Новые возможности адъювантной антихеликобактерной терапии
Обновлено: 05.05.2024
Терапевтические варианты лечения инфекции, вызванной бактерией H. pylori, включают в себя различные сочетания ингибиторов протонной помпы совместно с двумя или тремя антибиотиками. В статье описано введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, антихеликобактерная терапия, пребиотики, пробиотики
Введение
Несмотря на то что Helicobacter pylori (H.pylori) был обнаружен более 30 лет назад и что за определение взаимосвязи данного возбудителя с рядом заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) австралийцам Маршаллу и Уоррену была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, инфекция, вызванная H.pylori (Нр-инфекция), по-прежнему остается сложной проблемой для многих исследователей и врачей, особенно когда речь идет о ее лечении. Нр-инфекция имеет глобальное значение. Профессор D. Graham называет ее наиболее частой инфекцией человека [1]. Примерно 60 % населения земного шара инфицировано H.pylori [2]. В настоящее время имеются однозначные научные доказательства связи Нp-инфекции с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественными опухолями желудка - аденокарциномой и экстранодальной В-клеточной лимфомой. Развитие и рецидивирование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в 99,9 % случаев и хронического гастрита в 75-85 % случаев связаны с Hp-инфекцией 3. Эрадикация H.pylori предотвращает осложнения и рецидивы язвенной болезни и является экономически эффективным методом выбора по сравнению с длительной кислотоподавляющей терапией.
Современные стандартные методы эрадикации H.pylori основаны на использовании ингибитора протонной помпы (ИПП) плюс два или более антибиотиков в течение одной-двух недель [6], схемы лечения подбираются индивидуально и зависят от многих факторов 7. Эффективность лечения в последние годы снизилась до 80 % [10; 11], в основном за счет увеличения резистентности к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций (НЛР), таких как тошнота, рвота, диарея, запор, лихорадка, головная боль [12]. Эти проблемы могут привести к ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения.
Альтернативным подходом к преодолению существующих проблем с антибактериальной терапией может быть вакцинация. Было опубликовано большое количество доклинических исследований по эффективности «вакцин-кандидатов» против H.pylori, которые имели ограниченное количество клинических испытаний [13]. К сожалению, в ходе испытаний необходимой эффективности этих вакцин не удалось выявить. Поэтому в настоящее время не существует лицензированных антихеликобактерных вакцин.
В настоящее время усиливается интерес к альтернативной терапии (например, нацеленной на уреазу как на известный фактор вирулентности) или адъювантной антихеликобактерной терапии [14], направленной на уменьшение эффектов, связанных с употреблением антибиотиков. Для этих целей в качестве «возможных» инструментов были предложены пробиотики [15]. На сегодняшний день проведено значительное количество исследований по их возможной роли в лечении и профилактике Нр-инфекции [16].
Пробиотики включают в себя ряд микроорганизмов и их метаболитов, в основном различных видов Lactobacillus или Bifidobacterium, которые при приеме внутрь в определенных количествах оказывают определенную пользу для здоровья человека [17; 18]. Благотворное влияние пробиотиков на желудочно-кишечные заболевания, в том числе на профилактику и лечение антибиотик-ассоциированной диареи (ААД), многократно описаны в различных работах [19; 21-24].
Многочисленные исследования in vitro продемонстрировали бактерицидные или бактериостатические эффекты пробиотиков в отношении H.pylori, которые позже были изучены в доклинических и клинических исследованиях [25]. Эти исследования показали некоторую эффективность антихеликобактерной активности пробиотиков в монотерапии и увеличение эффективности и/или уменьшение НЛР при их включении в стандартную эрадикационную терапию [26; 27].
Возможные механизмы эффективности пробиотиков по уменьшению НЛР и/или улучшению эффективности антихеликобактерной терапии.
ААД является наиболее распространенным НЛР эрадикационной терапии H.pylori. Антибиотики, изменяя микрофлору кишечника, вызывают диарею, что приводит к распространению устойчивых штаммов бактерий и к усилению бродильных процессов патогенными и условно-патогенными бактериями [22]. Некоторые авторы уже продемонстрировали значительное снижение возникновения ААД, а также острой диареи с помощью пробиотических средств [21; 24]. Пробиотики могут стимулировать усиление иммунных механизмов слизистой оболочки кишечника, например, активировать локальные макрофаги и модулировать профили цитокинов. Введение пробиотиков при Нр-инфекции у детей восстанавливает нормальное соотношение Bifidobacterium spp./Е.coli, увеличивает сывороточный IgA, а также уменьшает сывороточный интерлейкин-6 (ИЛ-6) [28]. Пробиотический эффект может осуществляться не только через иммунные механизмы, но и через антагонизм и конкуренцию с потенциальными патогенами. В частности, пробиотики способны синтезировать антиоксиданты и противомикробные вещества, изменять значения рН, стимулировать выработку муцина, повышать барьерные функции кишечника, уменьшать выработку токсинов патогенной микрофлорой, влиять на колонизацию, конкурируя с патогенными микроорганизмами за питательные вещества и привязке к клетке-хозяину на поверхности кишечного эпителия [24; 29]. Наконец, микрофлора, через дугу «кишка - мозг» предположительно вовлечена в патофизиологию формирования депрессивных и тревожных расстройств, а также играет возможную роль в модуляции абдоминальных болей [23; 30]. Все эти эффекты пробиотиков были предложены для повышения эффективности эрадикационной антихеликобактерной терапии [31; 32].
Вырабатываемая H.pylori уреаза катализирует превращение мочевины до диоксида углерода и аммиака, а аммиак, в свою очередь, образует гидроксид аммония, который нейтрализует локальную кислотность в пользу выживания H.pylori. Ряд исследований сообщили о возможности Lactobacillus сasei ингибировать вырабатываемую H.pylori уреазу [33], этот эффект может быть связан с повышением активности молочной и других органических кислот, производимых этими бактериями [29; 34].
J. B. Ewaschuk и соавт. определили, что B.infantis формируют более плотные соединения с эпителием, что имеет особое значение в лечении воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит. Кроме того, он может участвовать в эпителиальной защите слизистой оболочки желудка и уменьшать повреждение H.pylori слизистой оболочки и последующее воспаление. Кроме того, B.infantis в сочетании с антибиотиками в терапии H. pylori-инфекции более эффективен [35].
A. I. Dajani и соавт. выявили альтернативу стандартной тройной терапии для эрадикации H. pylori, эффективность которой значительно снизилась в последние годы до 68,9 %, в сравнении с результатами десятилетней давности - 95 %. Пробиотик, содержащий B. infantis, при добавлении в качестве адъюванта к тройной терапии в течение 2 недель одновременно или последовательно приводил к успешной эрадикации в 83-90,8 % случаев (p < 0,001) [36].
Объединенные данные, полученные от исследований с участием более чем 1900 взрослых и детей, показали, что частота эрадикации составила 82,5 % (95 % ДИ: 80,1-84,7 %) у пациентов с добавлением пробиотика по сравнению с 73,7 % (95 % ДИ: 71-76,4 %) у пациентов, получавших плацебо (ОР: 1,11; 95 % ДИ: 1,07-1,17). Эти данные не представляют убедительных доказательств в поддержку использования пробиотиков в качестве адъюванта с целью повышения частоты эрадикации H.pylori. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить их роль в данном вопросе [37].
Lactobacilli являются синантропными микроорганизмами в человеческом пищеварительном тракте, их концентрации в нормальном желудке человека варьируют от 0 до 103 колониеобразующих единиц/г (КОЕ) [38]. Подвергаясь воздействию кислоты, они сохраняются в желудке дольше, чем другие бактерии. О возможной роли местной микрофлоры в защите желудочного эпителия от хеликобактерных поражений можно судить по исследованию Elliott и соавт. [39], которые обнаружили, что уровень общего количества аэробов в желудке у здоровых крыс находится в диапазоне от 103 до 104 КОЕ/г. Они представлены автохтонной желудочной флорой Lactobacilli, а грамотрицательные микроорганизмы составляют лишь 5 %. Тем не менее, на следующий день после индукции у этих крыс язв желудка, общее количество аэробов достигло 109-1010 КОЕ/г и оставалось высоким в течение 1 недели. При этом грамотрицательные бактерии стали доминирующими в общем количестве аэробов, а Lactobacilli исчезли совсем. Колонизация грамотрицательных бактерий происходила преимущественно на месте язвы. Эти результаты показывают, что гастродуоденальная микрофлора, хоть и в малом количестве, может представлять собой первую линию обороны против патогенных бактерий. Таким образом, потребление экзогенных молочнокислых бактерий, в частности, с пробиотическими свойствами, может усилить эти защитные функции в желудке, поддерживая местный микробиологический гомеостаз, препятствуя колонизации H.pylori и/или уменьшая воспалительные процессы [40; 41].
Некоторые штаммы Lactobacillus (L. gasseri и L. plantarum), по данным X. Chen и соавт., способны конкурентно подавлять рост H.pylori на эпителиальных клетках желудка [42]. Аналогичные результаты были описаны для некоторых штаммов Lactobacillus (в том числе L.acidophilus, L.johnsonii и L.salivarius, подвид salicinius), которые уменьшали адгезию H.pylori в желудке человека. Этот эффект был более значительным при использовании культуральной жидкости лактобактерий, а не самих бактериальных клеток L.salivarius для ингибирования увеличения ИЛ-8, вызванного адгезией H.pylori к клеткам аденокарциномы желудка (AGS). Применение L.johnsonii или L.salivarius у крыс, инфицированных H.pylori, показало снижение бактериальной нагрузки, местного синтеза ИЛ-8 и проявлений воспаления желудка [43]. Кроме того, культуральный супернатант L.johnsonii La1 уменьшает подвижность и колонизацию H.pylori в желудке человека [44]. У животных моделей длительное применение йогурта с добавлением пробиотиков (L.acidophilus, L.bulgaricus, B.lactis, S.thermophilus) приводит к снижению колонизации H.pylori, снижает уровень ФНО-α, уменьшает воспаление желудка и уровень кишечной метаплазии по сравнению с инфицированными сородичами, не получающими пробиотики [45].
Уменьшение воспаления слизистой желудка у инфицированных H.pylori больных после применения пробиотиков было продемонстрировано Pantoflikova и соавт., как непосредственно на желудочных биоптатах, так и косвенно по снижению сывороточного гастрина-17 (L.jonhsonii LJ1, L.rhamnosus GG, L.rhamnosus LC705, Propionibacterium freudenreichii JS, Bifidobacterium lactis BB12) [46; 47]. Дальнейшие исследования показали, что L.acidophilus может ингибировать активацию белка Smad7, что приводит к уменьшению воспалительных явлений [48].
В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в Италии, при симптоматическом лечении детей с инфекцией H.pylori применяли штамм L.reuteri АТСС55730 или плацебо в течение 20 дней. Для оценки тяжести и частоты симптомов была использована шкала оценки тяжести симптомов со стороны ЖКТ (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS), которая включает опросник по следующим симптомам: боль в животе, кислая отрыжка, изжога, ощущение подсасывания в эпигастрии, тошнота, рвота, вздутие живота, повышенное газообразование, нарушения дефекации, отсутствие аппетита, неприятный запах изо рта, нарушение вкуса и крапивница. Интенсивность проявления симптоматики регистрировалась по четырем уровням: слабые (не мешают повседневной деятельности), умеренные (немного мешают повседневной деятельности), тяжелые (мешают повседневной деятельности), очень тяжелые (непрерывные, приводящие к прерыванию лечения). Данные получали до (за 1 неделю до вмешательства), в течение (5-й и 10-й день) и после завершения терапии (15-й и 20-й день).
Статистически значимых различий между исследуемой и контрольной группами в эрадикации H.pylori не было обнаружено. Тем не менее, у всех детей, получающих пробиотики по сравнению с теми, кто получал плацебо, было значительное снижение баллов по шкале GSRS за время эрадикационной терапии, которые уменьшались к концу периода наблюдения. Дети, получавшие L.reuteri, отмечали меньше НЛР эрадикационного лечения, чем те, кто получал плацебо [49].
Целью проведенного китайскими учеными метаанализа было оценить влияние добавления лактобактерий в стандартные режимы эрадикации H.pylori на частоту достижения эрадикации H.pylori и частоту возникновения НЛР на фоне антихеликобактериального лечения. В метаанализ включались исследования, в которых сравнивалось добавление лактобактерий или плацебо к стандартным режимам эрадикации H.pylori. Было идентифицировано 8 рандомизированных исследований с общим числом пациентов 1 372. При проведении анализа у всех пациентов, подлежащих лечению, объединенная частота эрадикации H.pylori составила 82,26 % (95 % ДИ 78,01-86,51 %) и 76,97 % (95 % ДИ 73,11-80,83 %) в группе применения лактобактерий и плацебо соответственно, а отношение шансов составило 1,78 (95 % ДИ 1,21-2,62). Общая частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами не отличалась и составила 30,84 % (95 % ДИ 24,82-36,86 %) на фоне добавления пробиотиков к эрадикационной терапии и 42,24 % (95 % ДИ 35,89-48,59 %) при использовании плацебо, при этом отношение шансов было равно 0,49 (95 % ДИ 0,24-1,02). В то же время на фоне применения лактобактерий отмечалась меньшая частота возникновения диареи, вздутия живота и нарушений вкуса. Таким образом, результаты данного метаанализа продемонстрировали, что добавление лактобактерий к стандартной схеме эрадикации H.pylori может способствовать увеличению частоты эрадикации у пациентов, лечение которым проводится впервые, а также оказывать положительное влияние на некоторые НЛР, возникающие на фоне эрадикационной терапии [50].
Недавний метаанализ 14 рандомизированных исследований показал, что добавление в антихеликобактерные схемы антибиотикотерапии определенных пробиотиков может быть эффективным в повышении процента эрадикации и полезным для пациентов с недостигнутой эрадикацией H.pylori [51].
M. P. Dore и соавт. изучили эффективность L.reuteri в эрадикационной терапии H.pylori. Хеликобактерная инфекция диагностировалась с помощью гистологического и С13 уреазного дыхательного тестов (С13УДТ). Пациентам назначали штамм L.reuteri DSM 17938 108 КОЕ с пантопразолом 20 мг два раза в день в течение 8 недель. Контроль эрадикации проводился через 4-6 недель после терапии. Комбинация L. reuteri с пантопразолом была эффективна у 13,6-14,2 % в зависимости от метода диагностики. Также оценивали активность уреазы до и через 4-6 недели после терапии, в итоге отмечалось значительное снижение данного показателя от 38,8 % до 25,4 % (p = 0,002). Таким образом, L.reuteri может иметь потенциальную роль в эрадикации H. pylori [52].
Основываясь на предыдущих исследованиях, микробиологи из Organo-balance GmbH (Германия) создали оригинальный штамм Lactobacillus reuteri DSMZ17648, а затем было начато его производство в концерне Lonza Group Ltd. (Швейцария) под названием Pylopass™. Данный штамм бактерий, имеющий статус GRAS (Generally Recognized As Safe - абсолютно безопасный), одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA). Технология производства этого штамма принципиально отличается от производства других пробиотиков - вместо лиофильной сушки используется сушка путем распыления лактобацилл, затем они подвергаются ферментации и инактивации, после которых выдерживают изменения условий окружающей среды, в том числе низкие рН, и остаются высокостабильными при хранении. Данный кислотоустойчивый штамм специально «обучен» распознавать поверхностные рецепторы H.pylori и прикрепляться к ним, создавая так называемые ко-агрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма. Pylopass коагрегирует с H.pylori (рис.), позволяет уменьшить общую бактериальную обсемененность желудка, что снижает риск развития гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Pylopass связывается исключительно с H.pylori и не влияет на другую микрофлору пищеварительного тракта.
H. Mehling и соавт. провели пилотное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. pylori+-пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13УДТ выше порога 12 %, что указывало на умеренно высокую колонизацию H.pylori. Уровень обсеменения H.pylori в динамике определялся с помощью С13УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 недели после окончания приема препарата. Всем пациентам назначались Lactobacillus reuteri DSMZ17648 Pylopass в суточной дозе 2 × 1010 КОЕ, контрольную группу составили H.pylori+-волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации H.pylori (р < 0,05). У пациентов не было отмечено никаких НЛР в течение 14 дней приема плацебо или L.reuteri DSMZ17648 Pylopass. Впервые клетки L.reuteri DSMZ17648 Pylopass, приготовленные по инновационной технологии, были использованы в исследовании с людьми (in vivo), а полученные данные согласуются с результатами исследования данного продукта in vitro. Результаты данного исследования подтверждают потенциал Pylopass в качестве нового способа снижения нагрузки H.pylori [55].
С конца 2014 г. в России появился препарат L.reuteri DSMZ17648 Pylopass под коммерческим названием Хелинорм в капсулах по 200 мг. Один грамм этого препарата содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса Хелинорма составляет 4 недели. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности Хелинорм может назначаться детям старше 6 лет. Препарат можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности, особенно сегодня, когда резко растет резистентнось к применяемым в этой схеме антибиотикам.
Заключение
Пробиотики, как правило, считаются безопасными агентами для применения, а ряд штаммов уже получили признание для использования при различных заболеваниях. Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется весьма перспективным. Дальнейшие исследования механизмов прямых и косвенных эффектов влияния пробиотиков на H.pylori может помочь не только улучшить лечение, но также способствовать новому пониманию некоторых аспектов патогенеза «взаимоотношений» H.pylori с человеком. Новый препарат Хелинорм предлагает альтернативное лечение, не способствует увеличению резистентности H. pylori к антибиотикам и снижает уровень колонизации этого вредоносного агента.
Представлены данные о хеликобактериозе, побочных эффектах эрадикационной терапии Нelicobacter (Н.) pylori, адъювантном варианте эрадикации.
Эрадикационная терапия не всегда является успешной, что сопряжено с растущей резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам, а также с низкой комплаентностью пациентов, прекращением терапии из-за развития побочных эффектов. Использование пробиотических препаратов, в частности Lactobacillus (L.) reuteri, позволяет улучшить переносимость эрадикационной терапии, а также снизить количество и активность Н. pylori.
Применение штамма L. reuteri, обладающего выраженной антихеликобактерной активностью, в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется перспективным.
Н. pylori - неинвазивный микроб, колонизирующий преимущественно поверхностные слои слизистой оболочки (CO) желудка. Представляет собой грамотрицательную спиралевидную бактерию, имеющую на одном своем конце 4-5 жгутиков. Н. pylori сумел адаптироваться к резко кислой среде желудка благодаря небольшому размеру генома и способности к быстрым мутациям в неблагоприятных условиях для его жизнедеятельности. С помощью униполярно расположенных жгутиков Н. pylori перемещается в слое желудочной слизи в поисках оптимальных условий для колонизации CO желудка. При возникновении угрозы для существования спиралевидные формы Н. pylori трансформируются в кокковые, у которых резко снижен обмен веществ и редуцирована репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям. Это позволяет им выжить при транзите через кишечник и сохраняться во внешней среде (в фекалиях, возможно, в почве и/или воде). Главным источником Н. pylori-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования - фекально-оральный; орально-оральный путь имеет вспомогательное значение [10, 23].
Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2. Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение СО желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий СО желудка [4, 7].
В микробиоме желудка Н. pylori является «хозяином», хотя эффект его доминирования неясен [25]. Существует 196 штаммов Н. pylori [24]. Маркерами вирулентности Н. pylori могут служить такие гены, как cagА (способствующий индукции воспаления и секреции цитотоксичных веществ), vacА (продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин), iceА (наиболее токсичен ice А1, способствующий адгезии Н. pylori на эпителиоцитах СО желудка) [5, 10].
Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. рylori; распространена инфекция преимущественно в развивающихся странах, а также у пожилых. Длительное время остается асимптомной. Эффективной вакцины для предотвращения инфекции в настоящее время не существует [13, 28].
Н. pylori-инфекция является наиболее частой причиной (60-75%) развития неатрофического антрального гастрита, который постепенно (в течение 15-18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит, распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка, а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в СО желудка очагов кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, неоплазии (предрака). С Н. рylori ассоциированы язвенная болезнь, реже - рак желудка и МАLТ-лимфома желудка [10, 23].
Протеазы, высвобождающиеся полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию Н. pylori, разрушают эпителий желез СО желудка, что в конце концов ведет к развитию атрофии [6, 15]. Кроме того, инфекция Н. pylori способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызвать их атрофию. В свою очередь, ахлоргидрия способствует размножению бактерий в желудке, трансформирующих нитраты в нитриты и приводящих к образованию N-нитрозосоединений, обладающих канцерогенными свойствами. Под действием Н. pylori изменяется баланс между процессами пролиферации и апоптоза, в результате чего нарушается физиологическая регенерация СО желудка, увеличивается образование свободных радикалов, аммиака, оксида азота, также обладающих канцерогенными свойствами. При длительном существовании инфекции Н. pylori возможны мутации гена р53, обеспечивающего противоопухолевую защиту, в результате чего могут появляться эпителиальные клетки с поврежденной ДНК и прогрессировать явления дисплазии эпителия. Инфекция Н. pylori приводит к снижению содержания аскорбиновой кислоты, β-каротина, α-токоферола, обеспечивающих противоопухолевую защиту [6, 14]. В 1994 г. Международным агентством по изучению рака (IARC) Н. pylori отнесен к канцерогенам 1 класса («определенно доказанным»). Наличие инфекции Н. pylori повышает риск развития рака желудка в 4-20 раз [6, 19].
Известно, что некоторые популяции с высоким уровнем инфицирования Н. pylori (в странах Восточной Азии) имеют высокую заболеваемость раком желудка, тогда как другие высокоинфицированные (в странах Южной и Западной Африки) имеют низкую частоту развития рака. Этот феномен назван «африканской загадкой» и может быть объяснен разностью генотипов Н. pylori, особенно cagА и vacА [25].
Основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эрадикация этой инфекции. Известно, что риск возникновения пептической язвы и рака желудка возрастает с повышением уровня инфицирования Н. pylori, следовательно, подавление Н. pylori-инфекции снижает риск этих заболеваний [20]. Кроме того, эрадикация Н. рylori признана наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка [1, 21].
Последнее согласительное совещание «Маастрихт-4» (2010 г.) ограничило число применяемых схем эрадикации инфекции Н. pylori до 5:
- стандартная 3-компонентная терапия (ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут в течение 7-14 дней;
- 4-компонентная терапия с препаратами висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + тетрациклин 500 мг 4 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 р./сут) в течение 10-14 дней;
- последовательная терапия (в течение первых 5 дней - ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут, следующие 5 дней - ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут;
- 4-компонентная терапия без препаратов висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + еще один антибактериальный препарат, например метронидазол 500 мг 3 р./сут) в течение 10-14 дней;
- 3-компонентная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + левофлоксацин 500 мг 2 р./сут) в течение 10-14 дней.
В зонах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве режимов эрадикации первой линии применяют 4-компонентные схемы с препаратами висмута, последовательную 4-компонентную терапию без препаратов висмута. В качестве терапии второй линии применяется 3-компонентная схема с левофлоксацином, а схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.
При наличии аллергии к пенициллину в зонах с низкой резистентностью к кларитромицину назначают схему с ИПП, кларитромицином и метронидазолом, в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину - 4-компонентные схемы с препаратами висмута.
С целью повышения эффективности стандартной тройной терапии можно использовать следующие меры: назначение удвоенной (по сравнению со стандартной) дозы ИПП, увеличение продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10-14 дней, добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата, добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saсcharomyces boulardii и контроль за соблюдением пациентом режима приема лекарственных препаратов.
Контроль эрадикации следует проводить не ранее чем через 4 нед. после окончания терапии, используя для этого уреазный дыхательный тест (УДТ) или определение антигена в кале [6].
С открытием Н. pylori в 1983 г. австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren и провозглашением стратегии на тотальную эрадикацию в соответствии с известным постулатом D.Y. Graham («хороший хеликобактер - это мертвый хеликобактер») этот процесс стал лавинообразно нарастать [10]. Однако эффективность эрадикации Н. pylori-инфекции в последние годы снизилась до 80% (а стандартная 3-компонентная схема эрадикации достигает успеха лишь у 70%) [11, 17, 28], в основном за счет увеличения резистентности штаммов Н. pylori к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций, которые приводят к низкой комплаентности, ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения [27, 28].
Побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для эрадикации Н. pylori, приведены в таблице 1.
В мире проведено более 30 исследований в период с 1993 по 2009 г., показавших общую устойчивость Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фуразолидону, левофлоксацину. Уровни устойчивости Н. pylori к антибиотикам различны в разных странах. Частично это определяется географическими особенностями. В Европе наблюдается большая разница между южной и северной частями (например, устойчивость к кларитромицину у взрослого населения южно-европейских стран более 35%, что на 20% выше по сравнению с северными европейскими странами). В США устойчивость Н. pylori к кларитромицину составила 10-15%, к метронидазолу - 20-40%, а к амоксициллину отмечалась редко. В Китае за период с 2000 по 2009 г. уровень устойчивости Н. pylori к метронидазолу вырос с 12,8 до 56,6%, к кларитромицину - с 12,8 до 23,8%, тогда как к амоксициллину снизился с 2,1 до 0,3%. В Японии уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину возрос с 7 до 15,2%, к метронидазолу - до 69%, а к амоксициллину приблизился к 0%.
Главный механизм устойчивости Н. pylori - это точечные мутации бактериальной хромосомы, вследствие чего значительно изменяется фенотип бактерии. Другой предполагаемый механизм - снижение проницаемости бактериальной клетки к антибиотику. Нужно отметить, что Н. pylori заселяет труднодоступные для терапии участки СО. Первое препятствие для биодоступности антибиотика - кислота полости желудка (например, кларитромицин распадается под действием кислого желудочного содержимого и пепсина; повышение интрагастрального рН при помощи ИПП способствует положительному влиянию на эрадикацию Н. pylori). Второй барьер, который должен преодолеть антибиотик, - пристеночная слизь. Кроме того, антибактериальный препарат должен достичь высокой концентрации на достаточное время для уничтожения бактерии, где бы она ни находилась. Перспективна попытка преодолеть устойчивость Н. pylori к антибиотикам путем выявления генетических механизмов устойчивости Н. pylori [25].
Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) является одним из наиболее частых осложнений эрадикационной терапии, наблюдается у 5-39% пациентов в зависимости от популяции, типа антибиотика. Повышен риск развития ААД у пациентов старше 65 лет, при применении антибиотиков широкого спектра действия, у находящихся в условиях стационара [29]. Под термином «антибиотико-ассоциированная диарея» понимают необъяснимую другими причинами диарею, развившуюся в связи с приемом антибиотиков (во время их приема или в первые 2 мес., чаще в течение 2-3 нед. после окончания приема). Спектр клинических проявлений ААД широк: от легкой диареи до псевдомембранозного колита. Антибактериальные препараты способны разрушать нормальные колонии кишечной микрофлоры, изменять карбогидратный метаболизм и антимикробную активность кишки, приводя к осмотической диарее и к диарее, вызванной патогенными бактериями. Наибольший риск развития ААД наблюдается на фоне приема амоксициллина с клавулановой кислотой и цефиксима. Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, линкомицин, цефалоспорины II и III поколений - препараты, при приеме которых наиболее часто наблюдается ААД, ассоциированная с Clostridium difficile.
Рост устойчивости Н. pylori к антибактериальным препаратам, увеличивающиеся сроки и побочные эффекты эрадикационной терапии свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения и способов профилактики [3, 12]. Ряд исследований показали, что пробиотики могут использоваться и усиливать эффект эрадикационной терапии, а также повысить комплаентность пациента. Предполагались следующие эффекты пробиотиков: улучшение переносимости антибактериальной терапии и уменьшение ее побочных эффектов, повышение уровня завершенности терапии, иммуномодулирующий, антибактериальный эффекты. Указывались возможные эффекты лактобацилл: усиление защитного барьера, снижение адгезии и ингибирование роста Н. pylori за счет выработки лактата, бактериоцинов; некоторые штаммы способны ингибировать уреазу Н. pylori [20, 28].
При проведении эрадикационной терапии Н. pylori с профилактической целью и в случае появления диареи назначают пробиотики. Точный механизм антидиарейного действия пробиотиков не установлен. Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010-2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т. ч. ААД [8, 29, 30].
В схемах эрадикации вместе с антибиотиками могут применяться пробиотики как средства адъювантной терапии, что отражено в Маастрихтском соглашении [6]. При условии кислотоустойчивости штамма (доказано для Saсcharomyces boulardii, Lactobacillus ramnosus GG, L. reuteri, Lactobacillus acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении Н. pylori, конкурировать с ним за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие рост Н. pylori (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглутамат). Многие штаммы пробиотических культур вырабатывают антибактериальные субстанции, ингибирующие рост других микроорганизмов; Lactobacilli и Bifidobacteria выделяют бактериоцины, которые способны ингибировать рост Н. pylori и уменьшить его адгезию к эпителиоцитам желудка. Кроме того, пробиотики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление его СО [20].
Группа немецких исследователей выбрала штамм L. reuteri путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli большой коллекции культур. Этот специфический штамм принадлежит к группе Lactobacillus fermentum. L. reuteri специфически коагрегирует с Н. pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры. Специфические связи закрывают поверхностные структуры Н. pylori и уменьшают его подвижность, в результате чего связанный патоген не может присоединиться к СО желудка и выводится из него [3].
L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Было доказано, что штаммы L. reuteri благоприятно влияют на здоровье, в т. ч. при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей [16].
Микробиологи из Organobalance GmbH (Германия) создали оригинальный штамм L. reuteri DSMZ17648, а затем было начато его производство в концерне Lonza Group Ltd. (Швейцария) под названием Pylopass™. Данный штамм бактерий, имеющий статус GRAS (Generally Recognized AsSafe - абсолютно безопасный), одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA - Foodand Drug Administration). Технология производства этого штамма принципиально отличается от производства других пробиотиков - вместо лиофильной сушки используется сушка путем распыления лактобацилл, затем они подвергаются ферментации и инактивации, после которых выдерживают изменения условий окружающей среды, в т. ч. низкие рН, и остаются высокостабильными при хранении. Данный кислотоустойчивый штамм специально «обучен» распознавать поверхностные рецепторы Н. pylori и прикрепляться к ним, создавая так называемые ко-агрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма. Pylopass™ коагрегирует с Н. pylori, позволяя уменьшить общую бактериальную обсемененность желудка, что снижает риск развития гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Pylopass™ связывается исключительно с Н. pylori и не влияет на другую микрофлору пищеварительного тракта [9].
H. Mehling et al. провели пилотное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. рylori-позитивных пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию Н. pylori. Уровень обсеменения Н. pylori в динамике определялся с помощью С13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 нед. после окончания приема препарата. Всем пациентам назначалась L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ в суточной дозе 2х1010 КОЕ, контрольную группу составили Н. pylori-позитивные волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации Н. pylori в динамике (р<0,05). У пациентов не было отмечено нежелательных лекарственных эффектов в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. Результаты исследования подтвердили потенциал Pylopass™ в качестве нового способа снижения нагрузки Н. pylori [9, 22].
Противомикробное действие объяснялось не только прямым воздействием на Н. pylori, но и снижением его уреазной активности. Авторы предположили, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, в т. ч. долговременной (т. к. снижение уровня обсемененности Н. pylori наблюдалось еще 4-6 нед. после лечения) [3]. Это исследование подтвердило, что даже лиофилизированные клетки L. reuteri обладают выраженной антихеликобактерной активностью, что существенно облегчает условия хранения и делает данный вид пробиотика чрезвычайно перспективным. У лиц, инфицированных Н. pylori, без абсолютных показаний к эрадикации (т. е. при отсутствии пептической язвы, рака и МАLТ-лимфомы желудка) назначение L. reuteri DSMZ17648 представляется обоснованным и эффективным [2].
В конце 2014 г. в России появился продукт L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ под названием ХЕЛИНОРМ® в капсулах по 200 мг. Один грамм этого средства содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса терапии продуктом ХЕЛИНОРМ® составляет 4 нед. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности ХЕЛИНОРМ® может назначаться детям старше 6 лет. ХЕЛИНОРМ® можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности.
Пробиотики, как правило, считаются безопасными агентами для применения, а ряд штаммов уже получили признание для использования в клинической практике. Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется весьма перспективным. Дальнейшие исследования механизмов прямых и косвенных эффектов влияния пробиотиков на Н. pylori могут помочь не только оптимизировать лечение, но и способствовать новому пониманию некоторых аспектов патогенеза «взаимоотношений» Н. pylori с человеком. Новый продукт ХЕЛИНОРМ® используется для альтернативного лечения, не увеличивает резистентность Н. pylori к антибиотикам и снижает уровень колонизации этим бактериальным агентом [9].
Не существует единой общепринятой схемы лечения инфекции H. pylori . Однако все они нацелены на уменьшение симптоматики и заживление слизистой оболочки, поврежденной инфекционным процессом 1 . С учетом возросшей антибиотикорезистентности к препаратам, используемым в схемах эрадикации H. pylori , к назначению антибактериального препарата рекомендуется подходить индивидуально с учетом клинической картины и анамнеза, а также на основании тестов на чувствительность к антибиотикам. У взрослых пациентов недавний метаанализ показал, что четырехкомпонентная терапия (ИПП и амоксициллин, метронидазол и кларитромицин в течение 10-14 дней) была одним из наиболее эффективных методов лечения с высокой скоростью эрадикации и приемлемой частотой нежелательных явлений 2 . В регионах с высокой (>15%) двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу предпочтительным методом лечения у взрослых является висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия. В идеале следует избегать применения кларитромицина и использовать комбинацию альтернативных антибиотиков, к которым нет устойчивости (например, амоксициллин, тетрациклин, фуразолидон, рифабутин) или устойчивость к которым можно успешно преодолеть с помощью увеличения доз, интервала дозирования и продолжительности лечения (например, метронидазол) (рис. 1) 3 .
Cовременные схемы эрадикационной терапии и возможности усиления ее результатов
Чувствительность к антибиотикам H. pylori
Чувствительна к кларитромицину и метронидазолу
Чувствительна к метронидазолу, резистентна к кларитромицину
Чувствительна к кларитромицину, резистентна к метронидазолу
Резистентна к кларитромицину и метронидазолу
ИПП + кларитромицин + амоксициллин в стандартной дозе 14 дней
ИПП + метронидазол + амоксициллин 14 дней или четырехкомпонентная терапия на основе висмута
ИПП + кларитромицин + амоксициллин 14 дней или четырехкомпонентная терапия на основе висмута
ИПП + метронидазол + амоксициллин 14 дней с высокой дозой амоксициллина или четырехкомпонентная терапия на основе висмута
Высокие дозы ИПП + метронидазола + амоксициллина 14 дней или четырехкомпонентная терапия на основе висмута
Особенности лечения инфекции H. pylori у детей
Используемые схемы лечения у детей представлены на рис. 2 4 .
Применение указанной схемы лечения требует уточнения в контексте отечественной педиатрической практики. В настоящее время актуальны лишь федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни у детей, в которых есть раздел, посвященный инфекции H. pylori, но он в большей степени ориентирован на Маастрихт V, а не на рекомендации ESPGHAN 5 . Поэтому в настоящее время ведется работа над созданием подобных клинических рекомендаций в России 6 . У детей, как и у взрослых, в основе первой линии эрадикации заложена 14-дневная тройная терапия с использованием ИПП, амоксициллина, кларитромицина, метронидазола. Выбор антибиотика определяется резистентностью штаммов H. pylori. При резистентности H. pylori и к метронидазолу, и к кларитромицину эксперты ESPGHAN (2016) рекомендуют увеличить дозу амоксициллина и/или ввести препараты висмута 4 . Важно: в некоторых рекомендациях рассматривается возможность при резистентности или неэффективности терапии назначать тетрациклины и фторхинолоны, что в контексте отечественной педиатрической практики не допускается 6 . Следует обсудить и назначение высоких доз амоксициллина по рекомендациям ESPGHAN (2016 г.), ранее не используемое в практике педиатров нашей страны 6 .
Использование пробиотиков при эрадикационной терапии
В консенсусе Маастрихт V также уделяется большое внимание использованию пробиотиков в составе схем эрадикационной терапии инфекции H. pylori . Обоснование включения данной группы препаратов - снижение побочных эффектов антибактериальной терапии в составе схем эрадикации, а также повышение эффективности самой эрадикации 3 . Наиболее частые побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с терапией антибиотиками, включают диарею, тошноту, рвоту, вздутие живота и боль в животе 7 , которые могут привести к отмене антибактериальной терапии, что повышает риск терапевтической неудачи и/или развития устойчивости H. pylori к антибиотикам. Кроме того, прием пробиотиков важен для профилактики развития сопутствующей инфекции C. difficile 8 . Также в консенсусе Маастрихт V указывается, что эрадикацию H. pylori следует проводить с осторожностью у лиц с нестабильной микробиотой, чтобы избежать отдаленных последствий. В первую очередь речь идет, конечно, о детях 5,6 . Однако сегодня данные рекомендации не отражены в ESPGHAN-2016.
Остаются актуальными вопросы, касающиеся эффективности конкретных пробиотических штаммов, дозировки и продолжительности адъювантной пробиотической терапии, актуальны также географические различия и влияние образа жизни (например, диета, употребление алкоголя, активное или пассивное курение). В нескольких метаанализах рандомизированных контролируемых испытаний была оценена эффективность пробиотических добавок в снижении побочных эффектов, связанных с эрадикационной терапией H. pylori , включающей антибиотикотерапию, с общими обнадеживающими результатами 9-12 . Некоторые из этих добавок включали пробиотические штаммы бактерий рода Lactobacillus . Исследования, посвященные изучению пробиотиков с этими бактериями, показали положительные результаты 9-11 . В одном метаанализе подчеркнута важность продолжительности лечения пробиотиками более 2 недель 10 . Однако объединение данных исследований, которые различаются по видам/штаммам, дозировкам и продолжительности пробиотической терапии, может привести к ошибочным выводам, поэтому эффективность конкретного штамма еще предстоит изучить в отдельных исследованиях 13 .
Эффективность пробиотиков
В ряде исследований при добавлении к схеме лечения Lactobacillus rhamnosus GG отмечались положительные эффекты в виде скорости эрадикации H. pylori , а также снижения частоты ассоциированной с терапией диареи 14 . В одном РКИ у детей применяли штамм L. rhamnosus GG в добавлении к стандартной тройной эрадикационной схеме терапии. В данном исследовании не было зафиксировано различий в отношении скорости эрадикации H. pylori , а также ее побочных эффектов 15 . Развитие ААД в группе LGG казалось более низким, однако было статистически незначимым (6 vs 20%, ОР 0,3, 95% ДИ 0,07-1,2) 15 .
Читайте также: