Патогенез (биохимические основы) атаксии Фридрейха. Молекулярная генетика

Обновлено: 09.06.2024

Этот ген регулирует обмен железа в митохондриях (выведении железа из около-митохондриального пространства; в отсутствие фратаксина избыток железа вызывает образование свободных радикалов и повреждение митохондрий). Участвует также в биогенезе серы и биосинтезе гема. Расположен в локусе 9q13-q21.1. В 1-м интроне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (GAA). В норме регистрируется от 7 до 22 GAA-повторов, а в 98% случаев у больных АФ на обеих хромосомах присутствует от 200 до 900 (наиболее часто от 700 до 800) GAA-повторов. В оставшихся 2% случаев АФ может являться результатом точковых мутаций в гене FXN. Мутантные аллели нестабильны, что обычно приводит к нарастанию степени экспансии (увеличению числа повторов) при передаче от родителей к детям. Т.е. данное заболевание относится к числу так называемых «болезней генной экспансии». Описан также второй локус, мутация в котором приводит к развитию атаксии Фридрейха в регионе 9p.Этот вариант встречается редко и клинически не отличим от частого варианта.

Хроническое прогрессирующее заболевание, основным клиническим проявлением которого служит атаксия, обусловленная главным образом комбинированным поражением спинальных систем.

Характерным патологоанатомическим признаком атаксии Фридрейха является дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга. Пучки Голля поражаются в большей степени, чем пучки Бурдаха. Страдают клетки столбов Кларка и начинающийся от них задний спинально-мозжечковый путь. Поражение пирамидных путей обычно начинается с поясничного отдела. Дегенерация спинальных путей обычно прослеживается до продолговатого мозга. Первые симптомы заболевания возникают обычно на 1-2-ом десятилетии жизни. Они характеризуются сочетанием типичных неврологических и экстраневральных проявлений. Сначала появляется атаксия при ходьбе (неловкость, неуверенность, пошатывание, спотыкание), затем присоединяются нарушение координации в руках, изменение почерка, слабость в ногах, дизартрия, нистагм, появления рефлекса Бабинского. Может развиваться сколиоз. Ранним и важным признаком АФ является исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов (в первую очередь ахилловых и коленных), которое затем приводит к тотальной арефлексии. Наблюдается нарушение глубокой (суставно-мышечной и вибрационной) чувствительности, мышечная гипотония. Постепенно нарастает мозжечковая и сенситивная атаксия, слабость и атрофия мышц ног. В поздней стадии болезни парезы, амиотрофии и расстройства глубокой чувствительности распространяются на руки. Больные перестают самостоятельно ходить и обслуживать себя. В ряде случаев наблюдается нистагм, снижение слуха, атрофия зрительных нервов, нарушение функций тазовых органов, деменция (слабоумие). К экстраневральным проявлениям относятся: кардиомиопатия (более чем у 90% больных); скелетные деформации: сколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног; эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников); катаракта. АФ характеризуется неуклонно прогрессирующим течением, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственными причинами смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. Описаны также случаи с поздним началом – после 20 лет. Симптомы при этом прогрессируют медленнее, сколиоз может не сформироваться, зрительные потенциалы вызываются. Считается, что это аллельный вариант классической атаксии Фридрейха. К аллельным вариантам данного заболевания относят также атаксию Фридрейха с сохраненными сухожильными рефлексами Из эндокринных нарушений, помимо сахарного диабета, могут наблюдаться инфантилизм и гипогонадизм. Имеются единичные наблюдения сочетания атаксии Фридрейха с врожденной катарактой. У клинически здоровых родственников больных атаксией Фридрейха часто обнаруживаются отдельные признаки, свойственные болезни. Наиболее частыми из них являются нистагм и снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. Отдельным семьям бывают свойственны определенные аномалии. По всей вероятности, их следует рассматривать как фенотипические проявления гетерозиготного носительства патологического гена. Необходимо учитывать, что в детском возрасте эти признаки могут быть первыми проявлениями развивающегося заболевания.

Патогенез (биохимические основы) атаксии Фридрейха. Молекулярная генетика

Атаксии с окуломоторной апраксией: клинико-генетическая характеристика и ДНК-диагностика

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(10): 58‑63

Атаксии с окуломоторной апраксией: клинико-генетическая характеристика и ДНК-диагностика. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(10):58‑63.
. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2012;112(10):58‑63. (In Russ.).

Клинические описания АОА появились в 80—90-х годах, их полная характеристика и молекулярно-генетическая расшифровка относятся к 2000-м годам. Известны АОА 1-го типа (АОА1; OMIM 208920; ген APTX кодирует белок апратаксин) и 2-го типа (АОА2; OMIM 606002; ген SETX кодирует белок сенатаксин); в 2012 г. описана АОА3 (ген PIK3R5). Oкуломоторная апраксия типична также для атаксии-телеангиэктазии Луи—Бар (АТ). Если АОА3 представлена пока одной семьей, то АОА1 и особенно АОА2 встречаются повсеместно и оказались довольно распространенными. В европейских странах АОА2 выходит на второе по частоте место среди АР СЦА после атаксии Фридрейха, опережая АТ [6, 35]. Анализ ДНК позволяет подтвердить диагноз и проводить медико-генетическое консультирование с дородовой ДНК-диагностикой. Однако на долабораторном этапе многие случаи АОА выявляются поздно, что отчасти связано с недостаточной информированностью неврологов об этих относительно новых формах, особенностях клинической диагностики (в частности, необходимости целенаправленного выявления окуломоторной апраксии), методами генетической верификации.

В российской литературе есть сведения об АОА [1] и описание АОА2 в армянской семье [2].

В лаборатории наследственных болезней обмена веществ (НБО) МГНЦ начата ДНК-диагностика АОА1 и АОА2. Представленное в настоящей статье наблюдение АОА2 — первый российский случай, подтвержденный анализом ДНК, и первый в русской популяции.

Больной А., 25 лет, житель Удмуртии, обратился в Медико-генетический научный центр (МГНЦ) с жалобами на неустойчивую ходьбу и слабость в ногах, трудность письма, нечеткую речь. Наследственность не отягощена, больной — единственный ребенок русских родителей, не состоящих в кровном родстве. В детском и подростковом возрасте развивался нормально.

Неустойчивость проявилась в 18 лет: на медкомиссии в военкомате, надевая обувь, не устоял на одной ноге и упал, при неврологическом осмотре выявили атаксию. Затем присоединились слабость в ногах, нарушение письма и речи. Ведущей жалобой больного к периоду поступления на обследование оставалась неустойчивость. В последние два года ходит с поддержкой. Обследовался и лечился в российских и зарубежных (Израиль, Китай) медицинских центрах, где предполагали наследственную болезнь, но диагноз не был установлен.

Состояние при поступлении: ожирение I степени, телеангиэктазов нет, соматической патологии нет; неврологический статус: при слежении за молоточком легкое недоведение глазных яблок влево; при произвольных движениях глаз в основных направлениях выявляется окуломоторная апраксия со значительным замедлением саккад: попытка взгляда в сторону сопровождается поворотом головы с единичными неритмичными подергиваниями, движения глаз отстают от поворота головы; негрубая мозжечковая дизартрия; в руках объем движений и сила не снижены; парез ног в положении лежа не выявляется; сухожильная арефлексия, брюшные рефлексы вялые, выражена дистальная болевая гипестезия, резко нарушено мышечно-суставное чувство в ногах; при пальценосовой пробе — негрубый интенционный тремор, при пяточно-коленной — выраженный; походка атактико-паретическая, с поддержкой; в пробе Ромберга, а также на носках и пятках не стоит даже с поддержкой; интеллект и память не снижены.

Ранее лабораторно исключен ряд СЦА и наследственных болезней обмена: атаксия Фридрейха и аутосомно-доминантные (АД) СЦА типов 1—3 — в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ; нарушения обмена амино- и органических кислот, ганглиозидозы GM1/GM2, болезнь Нимана—Пика С и синдром SANDO («спиноцеребеллярная атаксия, нейропатия, дизартрия, офтальмопарез») — в лаборатории наследственных болезней обмена МГНЦ; болезни Рефсума, Вильсона и атаксия с дефицитом витамина Е — в медицинском центре Израиля.

При обследовании в Израиле перед настоящим обращением в МГНЦ предположили АОА или вариант АТ, но диагноз не был подтвержден.

В МГНЦ была проведена частичная ДНК-диагностика АОА1 и АОА2. Мутации гена APRX не найдены. В гене SETX при прямом секвенировании экзонов 6—8, где концентрируются мутации, найдена ранее не описанная мутация с.2623-2626 del 4 в гетерозиготном состоянии; мутация приводит к сдвигу рамки считывания, что указывает на ее патогенность. Обнаружение одной мутации при соответствующей клинической картине является достаточным для подтверждения диагноза АОА2; поиск аллельной мутации, требующий секвенирования всего гена и, возможно, использования дополнительных методов ДНК-анализа, еще не проведен. Родители не планируют деторождение, но прогноз потомства представляет интерес для самого больного, и информация о низком риске оказалась важной. Лечение больного остается симптоматическим.

В связи с этим некоторые авторы предлагают отказаться от названия АОА2, заменив его на SCAR1 или SCAN2 (где N — нейропатия) [18], но термин АОА2 правомерно закрепился.

Возраст начала АОА2, по сводным данным о 90 больных, колеблется в интервале 7—25 лет (в среднем 14,6 года) [7], у 10 итальянских больных разброс возраста начала шире: 3—30 лет (в среднем 20 лет) [16]. Первый симптом — атаксия в ногах, которая прогрессирует и определяет тяжесть болезни; атаксия в руках и дизартрия выражены в разной степени и могут быть негрубыми, как в нашем случае. Аксональная сенсорно-моторная полинейропатия, верифицируемая ЭНМГ, развивается позже, но почти у всех больных (90—100%) и тоже вносит вклад в инвалидизацию; расстройства чувствительности бывают выраженными, как у нашего больного [7, 16, 20]. Экстрапирамидные симптомы (дистония рук и туловища, хорея, тремор головы) возникают в 15—20% случаев; по некоторым данным, они держатся стойко, по другим — со временем убывают (как при АОА1) [5, 7, 23, 27, 32]. У части больных из Квебека имелся тремор, но непостоянный и нетяжелый [18]. У 20% больных обнаруживаются пирамидные симптомы [7]. Есть единичные наблюдения с расстройством тазовых функций, дисфагией [25]. Интеллект при АОА2 не снижен, у отдельных больных отмечены легкие когнитивные расстройства [16, 23]. Из экстраневральных симптомов описан гипогонадотропный гипогонадизм у женщин (ранняя менопауза, поликистоз и дисфункция яичников, вторичная аменорея) [24, 25].

При нейровизуализации всегда выявляется атрофия мозжечка, степень которой варьирует от выраженной [25] до умеренной, как у нашего больного, и даже легкой [1, 34], причем не только в зависимости от давности болезни.

Специфичной терапии АОА2, так же как других АОА и АТ, нет.

Патоморфология АОА2, помимо биопсии периферических нервов, представлена описанием больного, умершего в 79 лет от болезни сердца [16]. Выявлены уменьшение размеров мозга с выраженным расширением борозд полушарий и атрофией мозжечка, особенно на уровне червя и передней доли, небольшое уменьшение размеров ствола и спинного мозга, гистологически — резкое уменьшение числа клеток Пуркинье в коре мозжечка, негрубый фиброзный глиоз мозжечка (больше червя), умеренное уменьшение числа нейронов зубчатых ядер, а в спинном мозге — выраженный распад миелина нежного и клиновидного пучков, дегенерация столбов Кларка с глиозом.

Ген АОА2 был картирован в 2000 г. [27] и идентифицирован в 2004 г. [26]. Белок сенатаксин относят к группе ДНК/РНК-геликаз, предположительно он участвует в процессинге и биосинтезе мРНК [1, 17]. Показано участие сенатаксина в регуляции транскрипции [30], вероятно, он играет роль в дифференцировке нейронов [33]. Ген SETX содержит 24 кодирующих и 2 некодирующих экзона. Известно около 90 мутаций [22], новая мутация у нашего больного дополняет это число; ряд мутаций описан неоднократно. В мутационном спектре SETX преобладают нонсенс- и миссенс-мутации, мутации сайта сплайсинга, небольшие делеции и вставки; как и при многих других наследственных болезнях, появляется все больше данных об атипичных мутациях гена — внутригенных вставках, протяженных делециях и дупликациях (одного или нескольких экзонов), не выявляемых секвенированием [7, 8, 10, 11, 16, 32], некоторые больные являются гомозиготами по атипичным мутациям [10]. В связи со значимым вкладом таких мутаций рекомендуют начинать ДНК-диагностику АОА2 с секвенирования всех кодирующих и фланкирующих (пограничных) интронных последовательностей, а если обе мутации не найдены — подключать мультиплексную лигаза-зависимую амплификацию (MLPA) и другие современные дополнительные методы ДНК-анализа. Выявлены гено-фенотипические корреляции: при анализе 90 наблюдений показано, что миссенс-мутации в домене геликазы вызывают менее тяжелый фенотип, чем миссенс-мутации вне этого домена, а также чем делеции и мутации, укорачивающие белок [7].

АОА2, подтвержденная анализом ДНК, описана в большинстве стран Европы, США и Канаде, Японии, странах Ближнего Востока, Юго-Восточной Азии. Частота АОА2 повышена в Квебеке вследствие эффекта основателя, большинство случаев связано с мутацией Leu1976Arg в домене геликазы, частота мутации у франкоканадского населения региона составила 3,5% (1:47) [18]. В Эльзасе (Восточная Франция) распространенность АОА2 составила около 1:400000, среди 57 случаев АР СЦА, подтвержденных анализом ДНК, АОА2 составила 14%, заняв второе место после атаксии Фридрейха [6].

Кроме АОА2 мутации гена SETX вызывают одну из форм ювенильного бокового амиотрофического склероза — БАС4 (OMIM 602433) [15]. Это редкая АД форма с выраженной дистальной слабостью и амиотрофией, сохранной чувствительностью и пирамидными симптомами. Болезнь начинается до 25 лет и медленно прогрессирует, бульбарные и дыхательные мышцы не страдают.

Аллельной формой АОА2 можно также считать АД СЦА, описанную в афроамериканской семье [9]. У матери и дочери найдены две мутации SETX p.Asn603Asp и p.Gln653Lys, расположенные на одной хромосоме и являвшиеся частью общего гаплотипа. Мать заболела в 13 лет, дочь — в 3 года, у обеих имелись атаксия, атрофия мозжечка при МРТ, тремор, часть признаков окуломоторной апраксии, но не было полинейропатии, повышения АФП и КФК. Авторы предполагают, что мутации, действуя синергично, ведут к образованию белка с частично сохранной функцией и формированию АОА2 с неполным фенотипом.

Интересна семья с псевдодоминантным наследованием АОА2 [29]: у сибсов 14 и 17 лет и 23-летнего дяди по отцовской линии имелись ОА, выраженная атаксия и атрофия мозжечка, тяжелая полинейропатия с дистальной амиотрофией и высокий АФП. Болезнь расценивали как АД СЦА с неполной пенетрантностью гена, но, выявив повышение АФП, провели ДНК-диагностику АОА2:

у сибсов обнаружена компаунд-гетерозиготность по однонуклеотидной делеции с.2835delC, вызывающей сдвиг рамки считывания, и замене основания с.6106G>A, у дяди — гомозиготность по с.6106G>A, вероятно, вследствие отдаленного кровного родства в отцовской ветви семьи. Еще одна особенность случая — сочетание симптомов АОА2 и БАС4 (выраженная амиотрофия).

С.А. Клюшников и соавт. [2] описали АОА2 с ранним началом в неинбредной армянской семье у сестер 17 и 15 лет. В 3 года появилась атаксия, в 6 лет — гиперкинезы, в 6—8 лет — косоглазие и ОА. Как и у нашего больного, в течение ряда лет исключали другие наследственные болезни. АОА2 подтверждена в Университете Тель-Авива: иммунобиохимическими методами выявлена сниженная экспрессия сенатаксина при нормальной экспрессии апратаксина; высокий АФП тоже указывал на АОА2, ДНК-диагностику не проводили. Других наблюдений российских авторов мы не встретили.

Основные характеристики АОА1, АОА3 и АТ приведены в таблице. АОА1 клинически описана в конце 80-х годов, ген картирован и идентифицирован в 2001—2002 гг. [9, 28]. Типичное начало в 4—5 лет (разброс 1—16 лет). Окуломоторная апраксия развивается всегда (часто через несколько лет после начала атаксии) и прогрессирует до наружной офтальмоплегии. Гиперкинезы имеются более чем у 50% больных, причем в отличие от других симптомов с течением болезни нередко убывают. Ходьба утрачивается через 7—10 лет. Возможны когнитивные нарушения. Биохимические признаки — гипоальбуминемия и гиперхолестеринемия (но не в начале болезни). Важным отличием от АОА2 и АТ является нормальный уровень АФП (хотя у отдельных больных отмечено легкое повышение [13]). Частота АОА1 повышена в Японии и Португалии [14]; в Эльзасе АОА1 занимает 4-е по распространенности место среди АР СЦА [6]. Из 204 итальянских больных с атаксией АОА1 диагностирована анализом ДНК у 13 (6%) [13]. В лаборатории НБО подтверждена АОА1 у русской больной 15 лет из Алтайского края, не обследованной нами клинически: найдены две ранее не описанные мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Аллельная форма АОА1 — атаксия с дефицитом коэнзима Q10 (OMIM 607426) — очень вариабельна клинически и генетически. APTX — лишь один из нескольких генов, связанных с этим фенотипом. Чаще болезнь начинается в детстве, но есть и поздние формы. В клинической картине сочетаются многосимптомное поражение ЦНС и миопатия как при многих митохондриальных болезнях; окуломоторная апраксия нехарактерна. Выявление этой формы важно не только для медико-генетического консультирования, но и с точки зрения лечения (коэнзим Q10).

В 2012 г. описана АОА3 у 4 сибсов в инбредной семье из Саудовской Аравии [3]. Болезнь начинается в 12—18 лет и сходна с АОА2: атаксия, дизартрия, окуломоторная апраксия, дистальная слабость (больше ног) с амиотрофией, гипо-/арефлексией и выраженными расстройствами чувствительности, сохранный интеллект, атрофия мозжечка при МРТ, аксональная сенсорно-моторная нейропатия при ЭНМГ, повышенный АФП, утрата ходьбы на 3-м десятилетии. Ген картировали в области 17p13.1 и при секвенировании всех генов области обнаружили у больных гомозиготность по мутации Rro629Ser в гене PIK3R5, предположительно играющем важную роль в развитии мозжечка.

Клиническая картина АТ, одной из самых частых АР СЦА, хорошо известна. Ген ATM идентифицирован в 1995 г., но практическая ДНК-диагностика затруднена из-за большого размера гена и многообразия мутаций при отсутствии частых. Прямая ДНК-диагностика АТ, позволяющая подтвердить диагноз, в МГНЦ не проводится; косвенная ДНК-диагностика (доклиническая и пренатальная), которую проводят в лаборатории ДНК-диагностики, возможна только в семьях с несомненным клиническим диагнозом АТ.

Наряду с классической АТ существует гораздо более редкая АТ-подобная форма (ATLD: AT-like disease, OMIM 604391), связанная с геном MRE11А [28]. Отличия от АТ — меньшая тяжесть, отсутствие телеангиэктазий, нормальный АФП; прочие симптомы, включая окуломоторную апраксию, сходны. ATLD описана в разных странах, чаще в инбредных семьях [12, 19].

Замедление саккад не патогномонично для представленных форм. Оно характерно также для некоторых АД СЦА (особенно СЦА2) [1], описано при болезни Вильсона. Это один из основных симптомов SCAR4 (OMIM 607317), описанной у 5 сибсов в словенской семье [31]: болезнь начинается на 3-м десятилетии, кроме атаксии и глазодвигательных симптомов проявляется полинейропатией, пирамидным синдромом, нетяжелыми миоклониями и негрубой атрофией мозжечка; ген картирован, но не идентифицирован.

Различные глазодвигательные нарушения — диагностически ценный симптом многих атаксий и НБО с атаксией. Помимо наиболее типичного нистагма, это офтальмоплегия, характерная для некоторых АД СЦА (особенно СЦА9) [1], ряда митохондриальных болезней — синдрома Кирнса—Сейра, синдрома SANDO (новой АР формы, связанной с геном митохондриальной полимеразы-гамма POLG), вертикальный офтальмопарез при болезни Нимана—Пика С и другие. При обследовании больных с атаксией, особенно детского и молодого возраста, важно уделять прицельное внимание детальному исследованию глазодвигательных функций [1].

Группа АР СЦА, в которую входят АОА, значительно расширилась за последние годы и продолжает быстро расти, чему способствует развитие молекулярно-генетических технологий [4]. Большинство «старых» и «новых» АР СЦА и наследственных болезней обмена с атаксией доступны практической ДНК-диагностике и, следовательно, генетической профилактике (дородовой диагностике), для некоторых существует или разрабатывается специфичное лечение (атаксия с дефицитом витамина Е, болезнь Рефсума, абеталипопротеинемия, болезнь Нимана—Пика С, атаксия Фридрейха), поэтому их своевременное выявление клиницистами приобретает особую практическую важность.

Симптомы атаксии Фридрейха чаще появляются на первом, втором десятилетии жизни, изредка на третьем и четвертом десятилетии. Появляется неуверенность, пошатывание, спотыкание при ходьбе, частые падения, нарушается почерк из-за тремора, появляется дизартрия, слабость в ногах, нарушается слух. Исчезают сухожильные и надкостничные рефлексы (в первую очередь ахиловые и коленные). Иногда ранним симптомом может быть ревмокардит. Больные не выполняют пяточно-коленную пробу, появляется покачивание в позе Ромберга, которое усиливается при закрывании глаз, расстройства сидения. Симптом Бабинского. Часто нистагм.

Постепенно нарушается глубокая чувствительность, нарастает мышечная атрофия, на начальных этапах более выражена на нижних конечностях, с течением болезни захватывает и верхние. Формируется тотальная арефлексия. Атрофируется зрительный нерв, развивается катаракта, что ведет к слепоте, нарушается функция тазовых органов, развивается деменция.

Развиваются эндокринные нарушения: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников. Кардиомиопатии. Скелетные деформации: искривление позвоночника, кифосколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с переразгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног, косолапость.

Течение болезни неуклонно прогрессирующее, при отсутствии адекватного лечения, длительность болезни обычно не превышает 20 лет. Непосредственной причиной смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения. В редких случаях при отсутствии сахарного диабета и сердечных нарушений, больные доживают до 70-80 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

Диагностика: Компьютерная томография головного мозга, которая остается основной диагностикой атаксий при этом заболевании малоэффективна, т.к. обнаруживает изменения только на поздних стадиях. Удается обнаружить только слабую степень атрофии мозжечка на ранней стадии и атрофию полушарий, расширение стволовых цистерн, боковых желудочков и субарахноидального пространства обоих полушарий на более поздних стадиях. Ранняя диагностика атаксии Фридрейха производится с помощью МР-томографии, которая дает возможность обнаружить атрофию спинного мозга и уменьшение поперечного размера спинного мозга, особенно усиливающееся в каудальном направлении на развернутой стадии, и умерено выраженную атрофию моста, мозжечка и продолговатого мозга. На начальной стадии обязательно проводится электрофизиологическое исследование, при таких исследованиях устанавливается тяжесть поражения чувствительности нервов конечностей. Характерный для данного заболевания электронейромиографический паттерн заключается в отсутствии или значительном снижении амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов конечностей, при сравнительно небольшом снижении скорости проведения импульса по двигательным нервам. Для полной диагностики проводят нагрузочные тесты толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета), рентгеновское исследование позвоночника. На ЭКГ - нарушение ритма, инверсия зубцаТ, изменения проводимости, при эхокарднографии особенно часто отмечаются нарушения проводимос­ти, вплоть до полной блокады, и ги­пертрофия межжелудочковой перего­родки. В ряде случаев клинические и электрокардиографические симптомы поражения сердца иногда на несколько лет опережают появление неврологических нарушений. Больные длительно наблюдаются у кардиолога или участкового терапевта, чаще всего с диагнозом “ревмокардит”. Для оценки митохондриальных нарушений с помощью цитохимического метода наиболее целесообразным представляется определение активности ряда ферментов-дегидрогеназ лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ),

Дифференцирование диагноза: Схожая симптоматика характерна для опухолей мозжечка, наследственных обменных заболеваний: Gm 1- и Gm 2-ганглиозидоз и галактосиалидоз (для дифференциации проводится исследование активности β-галактозидазы и гексозаминидазы А), нейросифилиса, фуникулярного миелоза, наследственной атаксии при дефиците витамина Е, синдрома Бассена-Корнцвейга, наследственных обменных заболеваниях, таких как болезнь Краббе (дифф. - исследование фермента галактозилцерамидазы) и поздний вариант болезни Ниманна-Пика (для дифференциации определяют содержание сфингомиелинов в цереброспинальной жидкости, исследуют стернальный пунктат на наличие «пенистых» клеток), болезнь Луи-Бар (или иначе атаксия-телеангиэктазия: кли­нически она отличается наличием на коже телеангиэктазий (чрезмерное ло­кальное расширение мелких сосудов, преимущественно прекапилляров и капилляров), отсутствием скелетных аномалий, частыми и тяжело проте­кающими инфекциями дыхательных путей, отсутствием или крайне низким уровнем IgA, высоким уровнем а-фетопротеина. На МРТ выявляется ги­поплазия мозжечка, чаще его червя.), при рассеянном склерозе (дифференциальный диагноз обычно не вызывает затруднений, т.к. для рассеянного склероза нехарактерны такие симптомы, как сухожильная арефлексия, мышечная гипотония, амиотрофии, экстраневральные проявления, а также в связи с отсутствием при болезни Фридрейха ремиссий и очаговых изменений плотности вещества мозга при КТ и МР-томографии). Для дифференцирования заболевания проводится ДНК тестирование и медико-генетическое консультирование, исследование липидного профиля крови, анализ мазка крови на наличие дефицита витамина Е и акантоцитов. ДНК тестирование должно назначаться не только больному, но и родственникам для определения наследственности заболевания, это необходимо в целях профилактики, и назначения превентивной терапии. При молекулярно-генетическом обследова­нии пациентов с клинически типич­ными проявлениями АФ на увеличе­ние тринуклеотида ГАА расширение аллеля обнаруживается не у всех. При этом возможна точечная мутация или делеция в гене БФ на обеих хромосо­мах. В этих случаях это может быть фенокопия АФ, так как увеличение триплета было описано у многих боль­ных атипичной атаксией и у пациен­тов с генерализованной хореей.

Лечение атаксии Фридрейха не приводит к полному выздоровлению, но своевременная профилактика дает возможность избежать развития многих симптомов и осложнений. Для замедления прогрессирования заболевания назначаются препараты митохондриального ряда, антиоксиданты и другие препараты, уменьшающие аккумуляцию железа в митохондриях. Общий принцип лечения данными препаратами состоит в сочетанном назначении лекарств, синергично влияющих на разные уровни энергетического метаболизма. Рекомендуется одновремен­ное назначение как минимум трех лекарственных средств из первых трех групп. (Препараты, повышающие активность дыхательной цепи митохондрий, кофакторы энзимных реакций энергетического обмена, антиоксиданты).Назначаются такие антиоксиданты, как витамины А и Е, а также синтетический заменитель коэнзима Q 10 – идебенон, который затормаживает нейродегенеративный процесс и развитие гипертрофической кардиомиопатии. Обычно назначают препараты, улучшающие метабо­лизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др. Назначается также 5-гидроксипрофан, который дает, неплохие результаты, но требует дальнейших исследований. В целом лечение симптоматическое, направлено на такие симптомы, как сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы. Проводится общеукрепляющее лечение (витамины), а также препараты, влияющие на тканевый обмен (пирацетам, аминалон, ацефен, церебролизин), лечение которыми следует периодически повторять. Проводится также хирургическая коррекция стоп и введение ботулотоксина в спастичные мышцы. Физиотерапия и лечебная физкультура – процедуры, без которых лечение атаксии Фридрейха чаще всего оказывается малоэффективным. Постоянные занятия дают возможность держать тело в тонусе и устранить болезненные ощущения. Дети с АФ могут оставаться актив­ными максимально долго, занимаясь лечебной физкультурой и комплекса­ми корректирующих упражнений, ко­торые следует фокусировать на тре­нировку баланса и силы мышц. При такой программе упражнений не раз­вивается кардиомиопатия. Па­циенты чувствуют себя лучше при ог­раничении углеводов в пище до 10г/кг, поскольку высокое их потребление яв­ляется своеобразной «провокацией», усиливающей дефект энерге­тического обмена. Пациентам требуется социальная адаптация, так как многим приходится жить в состоянии полной беспомощности. Потеря зрения, возможности самостоятельно двигаться, нарушенная координация создает психологические нарушения, которые должны устраняться с помощью специалистов и поддержки близких.

Профилактика атаксии Фридрейха - Особое значение имеет ДНК тестирование на ранней пресимптомной стадии с целью назначения превентивной терапии. Обследуются в первую очередь родственники больного.

Атаксия Фридрейха

В неврологии нарушение двигательной активности и координации движений называется атаксия. В МКБ такие патологии относятся к группам системных атрофий или нарушений походки. Такие нарушения могут быть приобретенными и возникают как осложнение некоторых болезней. А могут быть врожденными, вызванными наследственность. Среди них — атаксия Фридрейха. Разбираемся, что это такое.

Атаксия Фридрейха

Содержание статьи

  1. Что такое болезнь Фридрейха
  2. Как проявляется наследственная атаксия
  3. Дифференциальная диагностика синдрома Фридрейха
  4. Как лечится атаксия Фридрейха
  5. Частые вопросы
  6. Заключение эксперта

Что такое болезнь Фридрейха

Впервые характерные для заболевания симптомы были описаны в 1860 году германским невропатологом Николаусом Фридрейхом, которую впоследствие назвали атаксией Фридрейха. Только через 100 лет, в 1970-х, ученым удалось найти биохимические показатели, по которым можно диагностировать патологию. А в 1996 году был найден ген, который отвечает за развитие атаксии.

Болезнь Фридрейха относится к наследственным патологиям, которые передаются по аутосомно-рецессивному типу наследования. Это значит, что ребенок должен получить от каждого из родителей ген FXN с мутацией. Этот ген отвечает за кодирование белка, который отвечает за обмен железа в митохондриях. Недостаток этого белка приводит к прогрессирующим неврологическим нарушениям.

Из-за особенностей наследования атаксия Фридрейха одинаково часто встречается и у мужчин, и у женщин. Первые признаки болезни обычно проявляются около 8–15 лет, иногда в 20–30 лет. Это довольно распространенное заболевание — оно встречается в 2–10 случаях на каждые 100 тысяч населения. И это неудивительно: характерная мутация есть у каждого сотого человека.

Как проявляется наследственная атаксия

Мутация, которая вызывает атаксию Фридрейха, приводит к недостатку белка фратаксина. Он отвечает за обмен железа и образование железосодержащих веществ в организме человека. При недостатке фратаксина образуется избыток железа, который повреждает митохондрии и вызывает дегенерацию задних и боковых столбов и задних корешков спинного мозга.

Это приводит к развитию неврологических симптомов, среди которых:

  • нарушение походки;
  • неуклюжесть;
  • нарушение координации движений;
  • слабость в ногах;
  • деформация стопы;
  • спонтанные падения во время ходьбы или бега;
  • трудности с артикуляцией;
  • изменение почерка;
  • одышка вне физической нагрузки;
  • снижение слуха и зрения.

Болезнь начинается с изменения в ногах, но по мере ее развития распространяется и на руки. По мере ухудшения состояния может развиться частичный паралич верхних и нижних конечностей, утраивается зрение и слух, появляется недержание мочи и кала. Также атаксия Фридрейха вызывает к эндокринным нарушениям, деформацию позвоночника, пневмонию и сердечную недостаточность.

Запишитесь на онлайн-консультацию, если заметили, что ребенок стал неуклюжим или начал падать на ровном месте. Наши врачи дистанционно помогут дифференцировать симптомы, подскажут, какие обследования нужно пройти, и что делать, если у ребенка атаксия Фридрейха.

Дифференциальная диагностика синдрома Фридрейха

На ранних стадиях развития похожими с синдромом Фридрейха симптомами обладают многие болезни — другие атаксии, болезнь Шарко-Мари-Тута и некоторых другие неврологические заболевания. Поэтому при появлении первых признаков в виде неуклюжести, жалоб на боли в ногах или неожиданных падениях, ребенка нужно показать врачу.

Для постановки точного диагноза проводят диагностику. Она включает:

Сбор истории болезни

Врач выясняет, когда появились симптомы, чем они сопровождаются, как ребенок питается, соблюдает ли режим дня, были ли в семейном анамнезе похожие болезни.

Их проводят для исключения других причин атаксии. Назначают МРТ, электронейромиографию, ЭКГ, эхокардиографию, рентген ног

Отличным диагностическим критерием является так называемая «стопа Фридрейха» — характерная для этого вида атаксии деформация стопы. При ней свод стопы выгибается и поднимается, крайние фаланги пальцев подгибаются, а остальные, наоборот, разгибаются. Однако этот симптом появляется только на поздних стадиях заболевания.

Как лечится атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха не имеет специфического лечения. По мере накопления железа в организме повреждается все большее число внутренних органов. Из-за этого прогноз неблагоприятный. Продолжительность жизни после появления первых симптомов — около 30 лет. В редких случаях (при позднем старте, медленном прогрессировании и отчеству осложнений) человек может дожить до старости.

Для улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности больному назначают симптоматическое лечение. Оно включает:

  1. Подбор лекарственных средств для улучшения метаболизма и выведения излишков железа из организма.
  2. Назначение лекарств для улучшения мышечного тонуса — ноотропов, улучшающих мышечную передачу лекарств, нейролептиков, витаминов.
  3. Хирургическую коррекцию стопы при сильной деформации.
  4. Подбор упражнений лечебной физкультуры, которые помогают сохранить мышечную силу.
  5. Коррекцию питания в виде сокращения количества углеводов для предотвращения эндокринных нарушений.

При наличии осложнений проводится терапия возникших на фоне атаксии Фридрейха заболеваний. Конкретное лечение назначает врач исходя из особенностей здоровья пациента и некоторых других факторов.

Важно! На продолжительность жизни влияет пол пациента. Женщины с атаксией Фридрейха живут в среднем дольше, чем мужчины. К летальному исходу приводит пневмония и сердечная недостаточность.

Частые вопросы

Синдром Фридрейха относится к наследственным заболеваниям, которые передаются по аутосомно-рецессивному типу наследования. При таком типе наследования ребенок должен получить копии генов с мутацией от обоих родителей. Такая мутация встречается у 1 человека из 100.

К сожалению, атаксия Фридрейха приводит к деформации стопы, а затем и позвоночника, а также вызывает частичный паралич сначала нижних, а затем и верхних конечностей. Управлять транспортным средством с такой патологией сложно, а зачастую и полностью невозможно.

Старт болезни обычно приходится на 8–15 лет, реже на 20–30. На ранних стадиях появляется неуклюжесть, косолапость и изменение походки. Ребенок начинает спотыкаться и падать на ровном месте. По мере прогрессирования развивается деформация стопы и скелета, эндокринные нарушения, болезни сердца, пневмонии.

Для развития болезни необходимо, чтобы оба родителя передали ребенку ген с мутацией. Если у супруга больного атаксией нет мутантного гена, то ребенок будет носителем, но сам при этом не будет болеть. Чтобы проверить наличие мутации, нужно сдать анализ крови. Стоит помнить, что человек с атаксией со временем станет инвалидом и не сможет заботиться о ребенке.

Нет, это заболевание не лечится. Однако симптоматическое лечение помогает замедлить прогрессирование заболевания, улучшить качество жизни и увеличить ее продолжительность. Лечение назначает врач на основании клинической картины и особенностей здоровья пациента.

Заключение эксперта

Атаксия Фридрейха — наследственное заболевание, при котором нарушается обмен железа в организме. Это приводит к повреждению спинного мозга, мышечной слабости, нарушению координации движения, эндокринным нарушениям и патологиям сердечно-сосудистой системы. Специфического лечения не существует. Обычно назначается симптоматическое лечение, которое замедляет прогрессирование заболевания.

Атаксия Фридрейха

Атаксия Фридрейха — наследственное нейродегенеративное заболевание, для которого характерно нарушение выведения ионов железа из околомитохондриального пространства клетки.

Среди европейцев распространенность заболевания составляет 1:20 000–1:50 000, а во всем мире каждый 120-й житель имеет предрасположенность к данной патологии. Причиной развития атаксии Фридрейха является мутация в гене FXN, в частности, нестабильное увеличение триплетов GAA. Данный ген кодирует специфический белок фратаксин, который отвечает за транспорт ионов железа из околомитохондриального пространства и не допускает тем самым образования свободных радикалов, которые оказывают выраженное повреждающее действие на центральную и периферическую нервную систему, а также другие органы.

Наследование атаксии Фридрейха проходит по аутосомно-рецессивному типу. Возможно бессимптомное носительство гена.

Клинические проявления

Мутации в гене FXN не сразу приводят к выраженному клиническому проявлению атаксии Фридрейха. Заболевание может не давать о себе знать десятилетиями, но обычно первые признаки возникают в в первом десятилетии. Дебют болезни начинается с расстройств походки и координации движений. Пациент предъявляет жалобы на неуверенность, шаткость, неловкость при движениях, отмечает частые падения. Позже присоединяются расстройства движений верхних конечностей, появление тремора. Среди других проявлений атаксии Фридрейха отмечаются:

  • слабость в мышцах ног;
  • расстройства речи;
  • снижение остроты слуха;
  • исчезновение рефлексов;
  • нарушение функций яичников;
  • парезы и параличи;
  • деменция;
  • сахарный диабет;
  • гипогонадизм;
  • атрофия зрительного нерва.

Кроме того, заболевание сопровождается различными нарушениями работы сердца, например, аритмией, в тяжелых случаях — сердечной недостаточностью. Часто у пациентов с атаксией Фридрейха отмечаются деформации костей.

Диагностика атаксии Фридрейха

Поставить точный диагноз в некоторых случаях бывает затруднительно. Пациент может длительное время наблюдаться у невролога, кардиолога, ортопеда или других специалистов, которые не всегда могут заподозрить атаксию Фридрейха. Для того чтобы выявить характерные изменения, требуется пройти комплексное обследование, в план которого будут входить следующие методы:

  • МРТ головного мозга или позвоночника;
  • нейрофизиологическое тестирование;
  • электронейрография;
  • электромиография;
  • магнитная стимуляция.

Большое значение в диагностике атаксии Фридрейха имеет генетическое обследование, с помощью которого можно вывить мутацию в гене FXN и достоверно подтвердить наличие заболевания. Пройти такое обследование можно в медико-генетическом центре «Геномед».

Эффективного лечения, которое смогло бы устранить причину атаксии Фридрейха, в настоящее время не разработано. Однако для улучшения качества и продолжительности жизни может применяться симптоматическая терапия, которая всегда подбирается индивидуально. Для нормализации работы митохондрий назначаются антиоксиданты, стимуляторы активности дыхательной цепи, кофакторы энзимных реакций. Деформации костей исправляются преимущественно хирургическими методами. Для коррекции эндокринных нарушений применяются гормоны.

Для того чтобы замедлить прогрессирование атаксии Фридрейха, может назначаться ЛФК, при необходимости подбираются протезы и инвалидные кресла, которые помогут пациенту сохранить активный образ жизни.

Атаксия Фридрейха является неизлечимым прогрессирующим заболеванием. Прогноз для жизни пациента во многом зависит от возраста, в котором оно развилось, и симптомов. У женщин течение более благоприятное, чем у мужчин. Наиболее опасными считаются осложнения в виде сахарного диабета, сердечной недостаточности, бронхопневмонии. При отсутствии данных нарушений пациенты могут дожить до 70 лет и более, в противном случае продолжительность жизни ограничивается 20 годами с момента начала прогрессирования болезни.

Читайте также: