики. Так, показано, что активация этих нейроклеток базальных ганглиев способна устранять симптомы двигательной дисфункции гораздо более длительно, чем современные методы лечения, такие как стимуляция глубоких отделов мозга и фармакотерапия.

Болезнь Паркинсона связана с нейродегенеративным поражением экстрапирамидной моторной системы, вызванным прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, ответственных за синтез нейромедиатора дофамина. Постепенное сокращение численности функционирующих дофаминергических нейронов приводит к нарушению функций базальных ганглиев и связанному с этим расстройству произвольных движений. Таким образом, в настоящее время базальные ганглии рассматриваются в качестве основной клинической мишени терапии, однако применяемые современные методы лечения не предлагают долгосрочных решений. При этом основное ограничение подобных методов терапии состоит в ее симптоматической направленности. Поэтому проявления недостаточности моторных функций могут быстро возобновляться в случаях некорректной дозировки препаратов или прекращения стимуляции ативности глубоких отделов мозга.

В настоящем исследовании, проведенном в рамках доклинического эксперимента на лабораторных животных с моделированной болезнью Паркинсона, ученые применили оптогенетические методы для расширенного изучения функционирования нейронных сетей, вовлеченных в нарушения, развивающиеся при болезни Паркинсона. Для лучшего понимания функций нейронов базальных ганглиев в условиях нейродегенеративного процесса, связанного с болезнью Паркинсона, специалисты сосредоточили внимание на изучении микроструктур, составляющих внутреннюю схему базальных ганглиев. В частности, авторы исследовали латеральные участки globus pallidus. Ранее было известно, что указанные области переднего мозга, относящиеся к базальным ядрам, участвуют в супрессии активности двигательных путей в базальных ганглиях. Однако до настоящего времени оставалась невыясненной функция отдельных типов нейронов, присутствующих в globus pallidus, а также их роль в патогенезе болезни Паркинсона и, соответственно, их вероятный терапевтический потенциал. В своем исследовании авторы применяли оптогенетический метод воздействия — технику, позволяющую модулировать функцию генетически измененных клеток, модифицируя их активность в ответ на световые сигналы. В частности, мишенью подобного воздействия при исследовании моделированной болезни Паркинсона у лабораторных животных стали два типа нейронов — PV-GPe и Lhx6-GPe. В результате выявлено, что, повышая активность клеток PV-GPe относительно функциональности нейронов Lhx6-GPe, возможно ингибировать аберрантную активность нейронов базальных ядер и восстанавливать моторные функции животных в течение по меньшей мере 4 ч, что значительно превышает длительность положительного эффекта ныне применяемых методов терапии.

Подводя итоги проведенной работы, авторы выразили надежду на то, что результаты, полученные в доклиническом эксперименте на лабораторных животных, в будущем могут стать основой нового, более эффективного протокола стимуляции глубоких отделов мозга, что повысит эффективность терапии пациентов с болезнью Паркинсона.

Британцы разработали назальный спрей для лечения болезни Паркинсона

Британские ученые разработали назальный спрей для лечения Болезни Паркинсона. В нем препарат леводопа представлен в форме геля, который дольше задерживается на эпителии и лучше всасывается. Такой подход позволяет в четыре раза увеличить концентрацию препарата в мозге по сравнению с внутривенной инъекцией. Исследование опубликовано в Advanced Science.

Болезнь Паркинсона — это нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются структуры экстрапирамидной моторной системы в мозге: в первую очередь черная субстанция. При этом заболевании разрушаются нейроны, производящие нейромедиатор дофамин. Недостаточная выработка дофамина способствует активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга. У пациентов это проявляется в увеличении мышечного тонуса, треморе. Люди становятся скованными и теряют плавность в движениях. Пока эта болезнь остается неизлечимой, но с помощью препаратов удается облегчить ее симптомы.

Для лечения болезни Паркинсона применяют препарат леводопа, а также агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы моноаминоксидазы. Леводопа (L-DOPA) — это левовращающий изомер дигидроксифенилаланина, который образуется в организме и является предшественником дофамина. Сам дофамин для лечения использовать нельзя, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа же проникает в мозг и метаболизируется до дофамина. При использовании препарата в таблетках или инъекциях только малая его часть достигает центральной нервной системы, и терапевтический эффект значительно снижается. В последние годы широко изучались назальные спреи. Такая лекарственная форма имеет существенное преимущество: через артериальную систему носа препарат быстро всасываются и достигает головного мозга. Например, уже разработаны спреи для лечения депрессии и передозировки наркотиками.

Британские ученые во главе с Дэвидом Смитом (David K. Smith) из Университета Йорка создали препарат леводопы в форме назального спрея. Чтобы спрей дольше задерживался в полости носа, его сделали на основе гидрогеля. Для создания геля использовали глутаминамид и бензальдегид в соотношении 1:1. Соединение в малой концентрации нетоксично для организма. Гель во флакончике представляет собой вязкую жидкость, но после впрыскивается в нос он быстро формирует гелевую структуру. Такой гидрогель позволяет лекарству лучше оседать на эпителии и всасываться в больших количествах, чем при применении таблеток.

Исследователи изучили, как лекарство всасывается при доставке его в нос в форме геля и в форме раствора. Для этого они использовали меченые атомы водорода в леводопе, а через десять минут смотрели их распределение по тканям экспериментальных мышей. При использовании геля концентрация вещества в мозгу составила в среднем 0,49 процентов от введенной дозы, а при применении раствора это значение было на уровне 0,16 процентов. Исследователи также измерили концентрацию при внутривенной инъекции, которая также оказалась меньше, чем при использовании геля (0,12 процентов против 0,49 процентов).

Сможем ли мы лечить болезнь Паркинсона пересадкой клеток?

Болезнь Паркинсона – одна из самых распространённых нейродегенеративных болезней, главная причина которой заключается в отмирании дофаминергических нейронов чёрной субстанции. Клинически болезнь Паркинсона проявляется в двигательных расстройствах, нередко их сопровождают нарушения психики и деменция. Один из наиболее перспективных подходов к лечению болезни Паркинсона заключается в пересадке предшественников дофаминергических нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, в базальные ганглии. Недавно в Nature Reviews Neuroscience вышел обзор, посвящённый различным аспектам клеточнозаместительной терапии болезни Паркинсона, в том числе и сложностям, которые придётся преодолеть на пути её внедрения в клиническую практику.

Первопричиной болезни Паркинсона является гибель дофаминергических нейронов чёрной субстанции, расположенной в вентральной части среднего мозга. Клинически она проявляется прежде всего двигательными нарушениями – брадикинезией, тремором, ригидностью мышц, в некоторых случаях со временем добавляются недвигательные нарушения – деменция, психические отклонения. На клеточном уровне разрушение нейронов происходит из-за формирования скоплений белка α-синуклеина (телец Леви). Чаще всего первые признаки болезни начинают проявляться у людей старше 50 лет, и с возрастом болезнь неуклонно прогрессирует. Патологические изменения постепенно переходят и на периферическую нервную систему. Вероятнее всего, за развитие болезни ответственны генетические факторы в сочетании с влиянием окружающей среды. Примечательно, что эндофенотип болезни Паркинсона может существенно различаться у разных пациентов – даже состав белковых скоплений может быть различным.

Чаще всего при болезни Паркинсона назначают фармакологическое лечение, золотым стандартом которого является естественный предшественник дофамина леводопа. К сожалению, фармакологическое лечение чревато множеством проблем. Неспецифическое повышение уровня дофамина во всем головном мозге без временной и пространственной специфики, достигаемое за счет леводопы, чревато множеством серьёзных побочных эффектов, таких как дискинезия, галлюцинации и другие психиатрические проблемы. Кроме того, при долгом приёме леводопы зачастую снижается эффективность лечения по сравнению с тем, что было в начале употребления препарата. Наконец, леводопа снимает далеко не все симптомы болезни Паркинсона. В тех случаях, когда медикаментозное лечение не помогает или вызывает сильные побочные реакции, назначают инвазивное лечение в виде глубокой стимуляции мозга, которая нормализует работу базальных ганглиев и на время снимает двигательные проявления болезни Паркинсона. В США для клинической практики одобрен неинвазивный метод направляемой магнитным резонансом ультразвуковой аблации. Тем не менее, все эти способы лечения носят скорее симптоматический характер и не устраняют главную причину болезни – отмирание дофаминергических нейронов чёрной субстанции, которое со временем прогрессирует.

В одном отношении болезнь Паркинсона выгодно отличается (если так вообще можно говорить о неизлечимых недугах) от других нейродегенеративных расстройств, например, от болезни Альцгеймера. Если при болезни Альцгеймера происходит накопление амилоидных бляшек по всему мозгу, то при болезни Паркинсона гибнут нейроны одного вида в одном участке мозга, следовательно, есть конкретная точка приложения усилий, что несколько облегчает задачу поиска лечения. В настоящее время на стадии клинических испытаний находится стратегия генной терапии болезни Паркинсона, при которой с помощью прицельной инъекции вирусного вектора в субталамическое ядро индуцируется синтез нейромедиатора ГАМК, который способен подавлять неправильную активность нейронов. В других потенциальных способах лечения предлагается обеспечить защиту дофаминергических нейронов чёрной субстанции посредством прицельной доставки факторов роста или ввести гены синтеза дофамина в нейроны, которые в норме его не образуют, чтобы функционально компенсировать отмирание дофаминовых нейронов. Но самое привлекательное направление в лечении болезни Паркинсона – это восполнение популяции дофаминовых нейронов посредством подсадки новых клеток в чёрную субстанцию или базальные ганглии, которые получают из неё дофамин.

На самом деле, эта идея далеко не нова. Первые клинические испытания по подсадке предшественников дофаминергических нейронов, взятых из тканей человеческих эмбрионов, были проведены ещё 30 лет назад. Более того, некоторым пациентам была успешно проведена такая трансплантация. Однако с источником предшественников дофаминергических нейронов долгое время были большие сложности. Эмбриональные ткани, очевидно, не могут быть надёжным источником клеток для рутинной терапии ввиду ограниченности этого ресурса. Более того, стандартизация метода, использующего клетки из разных источников (разных зародышей), практически невозможна, поэтому правильно произвести дозирование количества клеток, которое необходимо подсадить данному пациенту, очень сложно.

Наконец, взятые из тканей зародыша клетки могут быть загрязнены нейронами другого типа, например, серотониновыми, что может привести к возникновению серьёзнейших побочных реакций. В качестве источника дофаминовых нейронов вместо зародышевых тканей предлагалось использовать нейроэндокринные хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников и дофаминовые клетки каротидных телец. Предлагалось также подсаживать пигментные клетки сетчатки как источник леводопы, однако подсадка клеток из других источников, отличных от эмбриональных тканей, оказалось крайне неэффективна: пересаженные клетки плохо приживались, выделяли недостаточно дофамина, быстро гибли и вообще приносили мало пользы. Наконец, не следует забывать о краеугольном камне любой пересадки органов от источника, генетически отличающегося от организма-реципиента – иммунном ответе. Хотя мозг традиционно считали иммунопривилегированной зоной, которая «отрезана» от иммунной системы и иммунных клеток, последние исследования показали, что это представление неверно. Была описана так называемая глимфатическая система и лимфатические узлы в пределах ЦНС, связанные с шейными лимфоузлами. Кроме того, при пересадке клеток в мозг нарушается целостность гематоэнцефалического барьера, что уже само по себе ставит под вопрос иммунопривилегированный статус головного мозга. Конечно, всегда остаётся возможность назначить пациенту иммунодепрессанты, однако ещё неизвестно, что легче переносить – побочные эффекты от подавления иммунитета или саму болезнь Паркинсона.

Новая глава в лечении болезни Паркинсона открылась, когда стало возможным получать из тканей взрослого пациента индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и заставлять их дифференцироваться в нейроны. На данный момент разработаны протоколы получения нейронов разных типов, в том числе и дофаминергических нейронов, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Такие нейроны, по сути, можно получить из тканей самого пациента, поэтому они оказываются генетически идентичны ему и не вызывают иммунного ответа. Поскольку при получении дофаминовых нейронов из индуцированных стволовых клеток используется стандартный протокол, то они получаются примерно одинаковыми по свойствами, и протокол пересадки дофаминовых нейронов (то есть количество клеток, нужных для пересадки) тоже можно стандартизовать. В отличие от естественных источников, получение дофаминовых нейронов «в чашке» практически сводит на нет вероятность загрязнения нейронами другого вида при трансплантации. Наконец, производные индуцированных плюрипотентных стволовых клеток можно хранить в замороженном виде, что также облегчает работу с ними.

В 2018 году в Японии стартовали клинические испытания по хирургической пересадке предшественников дофаминовых нейронов в скорлупу мозга пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. В этом исследовании учёные ставят себе задачу по оценке безопасности такой трансплантации, а в последующих планируется оценить её эффективность как метода лечения. Несколько компаний уже анонсировали разработку коммерческих препаратов клеток, которые можно было бы использовать для трансплантации.

Чего же мы ожидаем от клеточнозаместительной терапии болезни Паркинсона? Скорее всего, она поможет убрать симптомы, которые непосредственно связаны с нехваткой дофамина и корректируются леводопой – прежде всего, двигательные нарушения. Вероятно, пациенты, которым была проведена пересадка клеток, смогут отказаться от медикаментозной поддержки. Остаётся открытым вопрос, как пересадка дофаминовых нейронов повлияет на симптомы болезни, не вызванные нехваткой дофамина напрямую. Неизвестно также, насколько хорошо они будут приживаться и каков будет результат лечения в долговременной перспективе. Стоит отметить, что посмертное изучение мозга пациентов, которым были подсажены предшественники дофаминовых нейронов из зародышевых тканей, показало, что в некоторых подсаженных нейронах все равно появлялись тельца Леви. Впрочем, они выявлялись не во всех подсаженных клетках и далеко не у всех пациентов, однако нельзя исключать возможность того, что пересаженные клетки со временем постигнет та же судьба, что и их предшественников. Что же касается интеграции пересаженных нейронов в ткань мозга-реципиента, то, как показали работы на крысиных моделях, подсаженные клетки превосходно включались в цепочки нейронов и успешно формировали синапсы с нейронами самого организма, которые поддерживались по меньшей мере в течение полугода.

Текст: Елизавета Минина

Parmar, M., Grealish, S., & Henchcliffe, C. (2020). The future of stem cell therapies for Parkinson disease. Nature Reviews Neuroscience.doi:10.1038/s41583-019-0257-7

Болезнь Паркинсона - восстановительное лечение

Болезнь Паркинсона (паркинсонизм) – хроническое заболевание нервной системы, ранее носило название «идиопатический синдром паркинсонизма» или «дрожательный паралич». Медленно прогрессирующее заболевание вызывается распадом и отмиранием нейронов, выделяющих нейромедиатор дофамин (гормон радости и удовольствия).
Недостаток дофамина ведёт за собой активное влияние базальных ганглиев на структуру головного мозга, в следствии нарушается координация движений и психическое состояние.

На сегодняшний день заболевание остается загадочным для врачей. Нет однозначного ответа, на вопросы, какие причины развития данного неврологического нарушения и как его лечить.

Паркинсонизм в основном распространен среди лиц старшего поколения, но в ряде случаев может развиваться и в молодом возрасте, преимущественно у мужчин.

Причины развития болезни Паркинсона

Факторы, вызывающие болезнь Паркинсона до конца не изучены, но среди основных причин можно выделить наиболее распространенные:

наследственность;
результат перенесших заболеваний и травм: энцефалиты, черепно-мозговые травмы, инсульты;
при повреждении нервных клеток, в результате генной мутации;
недостаток витамина D;
атеросклероз и другие заболевания сосудов.

Заболевание начинается с малозаметных признаков: потеря обоняния, потливость, упадок сил, слабость, отсутствие настроения, затруднение при дефекации. Большинство людей не обращает на это внимания, пока не начнут проявляться заметные и характерные для данного заболевания симптомы.

Симптомы паркинсонизма:

мышечная ригидность;
нарушение речи;
гипокинезия;
тремор;
постуральная неустойчивость.

Со временем основные признаки только нарастают и к ним присоединяются другие проявления: дрожание пальцев руки и кисти, потеря возможности держать равновесие и самостоятельно передвигаться, возникновение спутанности сознания, апатии и депрессии.

Стадия 1

Симптомы проявляются на одной из конечностей.

Стадия 1,5

Проявление признаков на одной из конечностей и туловище.

Стадия 2

Двусторонние проявления без постуральной неустойчивости.

Стадия 3

Двусторонние проявления. Постуральная неустойчивость. Сохраняется способность к самообслуживанию.

Стадия 4

Нарушения в двигательной активности, нет возможности совершать сложные движения, но не нуждается в поддержке, чтобы стоять и ходить.

Стадия 5

Человек прикован к креслу или кровати. Тяжёлая инвалидизация.

Симптомы нарастают медленно и даже без лечения продолжительность жизни не сокращается, а вот качество такой жизни абсолютно неудовлетворительное. Единственным решением для людей, страдающих болезнью Паркинсона, остается облегчение симптомов недуга на разных стадиях. Поэтому все внимание уделяется именно восстановительной реабилитации, так как со временем могут развиваться необратимые расстройства функций организма.

Современные методы лечения, в своем большинстве, носят реабилитационный характер, но все же существуют методы консервативного (медикаментозного) и оперативного лечения, направленные на улучшение качества жизни и задержу прогрессирования болезни, Восстановительная программа реабилитации пациентов с паркинсонизмом, должна осуществляться постоянно на протяжении всей жизни и под наблюдением врача-невропатолога.

Методы реабилитации при болезни Паркинсона

физическая реабилитация;
коррекция психологического состояния;
реабилитация речи и глотания.

Эффективность реабилитации заключается в проведении комплекса мероприятий, направленных на активизацию двигательной и социальной активности, работу с речевыми органами и мозговыми центрам.

Реабилитация включает в себя самые современные методики:

эрготерапия (начинается обычно с кухни, с простых и привычных действий), отдельно проводятся занятия по мелкой бытовой моторике;
акватерапия (бассейн);
физиопроцедуры, механотерапия (мотомед, вертикализатор и т.д.);
рефлексотерапия;
массаж.

Специалисты реабилитационного центра также дают рекомендации по работе на дому, использованию специальных средств, которые помогут пациентам оставаться самостоятельными и независимыми. Программа реабилитации прописывается индивидуально для каждого пациента, с учетом особенности его организма и стадии заболевания.

РЕАБИЛИТАЦИОННАЯ ПРОГРАММА
1 ДЕНЬ		7 ДНЕЙ		14 ДНЕЙ
2-х мест. размещение	1 мест. размещение	2-х мест. размещение	1 мест. размещение	2-х мест. размещение	1 мест. размещение
2 категория*	3380 грн	4280 грн	23660 грн	29960 грн	47320 грн	59920 грн
1 категория*	3680 грн	4580 грн	25760 грн	32060 грн	51520 грн	64120 грн

* 2 категория - способность пациента к самообслуживанию и самостоятельному передвижению.
**1 категория - ограниченные возможности пациента в самообслуживании и самостоятельном передвижении, требуется посторонняя помощь и уход.

Нейромедиаторы базальных ганглиев. Болезнь Паркинсона

Пожалуй, пришло время осветить одну из достаточно важных и сложных тем – нейромедиаторы. Сегодня речь пойдет о дофамине.

Нейромедиатор – химическое вещество, благодаря которому происходит передача импульса в синапсе.

Уверены, вам сразу удалось вспомнить самые популярные из них, но давайте все же перечислим их:

Серотонин
Дофамин (еще встречается как «допамин»)
Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК)
Ацетилхолин (АцХ)
Норадреналин
Глутамат

Дофамин функционирует как ингибирующий и возбуждающий нейромедиатор, в зависимости от того, где с каким конкретным участком рецептора он связывается и где в мозгу находится. Адекватные уровни дофамина необходимы, чтобы позволить нам сосредоточить внимание в данный момент на текущих делах (помните, что дефицит внимания, по крайней мере, частично связан с низким уровнем дофамина). Дофамин является ведущим в регулировании наших схем вознаграждения и центров удовольствия.

Наполненность жизнью

О дофамине невозможно не слышать. Чаще всего его именуют «гормоном удовольствия», но если вы это читаете, то вам известно – в нейропсихологии все куда сложнее и не так однозначно. Поэтому мы не будем ограничиваться мыслью, что один из нейромедиаторов всего лишь гормон удовольствия.

Для начала давайте его отыщем. Дофаминовые нейроны в большей степени находятся в 3-х зонах мозга.

Гипоталамус

Поскольку «местные» нейроны имеют маленькие аксоны, то и функция дофамина тут больше касается гипоталамической структуры: понижение пищевой мотивации, повышение агрессивности или либидо. Как видим, речь идет о локальных процессах.

Черная субстанция

Данный участок мозга имеет длинные аксоны, которые идут аж до базальных ганглий. Функция дофамина здесь кроется в двигательной активности. Пока вы читаете пост, люди с активной черной субстанцией сдают кросс, занимаются спортом или танцуют. Если же вам не по душе активный спорт – ваша черная субстанция менее активна, но не стоит отчаиваться – вас мотивирует и радует что-то другое.

Кстати, черная субстанция – уязвимая часть мозга и подвержена нейродегенерации. Например, болезнь Паркинсона как раз связана с ней, дофамином и базальными ганглиями. Если из-за нарушения черной субстанции поток дофамина падает, базальные ганглии «наращивают мускулы» в виде нновых дофаминовых рецепторов. Но если ресурса все же не хватает, то появляется тремор, напряжение мышц.

Вентральная покрышка

Здесь нейроны не пасут задних и тоже отправляются в базальные ганглии, но в ту часть, которая отвечает за эмоции, потребности и мотивацию. Дофамин здесь помогает нам мыслить, определяя скорость мышления (точнее, обработки информации). Ваш дофамин постарался, если вам легко дается программирование, математика, абстрактное мышление.

За нашу любознательность мы тоже можем сказать спасибо дофамину – он положительно подкрепляет узнавание нового. И да, потребность в новизне запрограммирована генетически и даже входит в потребности человека. Все потому, что для выживания нашему виду нужно было собирать больше информации и узнавать мир лучше. Так что дофамин дарит нам возможность радоваться новому, открытиям или даже понимать неочевидную шутку. Это интерес от выхода новой серии или книги, эта жадность познания – все благодаря дофамину.

Нарушения

Соответственно, бывают случаи, когда дофамина или слишком много, или слишком мало.

Ситуации, когда уровень дофамина слишком высок более заметны: например, резко повышенный уровень, так называемый «дофаминовый шторм», может привести к галлюцинациям, бреду, возбуждении, мании и откровенному психозу. К счастью, такое состояние редко встречается, легко узнается специалистом и нуждается в неотложной медицинской помощи.

С другой стороны, низкий уровень допамина очень распространен и может оставаться незамеченным годами. Когда нейромедиатора не хватает, человек может перестать чувствовать себя живым, его уже ничего не радует, возникают трудности с решением задач и мотивацией. Также низкий уровень допамина может «подтолкнуть» нас к перееданию, курению, наркотикам или азартным играм, то есть к тому, что должно по мнению человека вернуть краски в жизнь.

Читайте также: