Отравление флунаризином, циннаризином и их побочные эффекты

Обновлено: 15.05.2024

Циннаризин - антигистаминный и блокатор кальциевых каналов группы дифенилметилпиперазина . [1] Это предписано для тошноты и рвоты из - за болезни движения [2] или из других источников , таких как химиотерапия , [3] вертиго , [4] или болезнь Меньера . [5]

Циннаризин был впервые синтезирован как R1575 компанией Janssen Pharmaceutica в 1955 году. Непатентованное название происходит от циннамильного заместителя на одном из атомов азота в сочетании с общим окончанием «-ризин» для «антигистаминных / церебральных (или периферических) вазодилататоров». [6] Он недоступен в США и Канаде. Он также был назван одним из наиболее часто используемых лекарств от морской болезни в Королевском флоте Великобритании . [7]

СОДЕРЖАНИЕ

Циннаризин преимущественно используется для лечения тошноты и рвоты , связанных с укачиванию , [2] головокружение , [4] болезнь Меньера , [5] или синдрома Когана . [8]

Фактически, это один из немногих избранных лекарств, которые показали положительный эффект при хроническом лечении головокружения и шума в ушах , связанных с болезнью Меньера. [9] Однако из-за повышенного уровня сонливости, вызванного лекарством, он, как правило, имеет ограниченное применение у пилотов и членов экипажа, которые должны быть надежно бдительными. [2] В клиническом исследовании (n = 181) лечение циннаризином снизило вероятность умеренного головокружения на 65,8% и крайнего головокружения на 89,8%. [4]

Полукружный канал вестибулярной системы - поперечный разрез. Это место действия циннаризина против головокружения.

Он действует путем вмешательства в передаче сигнала между вестибулярным аппаратом от внутреннего уха и рвота центром гипоталамуса путем ограничения активности вестибулярных волосковых клеток , которые посылают сигналы о движении. [10] Несоответствие в обработке сигналов между рецепторами движения внутреннего уха и зрительными чувствами устранено, так что уменьшается путаница мозга, независимо от того, движется ли человек или стоит. Рвота при укачивании может быть физиологическим компенсаторным механизмом мозга, который удерживает человека от движения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, но истинная эволюционная причина этого недуга в настоящее время неизвестна. [11]

При проблемах с равновесием и головокружении циннаризин обычно принимают два или три раза в день в зависимости от количества каждой дозы, а при лечении укачивания таблетку принимают не менее чем за два часа до поездки, а затем снова каждые четыре часа во время путешествия. . [12] Однако недавнее исследование 2012 года, в котором сравнивали эффекты циннаризина и трансдермального скополамина для лечения морской болезни, пришло к выводу, что скополамин, как сообщается, значительно более эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем циннаризин. [13] Это привело к выводу, что трансдермальный скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у морских экипажей и других морских путешественников.

Помимо лечения головокружения, циннаризин также можно рассматривать как ноотропное средство из-за его сосудорасширяющих способностей (из-за блокады кальциевых каналов), которые происходят в основном в головном мозге, а также того факта, что он также используется как лабиринтное седативное средство. [14] [15] Циннаризин подавляет поток кальция в эритроциты, что увеличивает эластичность клеточной стенки, тем самым увеличивая их гибкость и делая кровь менее вязкой. [8] Это позволяет крови более эффективно проходить через суженные сосуды, доставляя кислород в поврежденные ткани. [8] Он также эффективно сочетается с другими ноотропами, в первую очередь с пирацетамом. ; в такой комбинации каждый препарат усиливает действие другого в повышении снабжения мозга кислородом. [16] В исследовании на животных, сравнивающем эффективность циннаризина и флунаризина (производное циннаризина, которое в 2,5-15 раз сильнее [17] для лечения транзиторной глобальной церебральной ишемии , было обнаружено, что циннаризин помогает улучшить функциональные нарушения ишемии, но не помогал с повреждением нейронов. [18] Флунаризин, с другой стороны, предлагал большую защиту нейронов, но был менее эффективным в лечении последующих поведенческих изменений. [18]

Кроме того, циннаризин можно использовать у аквалангистов без повышенного риска кислородного отравления центральной нервной системы, которое может привести к судорогам, и является высоким риском при погружениях с кислородным замкнутым контуром. [19] Это также актуально для дайверов, которым потенциально может потребоваться гипобарическая декомпрессионная терапия, при которой используется высокое давление кислорода, а также на них может повлиять любой риск кислородного отравления ЦНС, вызванный циннаризином. Тем не менее, циннаризин не увеличивает риск токсичности, и, по сути, данные даже свидетельствуют о том, что циннаризин может быть полезным, помогая отсрочить токсичность O2 в центральной нервной системе. [19] Есть также свидетельства того, что циннаризин может использоваться как эффективное противоастматическое лекарство при регулярном приеме. [20]

Циннаризин также оказался ценным средством второй линии при идиопатическом уртикарном васкулите . [21]

Побочные эффекты, возникающие при приеме циннаризина, варьируются от легких до довольно тяжелых. Возможные побочные эффекты включают сонливость, потливость, сухость во рту, головную боль, проблемы с кожей, летаргию, раздражение желудочно-кишечного тракта, реакции гиперчувствительности, а также проблемы с движением / ригидность мышц и тремор. [12] Поскольку циннаризин может вызывать сонливость и помутнение зрения, важно, чтобы пользователи убедились, что их реакция нормальная, прежде чем управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять любую другую работу, которая может быть опасной, если они не полностью бдительны или плохо видят. [2]

Также известно , что циннаризин вызывает острый и хронический паркинсонизм [17] из-за его сродства к рецепторам D2, что сильно противоречит его фактической полезности для улучшения нейроздоровья. Антагонистическое действие циннаризина на рецепторы дофамина D2 в полосатом теле приводит к симптомам депрессии, тремора, ригидности мышц, поздней дискинезии и акатизии, которые характеризуются как лекарственная болезнь Паркинсона и является второй ведущей причиной болезни Паркинсона. [17] Данные свидетельствуют о том, что это один из метаболитов циннаризина, С-2, который играет активную роль в развитии лекарственной болезни Паркинсона. [22] Также следует отметить, что примерно 17 из 100 новых случаев болезни Паркинсона связаны с приемом либо циннаризина, либо флунаризина [1], что делает циннаризин и лекарственную болезнь Паркинсона серьезной проблемой. К группе особого риска относятся пожилые пациенты, в частности женщины, и пациенты, которые принимали препарат в течение длительного времени. [23] Имеются также данные, свидетельствующие о том, что пациенты с семейным анамнезом болезни Паркинсона или генетической предрасположенностью к этому заболеванию более склонны к развитию лекарственно-индуцированной формы этого заболевания в результате лечения циннаризином . [24]

В дополнение к антагонизму рецепторов D2, лечение циннаризином также приводит к снижению пресинаптического дофамина и серотонина, а также к изменениям везикулярного транспорта дофамина. [1] Terland et al. [1] показали, что при длительном лечении циннаризином концентрации препарата становятся достаточно высокими, чтобы они мешали протонному электрохимическому градиенту, необходимому для упаковки дофамина в пузырьки. Циннаризин, pKa = 7,4, действует как протонофор , который предотвращает MgATP-зависимую выработку электрохимического градиента, важного для транспорта и хранения дофамина в везикулах, и тем самым снижает уровень дофамина в нейронах базальных ганглиев и приводит к болезни Паркинсона. симптомы. [1]

Кроме того, сообщалось о нескольких случаях передозировки циннаризина у детей и взрослых, с эффектами, включающими ряд симптомов, таких как сонливость , кома, рвота, гипотония , ступор и судороги. [25] Когнитивные осложнения, вероятно, являются результатом антигистаминного действия циннаризина, в то время как двигательные эффекты являются результатом антидофаминергических свойств. В случае передозировки пациента следует доставить в больницу и наблюдать в ней на предмет возможных неврологических осложнений.

Циннаризин чаще всего принимают перорально в форме таблеток, при этом частота и количество дозировок варьируются в зависимости от причины приема лекарства. При попадании внутрь вещество абсорбируется довольно быстро и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-3 часа после приема. [26] [27] [28] Cmax , максимальный уровень препарата в исследуемой области (обычно в плазме крови), был измерен и составил 275 +/- 36 нг / мл, где tmax, количество времени, в течение которого Максимальное количество препарата, присутствующее в крови, составляло 3,0 +/- 0,5 часа. [27] AUC _∞ ( площадь под кривой, экстраполированная на бесконечность), которую можно использовать для оценки биодоступности , составила 4437 +/- 948 (нг.ч / мл). [27] Период полувыведения варьируется от 3,4 до 60 часов, в зависимости от возраста. [28] Однако средний конечный период полувыведения у молодых добровольцев, которым вводили 75 мг циннаризина, составил 23,6 ± 3,2 часа. [27]

Исследование, в котором здоровым добровольцам вводили 75 мг циннаризина дважды в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин действительно накапливался в организме с коэффициентом накопления в равновесном состоянии 2,79 +/- 0,23. [27] Однако AUC _{T в} течение этого периода времени (T = 12 дней) существенно не отличалась от AUC∞, которая была оценена при введении однократной дозы. Как очень слабоосновное, а также липофильное соединение с низкой растворимостью в воде, циннаризин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер путем простой диффузии. [29] [30] Именно благодаря этому свойству он может оказывать влияние на церебральный кровоток в головном мозге. [31]

Биодоступность циннаризина, вводимого перорально, обычно низкая и непостоянная из-за высокой частоты разложения. [30] Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в виде липидной эмульсии были достигнуты лучшие фармакокинетические характеристики и распределение в тканях. [32] Введение липидной эмульсии имело более высокую AUC и более низкий клиренс, чем форма раствора, что означало, что была повышенная биодоступность циннаризина, что позволило улучшить терапевтический эффект. [32] Фармакокинетика плазмы циннаризина, вводимого внутривенно, следует трехкомпонентной модели, сначала с фазой быстрого распределения, затем с фазой более медленного распределения и заканчивая очень медленным элиминацией. [32] Vss (кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии) для введения липидной эмульсии был в 2 раза ниже (6,871 +/- 1,432 л / кг), чем у циннаризина, вводимого в растворе (14,018 +/- 5,598 л / кг), и было обнаружено, что значительно меньше циннаризина попадает в легкие и мозг в условиях липидной эмульсии. [32] Это важно, потому что это снизит вероятность побочных токсических эффектов в центральной нервной системе .

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист кальциевых ионных каналов Т-типа, управляемых напряжением, поскольку его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертность. [8] [23] Он имеет значение Ki (константа ингибирования) 22 нМ. [33] Также известно, что он обладает антигистаминным , антисеротонинергическим и антидопаминергическим действием, [23] связывается с гистаминовыми рецепторами H1 и дофаминергическими (D2) рецепторами. [22] IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) циннаризина для ингибирования сокращения гладких мышц составляет 60 мМ [34] и было показано, что это лекарство предпочтительно связывается со своими кальциевыми каналами-мишенями, когда они находятся в открытой, а не в закрытой конформации. [35] При лечении тошноты и укачивания ранее предполагалось, что циннаризин оказывает свое действие, подавляя токи кальция в потенциалозависимых каналах вестибулярных волосковых клеток II типа во внутреннем ухе. [5] Однако более свежие данные подтверждают идею о том, что на фармакологически значимых уровнях (0,3–0,5 мкМ) циннаризин уменьшает вестибулярное головокружение не путем блокирования кальциевых каналов, а, скорее, путем ингибирования калиевых (K + ) токов, которые активируются повышенным гидростатическое давление на волосковые клетки. [10] Верно, что циннаризин также устраняет токи кальция в вестибулярных волосковых клетках; просто это происходит только при более высоких концентрациях лекарства (3 мкМ). [10] Подавление этих токов работает, чтобы уменьшить головокружение и тошноту, вызванную движением, за счет ослабления чрезмерной реактивности вестибулярных волосковых клеток, которые отправляют информацию о балансе и движении в мозг.

Действие циннаризина	Цель действия
Антагонист кальциевых ионных каналов	Кальциевые каналы Т-типа
Антигистаминный	Рецепторы H1
Антисеротонинергический	5-HT ₂ рецепторы [36]
Антидофаминергический	Рецепторы D2

После приема циннаризин полностью метаболизируется в организме, а метаболиты выводятся на одну треть с мочой и на две трети с твердыми отходами. [8]

Отравление флунаризином, циннаризином и их побочные эффекты

Б.Б. Яцинюк, Ю.В. Мешкова

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ОСТРОГО ЛЕТАЛЬНОГО ОТРАВЛЕНИЯ ЦИННАРИЗИНОМ У РЕБЕНКА

Яцинюк Борис Борисович, БУ ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», г. Ханты-Мансийск.

Мешкова Ю.В. КУ ХМАО-Югры «Бюро судебно-медицинской экспертизы» г. Ханты-Мансийск.

Введение. Острые отравления циннаризином относятся к редким видам острых лекарственных отравлений (орфанные заболевания) как у взрослых, так и у детей, которые проявляются депрессией синусовой зоны и гемодинамическими нарушениями , степень выраженности которых зависит от принятой дозы. По данным Г.Н. Суходоловой, (2011) в структуре острых отравлений - отравления лекарственными препаратами занимают более 60 %. В ХМАО-Югре за 2007-2011 гг. острые отравления у детей увеличились на 54,9% . Особенности реакций организма ребенка на поступление токсической дозы вещества может качественно и количественно отличаться от таковых у взрослых, учитывая морфологические и функциональные особенностей детского организма. Поэтому, описание даже одного случая является интересным в плане накопления клинических и патоморфологических особенностей течения химической травмы .

Описание случая. Нами описывается клинический случай острого отравления циннаризином у ребенка 2 лет, закончившийся летальным исходом. Препарат принимался ребенком в течение 1-2 часов ( 14.00-15.00), дома, в виду его доступности . После принятия 1 гр. циннаризина в 17.30 наблюдалась рвота (родители обнаружили отсутствие 40 таблеток, по 25 мг, в упаковке). На догоспитальном этапе промыт желудок и введен энтеросорбент. При промывании в желудочном содержимом растворенные таблетированные формы не обнаружены. В 18.00 при поступлении в стационар: ЧСС - 100 в мин., АД 100/50 мм рт. ст., ЧДД - 20 в мин., уровень сознания - сопор (оценка по шкале Глазго - 12 баллов). В 18.05 в отделении реанимации (АД - 99/45 мм.рт.ст., ЧСС - 117 в мин.) катетеризирована периферическая вена и начата инфузионная терапия кристаллоидными растворами 80 мл в час, введен глюконат кальция 2,0 мл в/в , дофамин в дозе 8 мкг/кг мин и дексаметазон 8 мг в/в. Общее состояние в 18.10 оценено как крайне тяжелое: кожный покров бледный, АД - 65/29 мм.рт.ст., ЧСС - 52 в мин., зрачки D = S , фотореакция снижена, мышечный тонус диффузно снижен, наблюдаются спонтанные движения во всех конечностях. В 18.15 возникли клонико-тонические судороги, которые не купировались введением сибазона 0,5 % - 1,0 мл. Больная переведена на ИВЛ аппаратом Drager . Pin 15 cm Н₂0, PEEP + 4 cm H ₂ 0,1: E = 1:1,5, ЧД 30 в мин, Fi 0₂ 40 % (ЧСС 117 в мин., АД 100/50 мм.рт.ст., Sp 0₂ 98 %). Дальнейшее падение уровня АД - 75/45 мм.рт.ст. (19.07) и ЧСС - менее 50 мин и введение атропина 0,1 % - 0,2 мл в/в, не увеличило ЧСС. Начатые реанимационные мероприятия при мониторном контроле успеха не имели, в 19.47 констатирована биологическая смерть.

Проведенное судебно-химическое исследование обнаружило циннаризин в крови, моче, желчи, печени, почке, желудке, тонком кишечнике (таблетки, изъятые в ходе оперативных мероприятий, установили содержание циннаризина). При гистологическом исследовании: в головном мозге выявлено нарушение кровообращения в виде полнокровия сосудов с наличием гиалиновых тромбов, разделение плазмы и форменных элементов крови в сосудах микроциркуляции, периваскулярное плазматическое пропитывание и умеренный отек вещества мозга; в миокарде: очаговый коронароспазм - спазмирование отдельных мелких интрамуральных артерий, гиперхромия ядер эндотелия, венозное полнокровие, очаговая фрагментация волокон миокарда и их волнообразная деформация; в легких: полнокровие сосудов, мелкие кровоизлияния в ткань легкого, умеренный внутриальвеолярный отек (в двух препаратах просветы альвеол заполнены светло-эозинофильной пенистой жидкостью, в других препаратах просветы альвеол свободные, в которых определяется незначительное количество макрофагов); в надпочечниках: полнокровие сосудов паренхимы, в соединительнотканной капсуле единичные мелкие кровоизлияния в виде скоплений рыхло расположенных эритроцитов; в почках и поджелудочной железе изменений не выявлено; в печени и селезенке - полнокровие сосудов; в тимусе: полнокровие сосудов, умеренный отек стромы; в тонком кишечнике: крупно- и мелкоочаговые поверхностные кровоизлияния в слизистом слое.

Случайность отравления обусловлено, прежде всего, безответственностью родителей или опекунов в отношении ребенка (оставление детей без присмотра - статьи УК РФ 156 и 125) с одной стороны, а с другой, проблемами «неорганизованности» малолетних детей в детские дошкольные учреждения по причине недостаточного количества в них мест.

Анализируя описанный случай острого отравления циннаризином, можно говорить, что принятая доза 1 гр. вызывает кардиогемодинамические нарушения и может быть летальной. Выявленная патоморфологическая картина констатирует выраженные нарушения микроциркуляторного русла, свидетельствуя о остром состоянии. Одной из мер профилактики острых отравлений у детей, по нашему мнению, должно являться знание родителями юридических мер ответственности и недоступности в домашних условиях различных лекарственных форм и других химических веществ.

Циннаризин - Cinnarizine

Циннаризин был впервые синтезирован как R1575 Янссен Фармацевтика в 1955 году. Непатентованное название происходит от циннамил заместитель на одном из атомов азота в сочетании с общим окончанием «-ризин» для «антигистаминных / церебральных (или периферических) вазодилататоров». [6] Он недоступен в США и Канаде. Он также был назван одним из наиболее часто используемых лекарств от морской болезни в Британии. Королевский флот. [7]

Медицинское использование

Циннаризин преимущественно используется для лечения тошноты и рвоты, связанных с

4. Синдром Когана. [8] Фактически, это один из немногих избранных лекарств, которые показали положительный эффект при хроническом лечении головокружения и тиннитус, связанный с болезнью Меньера. [9] Однако из-за повышенного уровня сонливости, вызванного лекарством, оно, как правило, имеет ограниченное применение у пилотов и летных экипажей, которые должны быть надежно бдительными. [2] В клиническом исследовании (n = 181) лечение циннаризином снизило частоту возникновения умеренного головокружения на 65,8% и крайнего головокружения на 89,8%. [4]

Он действует, вмешиваясь в передачу сигнала между вестибулярный аппарат из внутреннее ухо и рвота центр гипоталамус ограничивая активность вестибулярных волосковых клеток, посылающих сигналы о движении. [10] Несоответствие обработки сигналов при движении внутреннего уха рецепторы и зрительные чувства упраздняются, так что уменьшается спутанность мозга, независимо от того, движется ли человек или стоит. Рвота при укачивании может быть физиологическим компенсаторным механизмом мозга, который удерживает человека от движения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, но истинная эволюционная причина этого недуга в настоящее время неизвестна. [11]

При проблемах с равновесием и головокружении циннаризин обычно принимают два или три раза в день в зависимости от количества каждой дозы, а при лечении укачивания таблетку принимают не менее чем за два часа до поездки, а затем снова каждые четыре часа во время путешествия. . [12] Однако недавнее исследование 2012 года, в котором сравнивали эффекты циннаризина и трансдермального скополамин для лечения морской болезни, пришел к выводу, что скополамин значительно более эффективен и имеет меньше побочных эффектов, чем циннаризин. [13] Это привело к выводу, что трансдермальный скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у морских экипажей и других морских путешественников.

Помимо лечения головокружения, циннаризин также можно рассматривать как ноотропный препарат из-за его сосудорасширяющих способностей (из-за блокады кальциевых каналов), которые происходят в основном в головном мозге, а также из-за того, что он также используется как лабиринтное седативное средство. [14] [15] Циннаризин подавляет поступление кальция в красные кровяные тельца, что увеличивает эластичность клеточной стенки, тем самым увеличивая их гибкость и делая кровь менее вязкой. [8] Это позволяет крови более эффективно проходить через суженные сосуды, доставляя кислород в поврежденные ткани. [8] Также эффективно сочетается с другими ноотропами, в первую очередь пирацетам; в такой комбинации каждый препарат усиливает действие другого в повышении снабжения мозга кислородом. [16] Исследование на животных, сравнивающее эффективность циннаризина и флунаризин (производное циннаризина в 2,5-15 раз сильнее [17] для лечения преходящих глобальных церебральных ишемия было обнаружено, что циннаризин помогает улучшить функциональные нарушения при ишемии, но не помогает при повреждении нейронов. [18] С другой стороны, флунаризин предлагал большую защиту нейронов, но был менее эффективным в лечении последующих поведенческих изменений. [18]

Дополнительно циннаризин можно использовать в аквалангисты без повышенного риска Центральная нервная система кислородное отравление что может привести к судорогам и является высоким риском при погружениях с кислородом в замкнутом цикле. [19] Это также актуально для дайверов, которым потенциально может потребоваться гипобарическая декомпрессионная терапия, при которой используется высокое давление кислорода, а также на них может повлиять любой риск кислородного отравления ЦНС, вызванный циннаризином. Тем не менее, циннаризин не увеличивает риск токсичности, и, по сути, данные даже свидетельствуют о том, что циннаризин может быть полезным, помогая отсрочить токсичность O2 в центральной нервной системе. [19] Есть также свидетельства того, что циннаризин может использоваться как эффективное противоастматическое средство при регулярном приеме. [20]

Циннаризин также оказался ценным препаратом второй линии при идиопатических заболеваниях. уртикарный васкулит. [21]

Сторона последствия

Побочные эффекты, возникающие при приеме циннаризина, варьируются от легких до довольно тяжелых. Возможные побочные эффекты включают сонливость, потоотделение, сухость во рту, головную боль, проблемы с кожей, летаргию, раздражение желудочно-кишечного тракта, реакции гиперчувствительности, а также проблемы с движением / ригидность мышц и тремор. [12] Поскольку циннаризин может вызвать сонливость и помутнение зрения, важно, чтобы пользователи убедились, что их реакция нормальная, прежде чем управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять любую другую работу, которая может быть опасной, если они не полностью бдительны или не могут хорошо видеть. [2]

Циннаризин также вызывает острые и хронические заболевания. паркинсонизм [17] из-за его сродства к рецепторам D2, что сильно противоречит его действительной полезности для улучшения нейроздоровья. Антагонистические эффекты циннаризина в отношении дофаминовых рецепторов D2 в полосатом теле приводят к симптомам депрессии, тремора, ригидности мышц, поздней дискинезии и акатизии, которые характеризуются как лекарственная болезнь Паркинсона и является второй ведущей причиной болезни Паркинсона. [17] Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что это один из метаболитов циннаризина, С-2, который играет активную роль в развитии лекарственной болезни Паркинсона. [22] Также следует отметить, что примерно 17 из 100 новых случаев болезни Паркинсона связаны с приемом циннаризина или флунаризина, [1] что делает циннаризин и лекарственную болезнь Паркинсона серьезной проблемой. К группе особого риска относятся пожилые пациенты, в частности женщины, и пациенты, которые принимали препарат в течение длительного времени. [23] Есть также данные, свидетельствующие о том, что пациенты с семейной историей болезни Паркинсона или с генетической предрасположенностью к этому заболеванию с большей вероятностью разовьют лекарственную форму этого заболевания в результате циннаризин лечение. [24]

Помимо антагонизма D2-рецепторов, лечение циннаризином также приводит к снижению пресинаптического допамина и серотонина, а также к изменениям везикулярного транспорта дофамина. [1] Terland et al. [1] показали, что при длительном лечении циннаризином концентрации препарата становятся достаточно высокими, чтобы они мешали протонному электрохимическому градиенту, необходимому для упаковки дофамина в пузырьки. Циннаризин, pKa = 7,4, действует как протонофор, что предотвращает MgATP-зависимую выработку электрохимического градиента, важного для транспорта и хранения дофамина в везикулах, и тем самым снижает уровни дофамина в нейронах базальных ганглиев и приводит к симптомам Паркинсона. [1]

Кроме того, сообщалось о нескольких случаях передозировки циннаризина у детей и взрослых, с эффектами, включающими ряд симптомов, таких как сонливость, кома, рвота, гипотония, ступор и судороги. [25] Когнитивные осложнения, вероятно, являются результатом антигистаминного действия циннаризина, тогда как двигательные эффекты являются результатом антидофаминергических свойств. В случае передозировки пациента следует доставить в больницу для выявления возможных неврологических осложнений.

Фармакокинетика

Циннаризин чаще всего принимают перорально в форме таблеток, при этом частота и количество дозировок варьируются в зависимости от причины приема лекарства. При попадании внутрь вещество абсорбируется довольно быстро и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-3 часа после приема. [26] [27] [28] Cmax, максимальный уровень лекарственного средства в исследуемой области (обычно в плазме крови) был измерен как 275 +/- 36 нг / мл, где tmax, количество времени, в течение которого лекарственное средство присутствует в максимальном количестве в крови. , составляло 3,0 +/- 0,5 часа. [27] AUC_∞, ( площадь под кривой экстраполированный на бесконечность), который можно использовать для оценки биодоступность, составила 4437 +/- 948 (нг.ч / мл). [27] Период полувыведения колеблется от 3,4 до 60 часов в зависимости от возраста. [28] Однако средний конечный период полувыведения у молодых добровольцев, которым вводили 75 мг циннаризина, составил 23,6 +/- 3,2 часа. [27]

Исследование, в котором здоровым добровольцам вводили 75 мг циннаризина дважды в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин действительно накапливается в организме с коэффициентом накопления в равновесном состоянии 2,79 +/- 0,23. [27] Однако AUC_Т для этого количества времени (Т = 12 дней) существенно не отличался от AUC∞, который был оценен для введения разовой дозы. Как очень слабо основной, а также липофильный соединение с низкой растворимостью в воде, циннаризин способен пересекать гематоэнцефалический барьер путем простого распространения. [29] [30] Именно благодаря этому свойству он может оказывать влияние на церебральный кровоток в головном мозге. [31]

Биодоступность циннаризина, вводимого перорально, обычно низкая и непостоянная из-за высокой вероятности разложения. [30] Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в липидной эмульсии были достигнуты лучшие фармакокинетические характеристики и распределение в тканях. [32] Введение липидной эмульсии имело более высокую AUC и более низкий клиренс, чем форма раствора, что означает повышенную биодоступность циннаризина, что позволяет улучшить терапевтический эффект. [32] Фармакокинетика плазмы циннаризина, вводимого внутривенно, следует трехкомпонентной модели: сначала идет фаза быстрого распределения, затем фаза более медленного распределения и заканчивается очень медленным элиминацией. [32] Vss (кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии) для введения липидной эмульсии был в 2 раза ниже (6,871 +/- 1,432 л / кг), чем у циннаризина, вводимого в растворе (14,018 +/- 5,598 л / кг), и было обнаружено, что значительно меньше циннаризина попадает в легкие и мозг в условиях липидной эмульсии. [32] Это важно, потому что это снизит вероятность токсических побочных эффектов в Центральная нервная система.

Фармакодинамика

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист кальциевых ионных каналов Т-типа, управляемых напряжением, поскольку его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертность. [8] [23] Он имеет значение Ki (ингибирующая константа) 22 нМ. [33] Также известно, что антигистаминный, антисеротонинергический и антидофаминергический эффекты, [23] связывание с гистаминовыми рецепторами H1 и дофаминергическими (D2) рецепторами. [22] IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) циннаризина для ингибирования сокращения гладких мышц составляет 60 мМ. [34] и было показано, что это лекарство предпочтительно связывается со своими кальциевыми каналами-мишенями, когда они находятся в открытой, а не в закрытой конформации. [35] При лечении тошноты и укачивания ранее предполагалось, что циннаризин оказывает свое действие, подавляя кальциевые токи в каналах, управляемых напряжением. вестибулярные волосковые клетки II типа во внутреннем ухе. [5] Однако более свежие данные подтверждают идею о том, что при фармакологически значимых уровнях (0,3–0,5 мкМ) циннаризин уменьшает вестибулярное головокружение не путем блокирования кальциевых каналов, а, скорее, путем ингибирования калия (K + ) токи, которые активируются повышенным гидростатическим давлением на волосковые клетки. [10] Верно, что циннаризин также устраняет токи кальция в вестибулярных волосковых клетках; просто это происходит только при более высоких концентрациях лекарства (3 мкМ). [10] Подавление этих токов работает, чтобы уменьшить головокружение и тошноту, вызванную движением, за счет ослабления чрезмерной реактивности вестибулярных волосковых клеток, которые отправляют информацию о балансе и движении в мозг.

Действие циннаризина	Цель действия
Антагонист кальциевых ионных каналов	Кальциевые каналы Т-типа
Антигистаминный	Рецепторы H1
Антисеротинергический	5-HT₂ рецепторы [36]
Антидофаминергический	Рецепторы D2

Устранение

Циннаризин (Cinnarizin) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Циннаризин

Таблетки круглые, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета.

1 таб.
циннаризин	25 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал пшеничный, повидон K25, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

50 шт. - блистеры (1) - пачки.

Фармакологическое действие

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, снижает поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой, мускулатуры артериол, усиливает вазодилатирующее действие углекислого газа. Непосредственно влияя на гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает их реакцию на биогенные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин).

Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга), не оказывая существенного влияния на АД. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Эффективен как при начальной, так и при хронической недостаточности мозгового кровообращения (в том числе у больных в резидуальной стадии ишемического инсульта). У пациентов с нарушением периферического кровообращения улучшает кровоснабжение органов и тканей (в т.ч. миокарда). Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови. Увеличивает устойчивость мышц к гипоксии.

Препарат резорбируется в желудке и кишечнике. C max в плазме крови достигается после приема внутрь через 1-3 ч. Связь циннаризина с белками плазмы составляет 91%. Полностью метаболизируется в печени (посредством дезалкилирования). T 1/2 равен 4 ч. Выводится в виде метаболитов: 1/3 - почками и 2/3 - с каловыми массами.

Показания препарата Циннаризин

ишемический инсульт;
постинсультные состояния (в т.ч. после геморрагического инсульта);
состояние после черепномозговых травм;
дисциркуляторная энцефалопатия;
вестибулярные нарушения (в т.ч. болезнь Меньера; головокружение, шум в ушах, нистагм, тошнота и рвота лабиринтного происхождения);
профилактика кинетозов (укачивания, морской и воздушной болезни);
мигрень (профилактика приступов);
сенильная деменция;
нарушения периферического кровообращения ("перемежающаяся" хромота, облитерирующий атеросклероз, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия, тромбофлебит, трофические нарушения (в т. ч. трофические и варикозные язвы, предгангренозные состояния).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F01	Сосудистая деменция
F07	Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга
F07.2	Постконтузионный синдром
G43	Мигрень
H81	Нарушения вестибулярной функции
H81.0	Болезнь Меньера
I61	Внутримозговое кровоизлияние (нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу)
I63	Инфаркт мозга
I69	Последствия цереброваскулярных болезней
I73.0	Синдром Рейно
I73.1	Облитерирующий тромбангиит [болезнь Бергера]
I73.9	Болезнь периферических сосудов неуточненная (в т.ч. перемежающаяся хромота, спазм артерий)
I79.2	Периферическая ангиопатия при болезнях, классифицированных в других рубриках (в т.ч. диабетическая ангиопатия)
I83.2	Варикозное расширение вен нижних конечностей с язвой и воспалением

Режим дозирования

Внутрь, желательно после еды. При нарушении кровообращения мозга - по 25-50 мг (1-2 таб.) 3 раза/сут; при нарушении периферического кровообращения - по 50-75 мг (2-3 таб.) 3 раза/сут; при вестибулярных нарушениях - по 25 мг 3 раза/сут; при кинетозе ("дорожной" болезни) : взрослым - по 25 мг за полчаса перед дорогой (при необходимости повторный прием 25 мг через 6 ч). Доза для дете й – 1/2 дозы, рекомендованной взрослым.

При высокой чувствительности к препарату лечение начинают с 1/2 дозы, увеличивая ее постепенно. Курс лечения от нескольких недель до нескольких месяцев.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: сонливость, утомляемость, головная боль, экстрапирамидные расстройства (тремор конечностей и повышение мышечного тонуса, гипокинезия),

Со стороны пищеварительной системы: сухостьво рту, боль в эпигастральной области, диспепсия, холестатическая желтуха.

Со стороны кожных покровов: потливость, развитие волчаночноподобного синдрома, красный плоский лишай (крайне редко), кожная сыпь.

Циннаризин (Стугерон)

Циннаризин (торговые наименования Стугерон, Stunarone, R5) является препаратом, производным от пиперазина, который характеризуется как антигистамин и блокатор кальциевых каналов. Известно также, что препарат способствует усилению мозгового кровотока, и поэтому используется для лечения церебральной апоплексии, посттравматических церебральных симптомов, и церебрального атеросклероза. Тем не менее, препарат чаще всего назначают при тошноте и рвоте, вызванных укачиванием или другими причинами, такими как химиотерапия, головокружение, или болезнь Меньера. Циннаризин был впервые синтезирован компанией Janssen Pharmaceutica в 1955 году. Непатентованное наименование препарата происходит от латинского названия рода трав – «cinna» (цинна), в то время как «riza» означает «корни», поскольку вещество было первоначально извлечено из корней цинны. Циннаризин не доступен в Соединенных Штатах или Канаде. Он производится и продается в Бангладеше под торговой маркой Suzaraon от компании Rephco Pharmaceuticals Limited.

Фармакологическая группа: Блокаторы кальциевых каналов
Фармакологическое действие: Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, снижает поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, усиливает вазодилатирующее действие углекислого газа. Непосредственно влияя на гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает их реакцию на биогенные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга), не оказывая существенного влияния на АД. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Эффективен как при начальной, так и при хронической недостаточности мозгового кровообращения (в том числе у больных в резидуальной стадии ишемического инсульта). У пациентов с нарушением периферического кровообращения улучшает кровоснабжение органов и тканей (в т.ч. миокарда). Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови. Увеличивает устойчивость мышц к гипоксии.
Воздействие на рецепторы: Антагонист ионов кальциевых каналов Т- типа кальциевых каналов; Антигистаминные H1 рецепторы; Антисеротонергические рецепторы 5 - HT2; Антидопаминергические D2 рецепторы.
Систематическое (ИЮПАК) название: (E) -1 - (дифенилметил) -4 - (3 -фенилпроп- 2-енил) пиперазин
Торговые наименования: Стугерон, Stunarone
Период полураспада: 3-4 часа
Формула: C₂₆H₂₈N₂
Мол. масса: 368,514 г/моль

Циннаризин чаще всего принимают внутрь, в виде таблеток, при этом частота приема и количество доз зависит от причины приема препарата. Попав в организм, вещество довольно быстро поглощается и достигает пиковой концентрации в плазме через 1-3 часа после введения. Cmax, максимальный уровень препарата в исследуемой области (обычно в плазме крови), составляет 275+/- 36 нг/мл, а tmax (количество времени, когда лекарственное средство присутствует в крови в максимальном количестве), составляло 3,0+/- 0,5 часов. AUC∞, (площадь под кривой, экстраполированная до бесконечности), которая может использоваться для оценки биологической доступности, составляет 4437+/-948 (нг•час/мл). Период полувыведения препарата составляет от 3.4-60 часов, в зависимости от возраста пациента. Средний конечный период полувыведения у молодых добровольцев при ведении 75 мг циннаризина составляет 23,6 +/- 3,2 часа. Исследование, в котором циннаризин вводили здоровым добровольцам в дозе 75 мг два раза в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин может накапливаться в организме, при этом стационарный фактор накопления составлял 2,79 +/- 0,23. Тем не менее, AUCT для этого периода времени (Т = 12 дней) существенно не отличался от AUC∞, который измерялся после однократного приема препарата. Являясь очень слабым основанием, а также липофильным соединением с низкой растворимостью в воде, Циннаризин может пересекать гематоэнцефалический барьер при простой диффузии. Именно из-за этого Циннаризин способен оказывать воздействие на поток крови в головном мозге. При пероральном применении Циннаризин имеет, как правило, низкую и изменчивую биодоступность, из-за высокой степени деградации. Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в виде липидной эмульсии, наблюдались лучшие показатели фармакокинетики и распределения в тканях. Липидная эмульсия имеет повышенные AUC и пониженный клиренс, по сравнению с формой раствора. Плазменная фармакокинетика Циннаризина, применяемого внутривенно, следует трехфазной модели, начиная с быстрой фазы распределения, с последующим более медленной фазой распределения, и заканчивая очень медленной ликвидацией. Vss (установившийся объем распределения) у липидной эмульсии в 2 ниже (6,871 +/- 1,432 л/кг), чем у раствора Циннаризина (14,018 +/- 5,598 л/кг). Кроме того, было установлено, что Циннаризина в значительно меньших количествах попадает в легкие и головной мозг в виде липидной эмульсии. Это уменьшает вероятность побочных токсических эффектов в центральной нервной системе.

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист кальциевых ионных каналов Т-типа, потому что его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертность. Циннаризин имеет значение Ki (ингибирующей константы), равное 22 нм. Известно также, что Циннаризин может оказывать антигистаминные, антисеротонинергические и андидопаминергические эффекты, связываясь с H1-гистаминовыи рецепторами, и дофаминергическими (D2) рецепторами. IC50 (половина максимальной ингибирующей концентрации) Циннаризина для торможения сокращения мягких мышц, равна 60 мМ. Кроме того, было показано, что этот препарат преимущественно связывается с целевыми кальциевыми каналами, когда они находятся в открытом положении, в отличие от закрытой конформации. Ранее предполагалось, что Циннаризин способствует лечению тошноты и укачивания путем ингибирования токов кальция в напряженных закрытых каналах в вестибулярных волосковых клетках типа II во внутреннем ухе. Тем не менее, более поздние данные подтверждают идею, что при фармакологически соответствующих уровнях (0,3-0,5 мкм), Циннаризин уменьшает вестибулярные головокружения не блокированием кальциевых каналов, а скорее путем ингибирования токов калия (К+), которые активируются повышением гидростатического давления на волосковых клетках. Циннаризин действительно блокирует токи кальция в вестибулярных волосковых клетках, однако это наблюдается только при более высоких концентрациях препарата (3nbsp; мкм). Ингибирование этих токов уменьшает головокружения и тошноту, индуцированную движением, ослабляя чрезмерную реактивность вестибулярных волосковых клеток, которые посылают информацию о балансе и движении к мозгу.

Циннаризин (Стугерон) применение

Циннаризин преимущественно используется для лечения тошноты и рвоты, связанной с укачиванием, головокружением, болезнью Меньера или Синдромом Когана. На самом деле, Циннаризин – это лишь один из немногих избранных препаратов, которые показали положительные результаты в хроническом лечении головокружения и шума в ушах, связанных с болезнью Меньера. Однако, в связи с тем, что препарат вызывает сонливость, он, как правило, имеет ограниченное применение среди пилотов и членов экипажей, которым необходимо сохранять активность в течение длительных периодов времени. В клиническом исследовании (N=181) было показано, что Циннаризин на 65,8% уменьшает риск умеренного головокружения и на 89,8% - сильного головокружения. Циннаризин действует, препятствуя передаче сигнала между вестибулярным аппаратом внутреннего уха и рвотным центром гипоталамуса, ограничивая активность вестибулярных волосковых клеток, которые посылают сигналы о движении. Снижается диспаритет в обработке сигналов между рецепторами движения во внутреннем ухе и визуальными чувствами, вследствие чего снижаются трудности при движении или стоянии. Рвота при движении может возникать благодаря физиологическому компенсаторному механизму в мозгу, с целью удержать человека от перемещения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, однако настоящая эволюционная причина этой болезни на данный момент неизвестна. В некоторых источниках утверждается, что организм реагирует рвотой, потому что полагает, что был отравлен ядом (например, алкоголем), а то, что человек видит, не соответствует тому, что он чувствует. При назначении для лечения проблем с равновесием и головокружением, Циннаризин, как правило, принимают два или три раза в день, в зависимости от количества каждой дозы. При использовании для лечения укачивания, таблетку принимают не менее чем за два часа до поездки, а затем - каждые четыре часа во время путешествия. Однако недавнее исследование 2012 года, в ходе которого сравнивалось воздействие Циннаризина и трансдермального Скополамина для лечения морской болезни, приводит к выводу о том, что Скополамин является значительно более эффективным препаратом со значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем Циннаризин. Это привело к выводу, что трансдермальный Скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у членов экипажа флота и других морских путешественников. Помимо использования для лечения головокружения, Циннаризин может быть также рассматривается как ноотропный препарат из-за его вазорелаксирующих свойств (из-за блокировки кальциевых каналов), в основном в мозге. Циннаризин также используется в качестве успокоительного средства. Циннаризин ингибирует поток кальция в эритроцитах, повышая эластичность клеточной стенки, увеличивая тем самым их гибкость и делая кровь менее вязкой. Это способствует более эффективной переноске крови через суженные сосуды для переноски кислорода к поврежденной ткани. Циннаризин также эффективен в сочетании с другими ноотропами, в первую очередь Пирацетамом, в этой комбинации каждый препарат усиливает действие другого, повышая подачу кислорода в мозг. Исследование на животных по сравнению эффективности Циннаризина и Флунаризина (производное Циннаризина, в 2,5-15 раз более сильное) для лечения глобальной преходящей ишемии головного мозга, показало, что Циннаризин улучшает функциональные аномалии при ишемии, но не помогает при повреждении нейронов. Флунаризин, с другой стороны, обеспечивает большую нейронную защиту, но менее эффективен при лечении последующих изменений в поведении. Кроме того, Циннаризин может применяться аквалангистами без повышения риска кислородной токсичности центральной нервной системы, которая может привести к развитию судорог и высокому риску в дайвинге с замкнутой кислородной системой. Это также относится к дайверам, которые потенциально могут быть вынуждены проходить гипобарическую декомпрессионную терапию, в которой используется высокое давление кислорода, а также могут подвергаться любому риску кислородного отравления ЦНС, вызванному Циннаризином. Тем не менее, Циннаризин не повышает риска токсичности, и данные также свидетельствуют о том, что Циннаризин может способствовать задержке токсичности O2 в центральной нервной системе. Существует также данные о том, что Циннаризин может применяться в качестве эффективного анти-астматического средства при регулярном приеме. Также было показано, что Циннаризин может применяться в качестве второй линии лечения идиопатического уртикарного васкулита.

Побочные эффекты Циннаризина (Стугерона)

Выведение

После введения Циннаризин полностью метаболизируется в организме и треть его метаболитов выводится в моче и две трети – в кале.

Доступность:

Циннаризин (Стугерон) применяется для лечения симптомов цереброваскулярного происхождения (головокружение, шум в ушах, головная боль сосудистого генеза, раздражительность); вестибулярных нарушений (в т.ч. болезнь Меньера, головокружение, шум в ушах, нистагм, тошнота и рвота лабиринтного происхождения); для профилактики кинетозов («дорожной болезни» - морской и воздушной болезни); мигрени (профилактика приступов); при нарушениях периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия, тромбофлебит, трофические нарушения, в т.ч. трофические и варикозные язвы). Отпускается по рецепту.

Читайте также: