Особенности ферментозаместительной терапии алкогольного панкреатита
Обновлено: 05.06.2024
Для цитирования: Никольская К.А., Смирнова А.В., Винокурова Л.В. и др. Алкогольный панкреатит: патогенетические особенности и тактика терапии. РМЖ. 2015;13:744.
Одной из наиболее частых причин развития острого и формирования хронического панкреатита (ХП) является злоупотребление алкоголем [1, 2]. Еще в начале 1970-х гг. ряд исследователей высказали гипотезы о том, что злоупотребление алкоголем может приводить к формированию мелких «пробок», которые могут блокировать отток содержимого из протоков поджелудочной железы (ПЖ). В соответствии с этой гипотезой, ацинарные структуры, секретирующие содержимое в блокированные протоки, подвергаются замещению фиброзной тканью, «пробки» постепенно увеличиваются в размерах и кальцифицируются [3].
Было показано, что данные белковые «пробки» состоят из панкреатических ферментов и 2-х панкреатических секреторных белков: литостатина и белка GP2. Эти белки обладают особыми свойствами, способствующими формированию «пробок» в мелких панкреатических протоках [4]. Панкреатический литостатин («белок панкреатических камней») представляет собой белковую субстанцию, которая составляет 5-10% панкреатического секрета - фосфогликопротеина. Литостатин обладает 2-мя свойствами, способствующими формированию «пробок». Первое свойство - ингибирование отложения кальция из панкреатического сока [5]. Следовательно, снижение уровня литостатина в панкреатическом соке усиливает кальцификацию «пробок». Второе свойство - способность литостатина превращаться в литостатин SI, который спонтанно откладывается на стенках протоков из панкреатического сока, что является начальной фазой формирования белковых «пробок». Было показано, что длительное употребление алкоголя значительно повышает количество одного из факторов, регулирующих синтез литостатина (литостатина мРНК) [6].
Последующее увеличение синтеза литостатина может в свою очередь приводить к увеличению его концентрации в панкреатическом соке. Действие других панкреатических ферментов на литостатин может приводить к отложению белковых «пробок» в мелких протоках ПЖ. Такие «пробки» закрывают частично или полностью просвет протоков мелкого и среднего калибра, повышая внутрипротоковое давление и способствуя проникновению активных протеолитических ферментов в ткань ПЖ, а образующиеся в ПЖ биологически активные вещества вызывают воспалительную реакцию, которая приводит к замещению поврежденных панкреоцитов на фиброзную ткань. Злоупотребление алкоголем приводит к увеличению синтеза пищеварительных ферментов в ПЖ и ломкости гранул с проферментами [7]. Кроме того, было отмечено, что алкоголь повышает ломкость лизосом с выбросом из них фермента катепсина В, способствующего переходу трипсиногена в активную форму - трипсин. Повышение хрупкости лизосом может быть связано с накоплением в ПЖ после употребления алкоголя холестериловых эфиров и этиловых эфиров жирных кислот. Известно, что метаболизм алкоголя в печени сопровождается образованием токсичных веществ, таких как ацетальдегид и этиловые эфиры жирных кислот. Ацетальдегид оказывает влияние на печеночные белки, нарушая их функцию и изменяя им-мунный ответ. Этиловые эфиры жирных кислот, в свою очередь, разрушают клеточные мембраны. Метаболизм алкоголя осуществляется в печени посредством индукции в ней цитохрома Р450 2Е1. При высокой концентрации этанола индуцируется панкреатический цитохром Р450 2Е1, и уровень ацетатов в ПЖ приближается к его уровню в печени [2, 8-11].
В экспериментальных исследованиях доказано, что употребление большого количества алкоголя приводит к увеличению компонентов, формирующихся в результате реакции свободных радикалов с составляющими клеточной мембраны (продукты пероксидации липидов). Эти данные являются прямым доказательством того, что алкоголь стимулирует оксидантный стресс в ПЖ, приводя к запуску свободнорадикальных механизмов повреждения [12]. Хотя неоксидативный метаболизм этанола играет сравнительно небольшую роль в организме, этиловые эфиры жирных кислот могут повреждать клетки в ПЖ, где данных соединений синтезируется значительно больше, чем в других органах [11, 13]. При алкогольном панкреатите (АП) активируется фиброгенез ПЖ. Звездчатые клетки ПЖ аналогичны в морфологическом отношении печеночным звездчатым клеткам. Показано, что активация звездчатых клеток играет ключевую роль в формировании фиброза за счет их способности регулировать как синтез, так и распад внеклеточных матричных протеинов [14, 15].
Изучение звездчатых клеток ПЖ проводилось в основном на экспериментальных животных. Среди немногочисленных работ с использованием иммуногистохимических исследований и компьютерной томографии у людей было выявлено, что фиброзные изменения при АП не формируются из очагов некроза, возникающих в период обострения. Стимулирующее влияние алкоголя на звездчатые клетки ПЖ приводит к формированию фиброза [16] посредством прямых и косвенных воздействий этих клеток на ПЖ, активируемых цитокинами, в т. ч. трансформирующим фактором роста-β1 (ТРФ-β1) [2, 17]. Активированные миофибробласты, макрофаги, гранулоциты, лимфоциты выделяют ТРФ-β1, тромбоцитарный фактор роста В, которые увеличивают формирование фиброзной ткани. Фактор некроза опухоли-α является одним из основных факторов, участвующих в активации звездчатых клеток ПЖ, тогда как интерлейкин-6 оказывает антиапоптозное воздействие на эти клетки [18].
Однако не все лица, злоупотребляющие алкоголем, страдают ХП. В последние годы обсуждается генетическая предрасположенность к формированию этого заболевания. Основными мутациями в генах, приводящими к формированию ХП, являются: мутации гена муковисцидоза - сystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), гена катионного трипсиногена (PRSS1) и панкреатического секреторного ингибитора трипсина (SPINK1). Распространенность мутации SPINK1 выше у пациентов с АП, чем в здоровой популяции. Эта мутация вместе с эффектами алкоголя приводит к ускорению развития АП и сахарного диабета (СД) [19, 20]. Описаны и другие мутации, оказывающие влияние на состояние ПЖ, - мутации в генах, отвечающих за синтез α-1-антитрипсина [21, 22]. Обсуждается связь полиморфизма гена CYP2Е1 с предрасположенностью к АП, т. к. окисление этанола происходит при участии этой микросомальной системы [23].
Существуют разногласия в трактовке первой тяжелой атаки АП: является ли она острым АП или это проявление обострения ХП, до той поры протекающего латентно [24, 25]. Считают, что острое воздействие избыточного количества алкоголя проявляется развитием острого некротизирующего панкреатита, как правило, вскоре после приема алкоголя [26]. Рецидивы острого панкреатита у больных, страдающих алкоголизмом, встречаются значительно чаще, чем при панкреатите другой этиологии, но хронизация заболевания наступает не всегда. Кумулятивная заболеваемость ХП после первой атаки острого АП составляет 16% за 20 лет. Однако у больных, уже имеющих одно обострение, риск развития второго обострения в течение ближайших 2 лет составляет 40% 29. Вторая точка зрения объясняется тем, что так называемому острому панкреатиту всегда предшествуют патоморфологические изменения в ПЖ в виде накопления липидных включений и дегенеративных изменений в цитоплазме ацинарных клеток и что первичный клинический эпизод, протекающий как острый панкреатит, всегда развивается на фоне уже сформировавшейся гистологической картины ХП [27, 30]. Анализ степени риска развития АП у лиц, длительное время употребляющих ≥60 г алкоголя в день, показал, что частота развития острого панкреатита - не более 2-3% за 20-30 лет [31]. Такая степень риска приблизительно соответствует степени риска развития острого панкреатита у больных с бессимптомной желчнокаменной болезнью (при этом билиарный панкреатит развивается в 2% случаев в течение 20-30 лет) [28].
Схематично течение АП описывается следующим образом. Первая атака панкреатита развивается во 2-м или 3-м десятилетии жизни, в среднем через 8 лет развивается кальциноз, еще через 5-10 лет - стеаторея и СД. Классическое течение АП с типичными проявлениями встречается у 75% больных, у остальных имеют место атипичные и осложненные формы [32]. Тяжелая алкогольная интоксикация способствует уменьшению концентрации литостатина в панкреатическом соке, что приводит к повышению давления в мелких протоках ПЖ и последующему повреждению ацинарных клеток и попаданию панкреатических энзимов в периацинарное пространство. Уменьшение концентрации литостатина способствует формированию в протоках ПЖ микрокальцинатов вплоть до образования кальцинатов в главном панкреатическом протоке с последующим его расширением ввиду затруднения оттока панкреатического сока. По-видимому, этот процесс при алкогольном поражении ПЖ вторичен, т. к. нельзя исключить, что повреждение базальных мембран ацинарных клеток протокового эпителия вследствие ангиопатии приводит к нарушению секреции литостатина [33].
Осложнения АП различны по своему генезу, что обусловлено временем их появления. Кисты, псевдокисты, тромбоз селезеночной вены, экссудативный плеврит, асцит относятся к ранним осложнениям, а СД, кальциноз ПЖ, псевдотуморозный панкреатит - к поздним. Псевдокисты, как правило, - результат некроза ПЖ при обострении панкреатита. Они могут появляться уже после первого тяжелого приступа. Самая высокая частота осложнений встречается при АП, в отличие от других этиологических форм заболевания. Появление осложнений существенно отражается на течении болезни: изменяются характер и степень выраженности клинических проявлений, что во многих случаях меняет тактику лечения больных. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ является причиной трофологических нарушений при ХП. В последние годы обсуждается нарушение минерального обмена при ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Остеопороз может развиваться вследствие панкреатической обструкции, хронического воспаления или муковисцидоза. Во всех перечисленных случаях наблюдается мальабсорбция, в тяжелой стадии способствующая развитию остеомаляции. При дефиците витамина D снижается содержание кальция и фосфора в костной ткани: матрикс кости растет, а отложение кальция задерживается. Также может развиваться вторичный гиперпаратиреоз [34].
Материалы и методы
В Московском клиническом научном центре с 2013 по 2014 г. обследованы 30 пациентов с хроническим кальцифицирующим панкреатитом (ХКП) алкогольной этиологии, из них 20 мужчин и 10 женщин в возрасте от 22 до 69 лет. Средний возраст больных составил 46,5±21,9 года: у женщин - 55,0±2,8 года, у мужчин - 50,0±8,5 года. Диагноз подтвержден данными инструментальных исследований: УЗИ брюшной полости, эндоскопической ультрасонографии, мультиспиральной компьютерной томографии с контрастным усилением, лабораторными данными. Дополнительно проводились исследования С-пептида, паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови иммунохемилюминесцентным методом с использованием стандартного набора реактивов «Siemens» (Германия), фекальной эластазы методом иммуноферментного анализа с применением стандартного набора реактивов «Вioserv diagnostiсs» (Германия). Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica 6.0, ввиду малой выборки был использован непараметрический критерий Манна - Уитни.
Результаты и обсуждение
В результате обследования было выявлено, что острый деструктивный панкреатит с панкреонекрозом в анамнезе был отмечен у 9 больных, сочетание кальцифицирующего панкреатита с постнекротическими кистами - у 19, панкреатическая гипертензия - у 25, вирсунголитиаз - у 18, СД (специфический тип) - у 18, из них 6 получали инсулинотерапию. 16 пациентам проведено хирургическое лечение по поводу осложнений: 3 - дренирующие операции, 3 - резекционные операции, 10 - резекционно-дренирующие операции Фрея. 14 больных получали только консервативное лечение, 10 человек составили группу контроля. Уровень С-пептида во всех группах исследуемых был достоверно снижен по сравнению с контрольным значением (табл. 1, 3). Не получено достоверной разницы между группами больных, получавших только консервативное лечение и хирургическое, по всей группе с хирургическим лечением и отдельно по видам оперативного лечения. Аналогичные данные получены при определении уровня фекальной эластазы (табл. 2, 3). Таким образом, при ХКП на фоне осложненного течения, хирургических вмешательств развивается функциональная недостаточность ПЖ (как экзокринная, так и эндокринная). Хирургическое лечение влияния на развитие функциональной недостаточности ПЖ не оказывает. Следует отметить, что хирургическое лечение в исследуемых группах было преимущественно в виде дренирующих и резекционно-дренирующих операций.
Среднее значение концентрации ПТГ в крови у больных ХКП (табл. 4) составило 55,9±39,1 пг/мл, в то время как в группе контроля - 37,5±15,9 пг/мл. Различие не носило статистической достоверности (р=0,11), однако в группе больных ХКП были выявлены 6 человек, у которых уровень паратгормона составил 69-148 пг/мл.
Различия между уровнем ПТГ в группе больных ХКП носят статистически достоверный характер (табл. 5). Группа больных с ХКП четко разделилась на 2 части - в одной уровень гормона был ниже 69 пг/мл (11 больных), в другой - выше 69 пг/мл (6 больных). Таким образом, в отношении уровня гормона группа больных ХКП неоднородна, что согласуется с предположением о наличии гиперпаратиреоидизма у этих пациентов. Однако данное исследование носило ограниченный характер и требует расширения.
Таким образом, можно заключить, что у больных ХКП при формировании кальциноза ПЖ можно прогнозировать развитие СД. Раннее развитие кальцификации и проведение панкреатодуоденэктомии являются факторами риска формирования СД. Нарушение внешнесекреторной функции ПЖ у больных СД специфического типа чаще всего бывает тяжелой степени, т. е. экзокринная и эндокринная недостаточность развиваются параллельно.
Известно, что экзокринная недостаточность ПЖ приводит к снижению всасывания жиров, в т. ч. и жирорастворимых витаминов, в частности витамина D. За счет образования нерастворимых соединений кальция с жирными кислотами, препятствующими его всасыванию, происходят потеря мышечной массы вследствие недостатка экзогенных аминокислот, нарушения фосфорно-кальциевого обмена [35]. Изменения фосфорно-кальциевого обмена сопряжены с более высокой частотой вторичного гиперпаратиреоидизма и дефицитом витамина D.
В статье представлены данные о специфике течения хронического панкреатита алкогольной этиологии. С учетом более выраженного снижения секреторной функции поджелудочной железы у больных хроническим алкогольным панкреатитом, необходимы своевременное выявлени
The article highlights the data on specific character of clinical course of alcohol-associated pancreatitis. Considering more pronounced reduction of pancreas secretion function in patients with chronic alcohol-associated pancreatitis, timely revealing of both exocrine, and endocrine disorders and their correction are required.
Хронический панкреатит (ХП), связанный с употреблением алкоголя, является серьезной медико-социальной проблемой. Злоупотребление алкоголем крайне негативно влияет на поджелудочную железу (ПЖ): ее клетки гораздо более чувствительны к спиртным напиткам, чем клетки печени [1]. Более чем в 80% случаев обострение ХП спровоцировано действием алкоголя [2]. В настоящее время частота ХП составляет 1,6-23,0 на 100 000 населения, распространенность — 27,4 на 100 000 населения. Риск развития ХП после острого панкреатита и кальцификации ПЖ уменьшается при отказе от алкоголя [3]. В мультицентровом исследовании, посвященном эпидемиологии ХП и опубликованном в 2016 г., ведущими факторами риска развития ХП оказались табакокурение и употребление алкоголя (63,8% и 66,7% соответственно). Кальциноз ПЖ был выявлен в 34,7% [4].
При ХП алкогольной этиологии больные имеют низкую мотивацию на обследование, лечение, соблюдение режима питания. С точки зрения развития патологического процесса ХП является болезнью, естественное течение которой условно можно разделить на три фазы, перекрывающие друг друга.
Ранняя фаза: приблизительно 5 лет болезни. Характеризуется эпизодами острого панкреатита, что влечет за собой частые госпитализации, нередко сопровождаемые хирургическими вмешательствами ввиду развития ранних осложнений.
Средняя фаза: 5-10 лет. В течение этого периода острые проявления уменьшаются, но развиваются поздние осложнения: стриктуры главного панкреатического протока и общего желчного протока, псевдокисты, кальцинаты. Постепенно развивается функциональная недостаточность ПЖ.
Поздняя фаза: 10 лет и более. Острые проявления становятся редкими, но развивается функциональная недостаточность поджелудочной железы, что требует назначения ферментозаместительной терапии и лечения сахарного диабета, который развивается у 30% больных [5].
Известно, что алкогольный панкреатит имеет особенности течения и характеризуется развитием осложнений в 70% случаев. Средний период от момента манифестации симптомов панкреатита до появления признаков мальдигестии составляет приблизительно 8-9 лет у больных алкогольным панкреатитом (АП) и превышает 15 лет при идиопатическом панкреатите (ИП) [6, 7]. Морфологические изменения представлены фиброзом, липоматозом, атрофическими изменениями ацинусов [1]. Эти проявления свидетельствуют об уменьшении объема функционирующей ткани ПЖ и объясняют формирование функциональной недостаточности органа.
Материалы и методы исследования
В период 2013-2014 гг. в отделении патологии поджелудочной железы ГБУЗ МКНЦ ДЗМ было обследовано 149 больных ХП, из них 95 мужчин и 54 женщины. Средний возраст составил 46 ± 12,9 года. По результатам опроса все больные изначально были разделены на три основные группы по этиологическому признаку: 22 больных (15%) хроническим билиарным панкреатитом (БП) с холецистэктомией в анамнезе по поводу желчнокаменной болезни, 52 больных (35%) — АП, 75 больных (50%) — ИП. Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст 47 ± 5,3 года), 11 мужчин и 9 женщин.
Учитывая многочисленность группы больных с ИП, был проведен анализ этой группы. В ряде случаев регулярное употребление алкоголя эти больные отрицали, но обострения ХП провоцировались алкогольными эксцессами.
В связи с этим возникла проблема верификации алкогольной зависимости. Для выявления склонности к употреблению алкоголя больным были предложены тесты, разработанные J. Chik и соавт. (2007) [8], в виде опросника для быстрого (в течение одной минуты) скрининга связи ХП со злоупотреблением алкоголем. В результате проведенного тестирования группа больных АП расширилась и составила 102 человека: 80 мужчин и 22 женщины, а группа больных ИП уменьшилась до 25 человек. В группу больных БП не включались пациенты, имеющие одновременно два этиологических признака ХП, а именно алкоголь и билиарную патологию. Для удобства сопоставления группы больных с БП и ИП были объединены в единую группу неалкогольных панкреатитов (НАП).
Для верификации диагноза ХП использовали лабораторные методы: клинический и биохимический анализы крови, данные визуализации ПЖ: УЗИ, эндоУЗИ, мультиспиральную томографию (МСКТ) [9]. Помимо стандартных инструментальных и лабораторных методов исследования использовали коммерческие наборы для количественного определения содержания фекальной эластазы-1 (BioservDiagnostics, Германия), С-пептида (Monobind, США) и гастрина-17 (Biohit, Финляндия) в сыворотке крови методом ИФА.
Методы статистической обработки результатов включали в себя статистический анализ независимых малых выборок и ANOVA-тест.
Результаты
Изучение антропометрических данных у больных показало, что значения индекса массы тела (ИМТ) в группе больных АП не имели выраженных гендерных различий: женщины имели среднее значение ИМТ 21,8 ± 3,2 кг/м 2 (16,0-28,0 кг/м 2 ), а мужчины — 21,28 ± 3,0 кг/м 2 (16,4-28,0 кг/м 2 ). В группе больных НАП ИМТ был несколько выше и колебался в пределах 21,6-36,0 кг/м 2 у женщин (в среднем 27,1 ± 3,4 кг/м 2 ) и 17,5-26,5 кг/м 2 — у мужчин (в среднем 23,7 ± 3,6 кг/м 2 ). При сравнении средних значений ИМТ между группами было установлено, что ИМТ группы больных с АП достоверно отличается в меньшую сторону от показателей группы больных с НАП (Kruskal-Wallis ANOVA by Ranks — Kruskal-Wallistest), H = 8,5565, p = 0,0034.
Для оценки функционального состояния ПЖ у обследованных больных были проанализированы показатели сывороточного уровня С-пептида как маркера углеводного обмена и фекальной эластазы (далее Е-1) как одного из маркеров внешнесекреторой функции ПЖ. Установлено, что уровень С-пептида имел широкий диапазон колебаний. В сыворотке крови группы больных АП он составил 0,9 ± 1,0 (0,001-0,9) нг/мл, а в группе НАП — 1,6 ± 0,7 (0,05-2,79) нг/мл. Уровень Е-1 в группе АП составил 140,0 ± 110,8 (12,2-495,0) мкг/г, в группе НАП — 250,0 ± 137,5 (12,0-485,0) мкг/г. При этом было отмечено, что в группе больных АП нарушения экзокринной функции поджелудочной железы встречались у 70,6% пациентов, тогда как в группе больных НАП нарушение экзокринной функции было выявлено у 40,4% (табл.).
При дальнейшей статистической оценке достоверности различий в группах, разделенных по признаку употребления алкоголя, были показаны значимые различия для уровня ИМТ, С-пептида (р = 0,008, р = 0,001 соответственно).
Учитывая тот факт, что гастрин потенцирует действие холецистокинина, стимулирующего секрецию панкреатических ферментов [10], была определена концентрация гастрина-17 в сыворотке крови больных ХП. В группе больных АП уровень гастрина-17 колебался в широких пределах: 2,9 ± 18,2 пмоль/л. В группе больных НАП этот показатель также имел широкий диапазон, но был выше и составил 11,2 ± 19,9 пмоль/л. При статистическом сравнении значений концентраций гастрина-17 было получено значимое различие (Chi-Square = 7,9365, df = 1, p = 0,0048).
Проведенные исследования показали, что у больных с АП выявлено снижение ИМТ, С-пептида и гастрина-17 в крови, панкреатической эластазы-1 в кале в большей степени, чем в группе больных НАП.
Учитывая данные о более выраженном снижении секреторной функции ПЖ в группе больных АП, возникает необходимость назначения ферментозаместительной терапии больным ХП. При этом больные АП, как правило, нуждаются в постоянном приеме больших доз получаемых полиферментных препаратов, тогда как больным НАП полиферментные препараты могут назначаться курсами.
Все больные в исследуемой группе принимали полиферментные препараты. Доза определялась в зависимости от тяжести нарушения внешнесекреторной функции ПЖ.
В качестве ферментозаместительной терапии больным был назначен препарат Пангрол®.
Пангрол® — современный капсулированный панкреатин, произведенный по инновационной запатентованной технологии, позволяющей обеспечить высокую эффективность лечения ферментной недостаточности при заболеваниях ПЖ. Капсулы содержат мини-таблетки одного размера, покрытые кишечнорастворимой и функциональной мембраной, обеспечивающей контролируемое высвобождение липазы, равномерность перемешивания с пищей и оптимальную активацию ферментов. Наличие функциональной мембраны обеспечивает более полное (≥ 95%) и пролонгированное высвобождение ферментов из мини-таблеток [11]. Показано, что через 3 часа 45 минут остается 73% активности липазы. Кислотоустойчивая оболочка мини-таблеток способствует защите от агрессивных факторов в желудке и началу активации ферментов в кишечнике.
52 больных из общего количества обследованных получали Пангрол. В эту группу вошел 41 больной с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточности ПЖ и 11 больных с умеренной степенью экзокринных нарушений, уровень фекальной эластазы у которых составлял 100-110 мкг/г. Больные с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточности получали Пангрол в суточной дозе 150000 Ед/сут, больные с умеренной степенью — 100 000 Ед/сут. Препарат переносился больными хорошо. Только у одной больной (1,9%), несмотря на проводимое лечение, сохранялась диарея, не носившая дозозависимый эффект, что было расценено как индивидуальная непереносимость препарата, что потребовало его замены.
Критерием адекватно подобранной дозы полиферментного препарата служило уменьшение таких клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, как диарея, стеаторея, метеоризм.
В результате двухнедельного лечения препаратом Пангрол® у 39 больных (75%) отмечена нормализация стула и у 12 больных (23,1%) — урежение его частоты до двух раз в сутки с уплотнением консистенции. Все больные отмечали значительное уменьшение метеоризма. При дальнейшем наблюдении отмечался прирост ИМТ.
Таким образом, препарат Пангрол®, используемый в качестве ферментозаместительной терапии, уже в течение двух недель применения способствовал уменьшению или ликвидации клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ в виде диареи и, соответственно, способствовал улучшению качества жизни больных.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали, что секреторная функция поджелудочной железы у больных алкогольным панкреатитом страдает в большей степени по сравнению с больными панкреатитами неалкогольной этиологии. В связи с этим больные алкогольным панкреатитом нуждаются в своевременном выявлении как экзокринных, так и эндокринных нарушений и их коррекции.
Литература
Л. В. Винокурова 1 , доктор медицинских наук
Г. Г. Варванина, доктор медицинских наук
Е. А. Дубцова, доктор медицинских наук
А. В. Смирнова
М. А. Агафонов
Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:
Алексей Викторович Охлобыстин, доценит, кандидат медицинских наук:
Традиционно мы считаем, что Россия - это сильно пьющая страна, и соответственно, мы очень часто говорим о доминировании алкогольного панкреатита у наших пациентов из-за того, что много употребляется алкоголя населением. К сожалению, нужно сказать, что да, это так в настоящее время. Но так было далеко не всегда. Здесь на этом слайде я привел вырезку из одной газеты, газета конца 19 века. Вот на этой такой несерьезной картинке показано соотношение приема алкоголя населением разных стран. И здесь вы видите, что Россия является наименее пьющей страной, одной из наименее пьющих стран в Европе. На тот момент, на конец 19 века, примерно так же, как и в Норвегии, в России принимали достаточно низкое количество алкоголя, это 4 штофа, то есть где-то чуть более 4 литров чистого этанола в год в среднем взрослое население принимало, что в разы меньше по сравнению с такими странами как Англия, Германия, и практически в 20 раз ниже, чем принимало население Франции.
Что же изменилось с приемом алкоголя за прошедший век? Если мы посмотрим на начало этого графика, увидим вот те самые 4 штофа, которые принимало население в конце 19 века. 4,5 литра чистого этанола принимали жители России, взрослые жители России. К началу Первой мировой войны прием алкоголя упал практически до нуля, это было время «сухого закона», население не принимало алкоголя практически вообще. Потом после гражданской, в период Второй мировой войны прием алкоголя был опять же существенно ниже по сравнению с дореволюционной Россией, но потом, к сожалению, он прогрессивно увеличивался. Было кратковременное восстановление до 3,5 литров в период так называемой антиалкогольной кампании, и в настоящее время в последние годы опять же продолжает расти, прогрессивно расти прием алкоголя населением нашей страны.
Каким образом риск возникновения хронического панкреатита зависит от вида напитка? Чаще всего мы пересчитываем на чистый этанол, не принимая во внимание, какого рода алкогольный напиток принимается пациентом. А тем не менее, было показано, что существенно выше риск для возникновения алкогольного панкреатита у пациентов, которые принимают пиво, по сравнению с приемом вина или по сравнению с приемом крепких алкогольных напитков. В целом если говорить о риске, который связан с приемом алкоголя, он составляет примерно 3, в 3 раза повышается риск возникновения хронического панкреатита у пациентов, которые регулярно злоупотребляют алкоголем, и примерно такой же риск возникает у пациентов, которые регулярно интенсивно курят, это где-то от 2 до 5 раз.
Какие существуют критерии в отношении дозы, что можно считать панкреотоксичной дозой алкоголя, что - нет? По сравнению с нашими коллегами гепатологами мы находимся в несколько более сложной ситуации, и здесь я привожу шуточное высказывание одного из известных испанских панкреатологов Enrique Dominguez-Munoz, который, цитируя своих предшественников, говорил, что алкогольным может считаться панкреатит у пациента, который выпивает больше, чем его врач. Действительно, это весьма субъективная оценка. Крайне редко пациент сообщает истинные цифры приема алкоголя.
Но, тем не менее, на что же можно ориентироваться, какие существуют в настоящее время исследования, которые показывают, что же является панкреотоксичной дозой алкоголя? Первое, что можно сказать, - это, безусловно, существует прямая четкая зависимость между дозой принимаемого алкоголя и риском возникновения панкреатита. Чем больше пациент принимает, тем выше риск возникновения алкогольного панкреатита. Тем не менее, граница проходит где-то вот здесь, между 6 и 7 порциями принимаемого алкоголя в неделю, то есть порция - это примерно 1 бокал пива или 50 грамм крепкого напитка. Чаще всего, в большинстве ассоциаций панкреатологов считается, что панкреотоксичная доза - это доза, которая превышает 50 или чаще всего 80 грамм чистого этанола в сутки. Вот частота диагностики алкогольного панкреатита в разных странах, она соответствует где-то 60% в среднем, и существенно колеблется в разных странах, это где-то ближе к 50% в США, и на уровне 80-90% в странах Африки и Бразилии. Вообще в Бразилии достаточно высокое употребление алкоголя, и там совершенно другие пороги в отношении дозы и длительности приема алкоголя. Там считается, что можно диагностировать достоверно алкогольный панкреатит, если доза принимаемого этанола в сутки превышает 150-200 грамм этанола, что в несколько раз выше тех цифр, которые я показывал для европейских панкреатологов.
Чем проявляется алкогольный панкреатит, что означает алкогольный панкреатит практически? Чаще всего заболевание начинается и у многих пациентов заканчивается единственной манифестацией острого повреждения поджелудочной железы, когда возникает единичный приступ острого панкреатита. Если этих пациентов взять за 100%, то примерно у трети из этих пациентов в дальнейшем возникают рецидивы острого панкреатита. Рецидивирующий острый - это будет где-то 30-35%. И мы, терапевты, гастроэнтерологи видим гораздо реже алкогольный хронический панкреатит, то есть вот из этих 100 пациентов с первой манифестацией острого алкогольного панкреатита только у 15-20% возникает длительное хроническое воспаление поджелудочной железы с классической картиной тяжелого, опять же, прогрессирующего фиброза, прогрессирующей потери функции поджелудочной железы, и возникновением кальцификации поджелудочной железы, то, что мы называем хроническим алкогольным панкреатитом.
В последние годы переоценивается роль приема алкоголя, считается, что исключительно с приемом алкоголя связано очень немного пациентов, случаев возникновения токсического панкреатита 5-10%. Подавляющее большинство случаев - это что-то еще, помимо алкоголя. Речь идет прежде всего о курении. Я с удовольствием хочу сказать, что Олег Самуилович - это классик изучения влияния курения на риск возникновения хронического панкреатита, который показал и существенную роль возникновения курения в генезе этого заболевания, и сложности, которые возникают у пациентов курящих, которые продолжают курить, которые возникают у пациентов на фоне купирования боли или ферментной заместительной терапии. Имеют значение наследственные факторы, фактор окружающей среды, иммунные. Соответственно, только в сочетании этих факторов возникает так называемый токсический панкреатит. Это, опять же, выдержка из известного американского эпидемиологического исследования, исследования Ядава, которое охватило огромное количество пациентов с острым и хроническим панкреатитом, которое показывает, что курение, например, и алкоголь в сочетании оказывают кумулятивный эффект. Они не просто накладываются, не просто суммируется риск, который связан с приемом алкоголя, на риск, который определяет курение пациента. Происходит мультипликация, усиление взаимного эффекта.
Таким образом, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и курит, то риск возникновения хронического алкогольного панкреатита будет на уровне 13-14 раз по сравнению с популяцией. Алкогольный панкреатит - это классическая модель хронического панкреатита. Тем не менее, существуют разные особенности, разные механизмы повреждения поджелудочной железы и в отношении острого повреждения органа, и при возникновении первичного хронического панкреатита. Безусловно, алкоголь - это очень сильный стимулятор панкреатической секреции, так же, как секреции всех остальных пищеварительных органов. Безусловно, он существенно повышает продукцию и холецистокинина, и секретина, таким образом, стимулируя панкреатическую секрецию.
Алкоголь - это так называемый сенситайзер, простите за выражение, который повышает чувствительность поджелудочной железы к холецистокинину, которая… в результате чего в гораздо большей степени усиливается продукция ферментов поджелудочной железой при приеме алкоголя. Алкоголь - это фактор, который существенным образом нарушает кровоток поджелудочной железы, может возникать ишемическое повреждение. Возникает целый ряд токсичных метаболитов, которые относятся и к окислительному пути повреждения, и к не-оксидантному стрессу. И, безусловно, алкоголь может вызывать спазм сфинктера Одди, таким образом оказывая повреждение по обструктивному типу. Говоря о хронических эффектах, это то самое, что мы так любим в наших случаях тяжелого алкогольного панкреатита, это то, что позволяет поставить диагноз хронического алкогольного панкреатита сразу по данным первого же ультразвукового исследования и первой же компьютерной томографии, - это кальцификация поджелудочной железы.
Происходит нарушение стабильности ионов кальция, нарушается баланс так называемых литостатинов, кальций выпадает в осадок, возникает или кальцификация паренхима или внутрипротоковые камни. И таким образом пациенту можно уже изначально при первичном исследовании поставить абсолютно достоверный диагноз хронического панкреатита, и в подавляющем большинстве случаев это будет именно алкогольный панкреатит. Нарушается белковый синтез, происходит активация лимфоцитов, которые оказывают цитотоксичное действие. И, безусловно, возникает фиброз, степень которого будет параллельна степени возникновения экзокринной панкреатической недостаточности. Таким образом, говоря о хроническом панкреатите, две основных составляющих, которые в разной степени будут соотноситься друг с другом на разных этапах хронического панкреатита, это воспаление, которое доминирует преимущественно в начале заболевания, это может быть отек, но достаточно часто, особенно в первые годы хронического панкреатита это будет преимущественно некротический панкреатит или изначально это будет самоограничивающее заболевание, когда будет только некроз.
И потом по мере прогрессирования снижается риск возникновения некроза поджелудочной железы, и все в большей и большей степени будет возникать фиброзирование органа, и параллельно с этим - экзокринная панкреатическая недостаточность. У нас не так много времени, чтобы комментировать этот сложный слайд, который показывает два пути повреждения ацинарной клетки. Это возникновение оксидантного стресса, это классический путь повреждения самых разных органов, допустим, печени при алкогольном гепатите. А второй путь, который имеет гораздо большее значение, большую специфичность для поджелудочной железы, - это неоксидантный путь, который завязан на свободные жирные кислоты, которые образуются в ацинарных клетках и оказывают повреждение в гораздо большей степени, чем оксидантный путь передачи. По этому поводу я хотел бы сказать, что здесь большое значение также имеет диета, которую пациент соблюдает, потому что прием даже без других токсичных веществ, лишь где-то с высоким содержанием жира оказывает похожее токсическое влияние на поджелудочную железу, на ацинарные клетки, как и прием, допустим, алкоголя. Поэтому в сумме, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и принимает пищу с высоким содержанием жира, это будет оказывать гораздо большее, более тяжелое повреждение поджелудочной железы.
Алкоголь и курение - это основные факторы у пациентов с хроническим панкреатитом, которые определяют риск основных осложнений хронического панкреатита, будь то экзокринная панкреатическая недостаточность, будь то кальцификация у поджелудочной железы или возникновение псевдокист поджелудочной железы. Клиническая картина также несколько отличается при токсическом, прежде всего, при алкогольном панкреатите и панкреатите другой этиологии. Интенсивность более, гораздо более выраженная, и частота возникновения болевых приступов гораздо выше у пациентов с алкогольным панкреатитом по сравнению с билиарным или панкреатитом другой этиологии. Очень большое значение имеет то, как меняется динамика заболевания при прекращении действия токсичного фактора. Здесь мы видим огромную разницу в отношении того влияния, которое оказывает прекращение курения и прекращение приема алкоголя на прогрессирование заболеваний. Если прекращение курения оказывает выраженный позитивный эффект на динамику хронического панкреатита, на его прогрессирование, происходит у большинства пациентов стабилизация процесса, это касается и клинической симптоматики, и структурных изменений поджелудочной железы по данным, прежде всего, компьютерной томографии. То, к сожалению, прекращение приема алкоголя, особенно если это происходит уже спустя 5-7 лет от начала клинической симптоматики этого заболевания, оказывает стабилизирующее влияние только на меньшую часть пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, у большей части пациентов происходит прогрессирование заболевания в меньшей степени, более медленное, чем у пьющих пациентов, но, тем не менее, прогрессирование заболевания продолжается.
Поскольку алкогольный панкреатит - это прежде всего фиброз, это кальцификация и фиброз, то большое значение имеют те методы, которые позволяют оценить плотность органа. Это может быть компьютерная томография, может быть МРТ. В последние годы все большее и большее значение приобретает эндоскопический ультразвук, который позволяет хорошо визуализировать паренхиму поджелудочной железы, и возможность использования при эндоскопическом ультразвуке так называемой эластографии, когда поджелудочная железа поджимается, поддавливается эндоскопом. Чаще всего это происходит из нисходящей части двенадцатиперстной кишки, и оценивается степень деформации, степень податливости поджелудочной железы вот этому давлению, которое оказывает на поджелудочную железу эндоскоп. Эта методика достаточно интересная, иногда позволяет получить очень важную информацию при дифференциальном диагнозе очаговых форм панкреатита, будь то алкогольный панкреатит, будь то аутоиммунный панкреатит, и провести дифференциальный диагноз опухоли поджелудочной железы.
В качестве примера хотел бы привести пациента, который достаточно давно первично поступил к нам в клинику. Пациент был холост, у него не было семьи, он временно не работал уже 5 лет. Он курил и принимал алкоголь, преимущественно пиво в достаточно высокой дозе, в пересчете на чистый алкоголь это будет 50 грамм в сутки. Поступил с жалобами на постоянные боли, которые усиливались после еды, и похудание, которое пациент не мог оценить, но предполагал, что примерно за последний год он похудел. При поступлении наблюдалось недостоверное повышение уровня амилазы в крови и диастазы мочи. Боли в животе пациент отмечает на протяжении последних 10-15 лет. В первые годы боли носили отчетливо приступообразный характер, в последние 5-7 лет стали постоянными. При усилении боли пациент или соблюдал голодную диету, не ел ничего сутки, двое, или достаточно успешно купировал, как некоторые пациенты с алкогольным панкреатитом, боли приемом алкоголя, используя его энергетический потенциал. Терапия заключалась в нерегулярном приеме пищеварительных ферментов, спазмолитиков и иногда омепразола. Говоря о эффекте ферментов на боли, на качество жизни пациентов, безусловно, нужно сказать, что это доказанный эффект, и известны Кокрановские исследования, которые показывают, что достоверно повышается качество жизни у пациентов, которые принимают ферменты при хроническом панкреатите, однако для этого нужно принимать ферменты в высокой дозе, и принимать их правильно, принимать их постоянно.
Безусловно, нерегулярный прием ферментов не может оказать существенное влияние на купирование боли. При ультразвуке было показано уплотнение поджелудочной железы в области головки, оно было неравномерным, очаговым, были подозрения на конкременты. Был сделан обзорный снимок, который показал мягкую кальцификацию в области головки и тела поджелудочной железы. При компьютерной томографии мы подтвердили кальцификацию головки тела поджелудочной железы, было обнаружено умеренное сдавление холедоха и преимущественное увеличение головки поджелудочной железы до 3,5 сантиметров. При обследовании пациента не было обнаружено существенных тяжелых изменений со стороны копрограммы. Нейтральный жир и мышечные волокна были только, ставили только один плюсик. Индекс массы тела был снижен, однако было обнаружено снижение лабораторных трофологических показателей, большое снижение альбумина, холестерина и витамина В12, трансферрина и уровня магния в сыворотке крови.
Соответственно, исходя из этого, мы предположили, что пациент нуждается в заместительной ферментной терапии, при том, что отсутствовали четкие яркие клинические признаки экзокринной панкреатической недостаточности, панкреатической стеатореи, снижение показателей трофологического статуса у пациента мы расценивали как необходимость для назначения заместительной терапии панкреатическими ферментами. Пациенту было строго запрещено принимать алкоголь и курить. К сожалению, пациент смог прекратить прием алкоголя, но продолжал курить. Он был переведен на дробное питание, и с каждым приемом пищи 6-8 раз в день он принимал капсулы пангрола, ферментного препарата в виде минитаблеток, и ингибитор протонной помпы, омепразол в стандартной дозе, что требуется для обеспечения нормальных условий для переваривания пищи, даже если пациент получает ферменты в оболочке, защищенной от кислоты. А пангрол - это новый на нашем рынке препарат, который выпускается в двух дозировках. По активности липазы - это 10 и 25 000 единицы. Это капсула, которая содержит минитаблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой и функциональной мембраной. Эта функциональная мембрана, мембрана, которая находится под энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочкой, обеспечивает гораздо более стабильное, более пролонгированное освобождение ферментов из минитаблеток, поэтому препарат является препаратом выбора при проведении заместительной терапии, обеспечивая стабильный эффект на разных этапах, на разных уровнях пищеварительного тракта.
По проведенным исследованиям было показано, что достоверно снижается степень стеатореи на 5-й день лечения пациентов с тяжелой формой экзокринной панкреатической недостаточности. Итак, у нашего пациента наблюдалась положительная динамика, он прибавил в весе 6 килограмм. Наблюдалась нормализация биохимических показателей и копрограммы, и также снизилась интенсивность боли. Это уже отдельный вопрос. В данном случае можно говорить о том, что интенсивность боли снизилась прежде всего за счет нормализации пищеварения, за счет того, что пищеварение в тонкой и толстой кишке стало более нормальным, нормализовался тормозный механизм, который влияет на работу желудка со стороны дистальных отделов тонкой кишки. В заключение хотелось бы сказать, что курение и алкоголь - это независимые факторы риска, которые имеют мультипликативный эффект. Профилактика токсического панкреатита во многом зависит от общегосударственных мер по ограничению доступности алкоголя и курения. Экзокринная панкреатическая недостаточность, особенно у больного с трофологической недостаточностью, требует назначения пищеварительных ферментов в высокой дозе, это 150-400 000 единиц по липазе в сутки. Спасибо за внимание.
Читайте также: