Первичные кожные лимфомы - классификация

Обновлено: 25.06.2024

Лимфомы кожи представляют собой группу опухолей, вызванных клональной пролиферацией T- или B-лимфоцитов, редко - NK-клеток. Это гетерогенная группа заболеваний с различной клинической, морфологической картиной и различным прогнозом. Заболеваемость лимфомами кожи невысока; показатель для Т-клеточных лимфом - около 7.7/10 6 в год, для B-клеточных лимфом - около 3.1/10 6 в год. Самым распространенным вариантом Т-клеточной лимфомы кожи является грибовидный микоз. Его доля среди лимфом кожи составляет около половины (около 4.1/10 6 в год). Заболеваемость грибовидным микозом в последние десятилетия растет.

Клиническая значимость грибовидного микоза обусловлена значительными трудностями при проведении дифференциального диагноза на ранних стадиях с доброкачественными лимфоцитарными инфильтратами. Предшественником грибовидного микоза может являться крупнобляшечный парапсориаз, клиническая и гистологическая картина которого может не отличаться от грибовидного микоза. Некоторые исследователи считают, что крупнобляшечный парапсориаз уже является ранней стадией грибовидного микоза. Трудности в диагностике обусловлены выраженной вариабельностью клинических проявлений грибовидного микоза. Для постановки диагноза чаще всего требуются неоднократные биопсии из разных очагов на протяжении нескольких лет, иногда - десятилетий.

Достаточно специфичными для грибовидного микоза изменениями при этом являются наличие атипичных лимфоцитов в эпидермисе и микроабсцессов Потрие. Характерные гистологические изменения наблюдаются не всегда, и при этом могут присутствовать и при доброкачественных дерматозах, что ограничивает ценность гистологического исследования.

Иммуногистохимически грибовидный микоз имеет как правило следующий фенотип: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD45RO+, TCR-beta +, CD30-. В некоторых случаях может наблюдаться CD8+ инфильтрат, а не CD4+. По мере эволюции опухоли может наблюдаться потеря CD2, CD5, CD7. При крупноклеточной трансформации - может появляется экспрессия CD30.

При этом решающего значения в диагностике заболевания и определения прогноза на ранних стадиях иммунофенотипирование не имеет.

T-клеточный рецептор (TCR) - гетеродимерный протеин, состоящий из двух цепей. αβ-TCR образован α и β цепями, γδ-TCR соответственно γ и δ цепями. Каждая из цепей имеет константные и вариабельные участки. Когда Т-лимфоцит проходит созревание, его гены, кодирующие TCR проходят перестройку. В результате синтезируемый Т-клеточный рецептор является уникальным для каждого лимфоцита. Наличие в инфильтрате большого количества Т-клеток с рецептором одинаковой структуры говорит о его клональном происхождении.

Определить клональность можно с помощью либо Southern blot анализа, либо с помощью полимеразной цепной реакции. ПЦР стала в последнее время основным методом определения клональности инфильтрата.

Несмотря на то, что клональность инфильтрата чаще наблюдается именно при неопластическом процессе (90% случаев грибовидного микоза), это не обязательно указывает на его злокачественность. Клональная пролиферация лимфоцитов наблюдается при таких доброкачественных процессах как лимфоматоидный папулез, крупнобляшечный парапсориаз, острый вариолиформный и хронический парапсориаз.

На сегодняшний день в мире в диагностике грибовидного микоза применяется комбинация из нескольких методов обследования: оценка клинической картины и анамнеза, патоморфологической, иммуногистохимической картины, а также определение клональности лимфоцитарных инфильтратов с помощью ПЦР.

Тем не менее надежных методов диагностики грибовидного микоза на данный момент не существует.

Одно из новых направлений - оценка дерматоскопической картины заболевания. Результаты проведенных немногочисленных исследований противоречивы. Результаты некоторых из них показывают, что первичные кожные лимфомы могут иметь дерматоскопический паттерн, отличающийся от такового при хронических дерматозах. Особенности сосудистого рисунка при лимфомах связаны, по-видимому, с особенностями ангиогенеза при опухолевом процессе. Данные о чувствительности и специфичности метода разнятся.

Отличия в сосудистом паттерне, обнаруживаемые при дерматоскопическом исследовании очагов грибовидного микоза, могут сыграть роль в его диагностике на ранней стадии как один из критериев постановки диагноза.

Таким образом, трудности в диагностике грибовидного микоза на ранних стадиях, новые сведения о патогенетических звеньях в развитии лимфом кожи, которые потенциально могут привести к обнаружению новых маркеров опухолевого процесса, недостаточная эффективность в клинической практике методов диагностики лимфом кожи на ранних стадиях обуславливают актуальность и перспективность изучения данной проблемы.

С июня 2018 года в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова ведется научно-исследовательская работа по теме «Разработать метод диагностики первичных лимфом кожи», задачами которой является разработка диагностической программы выявления первичных лимфом кожи на ранних стадиях (IA-IIA) на основе комплексного анализа клинико-анамнестических и гистологических данных.

Диагностика и лечение первичных Т-клеточных лимфом кожи

Первичные Т-клеточные кожные лимфомы представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний, характеризующуюся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов в коже. Они составляют 75–80 % всех кожных лимфом. Разграничение первичных лимфом кожи и вторичных ее поражений при других лимфомах требует тщательного анализа клинической картины, патологических, иммунологических и молекулярно-генетических данных. Первичные лимфомы кожи отличаются от нодальных лимфом характером течения, прогнозом и подходами терапии. Это обстоятельство вызвало необходимость создания подробной классификации, отражающей весь спектр первичных кожных лимфом. В 2005 г. на основе классификации ВОЗ для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [1] и классификации лимфом кожи Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) [2] создана ВОЗ/EORTC-классификация кожных лимфом, наиболее полно охватывающая весь спектр этих заболеваний [3].

Т- и NK-клеточные лимфомы кожи

— синдром гранулематозной вялой кожи.

— первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи;

Самыми распространенными подтипами являются: ГМ, синдром Сезари, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи и лимфоматоидный папулез. Они составляют приблизительно 95 % всех Т-клеточных кожных лимфом.

ГМ — первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи, отличительной чертой которой является пролиферация Т-лимфоцитов малых и средних размеров с церебриформными ядрами. Термин «грибовидный микоз» в настоящее время принято использовать только для классического варианта микоза Алибера–Базена, характеризующегося поэтапной эволюцией пятен, бляшек и узлов, или для вариантов со схожим клиническим течением.

Это наиболее часто встречающаяся Т-клеточная опухоль кожи, составляющая 1 % всех неходжкинских лимфом и 50% Т-клеточных кожных лимфом. Средний возраст заболевших — 57 лет, соотношение мужчин и женщин — 2 : 1 [4]. ГМ, особенно на ранних стадиях, может протекать «под маской» различных доброкачественных кожных процессов, таких как хроническая экзема, аллергический контактный дерматит или псориаз. Для начальных кожных проявлений характерна локализация на ягодицах и других защищенных от солнца областях. Заболевание обычно течет благоприятно, медленно прогрессируя в течение нескольких лет или даже десятилетий. Кожные морфологические элементы постепенно эволюционируют от пятен или бляшек до опухолевых узлов с признаками изъязвления. На поздних стадиях заболевания в патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы.

Гистологическая картина на ранних стадиях ГМ неспецифична и может быть схожа с таковой при доброкачественном воспалительном дерматозе: отмечаются периваскулярные инфильтраты в сочетании с псориазоформной гиперплазией эпидермиса [5]. Для бляшечной стадии характерен плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, содержащий высокий процент церебриформных лимфоцитов с выраженным эпидермотропизмом. Внутриэпидермальные скопления атипичных лимфоцитов (микроабсцессы Потрие) являются характерной чертой этой стадии, но встречаются лишь в 10 % случаев [6]. С прогрессированием в опухолевую стадию эпидермотропизм исчезает, а инфильтрат, состоящий из церебриформных лимфоцитов малых, средних и крупных размеров, становится диффузным и может проникать в подкожную жировую клетчатку.

Опухолевые клетки при ГМ имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов памяти (CD3 + , CD4 + , CD45RO + , CD8 - ). Редко может наблюдаться фенотип CD4 - , CD8 + . Клиническое течение и прогноз в таких случаях не отличаются от классического варианта, и, следовательно, их не следует рассматривать отдельно. О наличии аберрантного фенотипа при ГМ говорит утрата пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7, что во многих случаях является важным дополнением к диагнозу [7].

Прогноз при ГМ напрямую зависит от стадии заболевания, характера и распространенности кожного процесса, а также наличия внекожных поражений.

В 1978 г. Национальным институтом рака США была предложена TNMB (tumor, node, metastasis, blood) — классификация кожных Т-клеточных лимфом, которая применима для определения стадий ГМ (табл. 1, 2) [8]. Данные о пятилетней выживаемости при грибовидном микозе/синдроме Сезари (ГМ/СС) в зависимости от стадии заболевания следующие: IA — 96 %, IB / IIA — 73 %, IIB / III — 44 %, IV — 27 %.

Кроме классической формы ГМ, имеется несколько вариантов этого заболевания с необычными клиническими и/или гистологическими характеристиками. Из них в классификации ВОЗ/EORTC выделены три клинико-патологических варианта: фолликулотропный ГМ, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной «вялой» кожи [3].

Фолликулотропный ГМ характеризуется наличием фолликулотропного и часто неэпидермотропного инфильтрата. Клинически заболевание может проявляться фолликулярными папулами, бляшками и иногда опухолями, локализующимися чаще всего на голове и шее и сопровождающимися алопецией. Гистологически выявляется плотный периаднексальный (перифолликулярный) инфильтрат, состоящий из малых и средних лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Эпидермотропизм может отсутствовать. Волосяные фолликулы часто кистозно расширены, возможна муцинозная дегенерация фолликулярного эпителия.

Педжетоидный ретикулез (моноочаговая форма Ворингера–Колоппа) является благоприятно протекающей формой ГМ и характеризуется наличием одного очага в виде псориазоформной бляшки, локализующейся на нижних конечностях. Гистологическая картина характеризуется акантотическим эпидермисом, содержащим «спонгиоформный» инфильтрат из средних и крупных лимфоидных клеток с вакуолизированной цитоплазмой, расположенных поодиночке или скоплениями.

К одним из самых редко встречающихся вариантов ГМ относится синдром гранулематозной «вялой» кожи, характеризующийся клональной пролиферацией Т-лимфоцитов и дегенерацией эластических волокон в дерме. Заболевание клинически проявляется развитием в крупных складках своеобразных изменений кожи в виде появления складчатых, инфильтрированных и лишенных эластичности образований. Гистологическая картина характеризуется наличием плотного диффузного инфильтрата, состоящего из малых и средних лимфоидных клеток без выраженной атипии ядер, и отсутствием эластических волокон в сосочковой и сетчатой частях дермы. Специфическим гистологическим признаком данного заболевания считается наличие в инфильтрате многоядерных гигантских клеток, имеющих от 20 до 30 концентрически расположенных ядер. В их цитоплазме могут находиться лимфоциты, а также остатки эластических волокон.

Синдром Сезари характеризуется триадой признаков: эритродермия, лимфаденопатия и наличие опухолевых Т-лимфоцитов (клеток Сезари) в коже и периферической крови [9].

Клинически синдром Сезари характеризуется развитием эритродермии с генерализованным зудом кожного покрова, увеличением периферических лимфатических узлов, наличием ладонно-подошвенного гиперкератоза и ониходистрофии. Интернациональным обществом по кожным лимфомам были предложены следующие критерии для диагностики синдрома Сезари: абсолютное количество клеток Сезари в периферической крови не меньше 1000 в мм 3 , увеличение соотношения CD4/CD8 лимфоцитов более чем в 10 раз и потеря Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5), подтверждение Т-клеточной клональности в периферической крови молекулярными или цитогенетическими исследованиями [10].

Гистологические изменения при синдроме Сезари сходны с таковыми при ГМ, однако эпидермотропизм может быть менее выражен.

Терапия ГМ/СС также зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях, при локальных изменениях кожи, эффективна РUVA-терапия, которая позволяет получить полную ремиссию в подавляющем большинстве случаев [11–13]. При I и II стадиях PUVA-терапия может быть использована в комбинации с интерфероном α [14–16]. Применение агрессивных методов лечения (химио- и лучевая терапия) на ранних стадиях не меняет прогноз и, следовательно, неоправдано [17]. При распространенном поражении локальная лучевая терапия, тотальное облучение кожи (ТОК), экстракорпоральный фотоферез позволяют контролировать течение болезни, но имеют ограниченную доступность [18–21]. Когда заболевание становится резистентным к указанным методам лечения, используется комбинированная химиотерапия, однако вне зависимости от ее варианта продолжительность эффекта обычно не превышает 1 года [22–26]. В последнее время в лечении ГМ/СС все большее распространение получает применение биологических препаратов, механизм действия которых основан на специфическом связывании с различными антигенами на мембране опухолевых клеток. К ним относятся интегрированный протеин — Ontak и анти-CD52-моноклональное антитело — алемтузумаб (Кэмпас). Ontak является конъюгатом токсина дифтерии с интерлейкином-2, который после связывания с рецептором к интерлейкину-2 (СD25) подвергается эндоцитозу с последующим высвобождением внутри клетки дифтерийного токсина. Результатом этого процесса является нарушение синтеза белка и в конечном итоге апоптоз Т-лимфоцитов [27]. Кэмпас представляет собой гуманизированное IgG1-моноклональное антитело, специфически связывающееся с CD52-антигеном. Эффекторный механизм Кэмпаса изучен не до конца, он, вероятно, основан на антителозависимой клеточной цитотоксичности [28, 29], комплемент-обусловленном клеточном лизисе [30, 31] и апоптозе [32]. Опухолевые Т-лимфоциты экспрессируют на своей поверхности большое количество молекул CD52 (около 500 000 молекул на лимфоцит), и интенсивность экспрессии CD52 напрямую коррелирует с клиническим эффектом [33, 34]. Основанием для использования Кэмпаса при ГМ является его успешное применение при других Т-клеточных опухолях, например, при Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе [35]. По данным одного из наиболее крупных исследований по использованию Кэмпаса в терапии ГМ/СС, в которое было включено 22 больных со II–IV стадиями заболевания, ранее получавших другие виды лечения, общий ответ на терапию составил 55 %, полная ремиссия достигнута в 32 % случаев. Если предшествующее лечение включало в себя не более двух режимов терапии, общий ответ составлял 80 %. Медиана выживаемости без прогрессии для 12 больных, ответивших на лечение, составила 12 мес [36]. Клиническая картина до и после терапии ГМ препаратом Кэмпас представлена на рис. 1–4.

Первичные CD30 + -лимфопропролиферативные заболевания кожи занимают второе место по частоте возникновения среди всех Т-клеточных лимфом кожи. Они включают анапластическую крупноклеточную лимфому кожи и лимфоматоидный папулез. Их объединяющим признаком является экспрессия опухолевыми клетками CD30 — рецептора, принадлежащего к группе рецепторов фактора некроза опухолей.

Первичная анапластическая лимфома кожи чаще развивается у лиц мужского пола, в основном в возрасте старше 60 лет. Клинически определяются обычно один или несколько узлов (в том числе подкожных), имеющих тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний — верхние и нижние конечности. Гистологическая картина представлена диффузными инфильтратами в дерме и подкожно-жировой клетчатке, состоящими из клеток с анапластической или иммунобластной морфологией. Эпидермотропизм не характерен. Опухолевые клетки экспрессируют CD30, а также один или несколько пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5). Экспрессия антигена эпителиальных мембран (EMA) и ALK-протеина обнаруживается крайне редко, что отличает первичную кожную анапластическую лимфому от нодальной анапластической лимфомы с поражением кожи [37].

Первичная анапластическая лимфома кожи имеет, как правило, доброкачественное течение. Пятилетняя выживаемость составляет около 90 %. Лучевая терапия или хирургическое удаление применяются в случае единичных очагов. У больных с множественными высыпаниями проводится лечение малыми дозами метотрексата (5–20 мг в неделю) или лучевая терапия. Только быстропрогрессирующее течение заболевания с внекожным распространением требует назначения полихимиотерапии.

Лимфоматоидный папулез — хроническое лимфопролиферативное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующим течением с повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов с гистологическими признаками CD30 + -лимфомы. Выделяют три гистологических варианта заболевания: тип А, тип В и тип С.

Тип А характеризуется кожным инфильтратом состоящим из крупных атипичных клеток, напоминающих клетки Рида–Штернберга.

Тип В гистологически напоминает картину ГМ. Анапластические клетки встречаются в малом количестве или отсутствуют.

Тип С характеризуется мономорфным инфильтратом или наличием крупных кластеров CD30 + Т-лимфоцитов. Наиболее эффективным методом лечения является назначение малых доз метотрексата, особенно в случае распространенных высыпаний и частых обострений [3].

Таким образом, диагностика и лечение первичных Т-клеточных кожных лимфом требуют учета многих факторов и использования широкого спектра современных методов обследования (гистологических, иммунологических, молекулярно-генетических), позволяющих правильно определить прогноз и оптимизировать терапию.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

В. А. Доронин
ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко, Москва

Т-клеточная лимфома

T-клеточные лимфомы встречаются реже В-клеточных, а их классификация затруднена в связи с разнообразием проявлений. Кроме того, большинство этих лимфом протекает агрессивно, поэтому только своевременная диагностика (морфологическая верификация диагноза с иммуногистохимическим исследованием ) позволяет назначить правильное лечение и значительно улучшить прогноз заболевания.

Т-клеточные лимфомы могут поражать лимфатические узлы :

- ангиоиммунобластная лимфома - проявляется общими симптомами (сыпь, увеличение периферических лимфоузлов, увеличением размеров печени и селезёнки), повышенной концентрацией гамма-глобулинов в крови, гемолитической анемией. Этот вид лимфомы, особенно на ранних стадиях, легко ошибочно принять за проявления инфекционного процесса.

- анапластическая крупноклеточная лимфома – ещё один вид лимфомы, который чаще встречается у детей и молодых людей. Часто заболевание проявляется общими симптомами: повышением температуры, ночная потливость, потеря массы тела. Кроме лимфатических узлов, часто поражаются кожа, кости, мягкие ткани, костный мозг, легкие и печень. Во многих случаях в опухолевых клетках присутствует общая генетическая мутация – транслокация t(2;5), ее наличие ассоциировано с хорошим прогнозом заболевания.

- Периферическая T-клеточная лимфома неспецифицированная – одна из наиболее агрессивных форм неходжкинских лимфом. При ней в опухолевый процесс вовлекаются костный мозг, печень, селезёнка и кожа, кроме того при поражении костного мозга лимфома может трансформироваться в лейкоз. Этот вид лимфомы обычно плохо поддается лечению.

- Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых возникает у людей, инфицированных вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 типа (HTLV-1) и встречается только в местах, где распространен этот вирус (Япония, страны Западной Африки)

или локализоваться в других органах:

- Т-клеточная лимфома энтеропатического типа,

- первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома,

- грибовидный микоз/синдром Сезари – варианты Т-клеточной лимфомы кожи. Грибовидный микоз протекает стадийно, сначало в форме пятен, затем принимает форму бляшки и затем – опухоли. Синдром Сезари протекает более агрессивно, с покраснением кожи , поражением костного мозга и лимфатических узлов. Кроме лимфоузлов, при далеко зашедших стадиях обычно поражаются лёгкие, селезёнка и печень.

- экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип – высокоагрессивная лимфома с характерным поражением носа и его придаточных пазух.

- гепатоспленическая Т-клеточная лимфома – протекает с первичным поражением печени и селезёнки,

- подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома – редкий вид лимфомы, при котором поражается подкожная жировая клетчатка.

Лечение Т-клеточных лимфом – химиотерапия . При распространенном процессе возможно применение высокодозной химиотерапии и лучевой терапии, а при рецидивах используется трансплантация костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток.

Т-клеточные лимфомы кожи: современный взгляд на проблему

7-9 ноября 2018 года в г. Киеве состоялась Х научно-практическая конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний». Работу конференции открыл сателлитный симпозиум компании Takeda, в ходе которого эксперты представили современные подходы к диагностике и лечению Т-клеточных лимфом кожи. Докладчики акцентировали внимание на том, что стратегия ведения пациентов с данной патологией должна основываться на междисциплинарном подходе при активном участии в диагностическом и лечебном процессе разных специалистов: гематологов, онкологов, дерматологов, хирургов, радиологов, патоморфологов, семейных врачей и др.

Врач-дерматопатолог патоморфологической лаборатории CSD Health Care Антонина Вячеславовна Калмыкова посвятила свой доклад особенностям патоморфологической диагностики лимфом кожи.

– Согласно современной классификации лимфом кожи с первичными кожными проявлениями (WHO/EORTC, 2008), разработанной Всемирной организацией здравоохранения совместно с Европейской организацией по изучению и лечению онкологических заболеваний, выделяют три основные типа лимфом: первичные Т/NK-клеточные лимфомы кожи (ПТКЛК), В-клеточные лимфомы кожи и гематологические неоплазии из клеток-предшественников. Клиницисты условно выделяют две формы ПТКЛК – индолентную и агрессивную, которые имеют разное клиническое течение, следовательно и прогноз (в первом случае 5-летняя выживаемость достигает 90%, во втором – не превышает 25%). К индолентным ПТКЛК относятся грибовидный микоз (ГМ) и его варианты, первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи, к агрессивным – синдром Сезари, γ/δ Т-клеточная лимфома и первичная кожная агрессивная эпидермальная CD8+ T-клеточная лимфома. ГМ и синдром Сезари составляют 65% от всех Т-клеточных лимфом кожи, 25% приходится на долю первичных кожных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний и 10% – на другие формы ПТКЛК.

Практический алгоритм диагностики ПТКЛК состоит из общего клинического осмотра и тщательного сбора анамнеза, проведения панч- или эксцизионной биопсии (с использованием нативного образца сыпи диаметром минимум 4-6 мм), при необходимости проводят молекулярные исследования на биологическом образце ткани (определение клональности T-клеточных рецепторов). При подозрении на синдром Сезари методом проточной цитометрии определяют наличие клеток Сезари в периферической крови. Важное значение для постановки корректного диагноза имеет TNM-классифицирование и стадирование патологии. Кроме специфических методов диагностики, при ПТКЛК также используются биопсия костного мозга, анализ периферической крови, компьютерная томография органов грудной и брюшной полости. Обязательным критерием корректности данных исследований является соблюдение клинико-морфологической корреляции. Врач-патоморфолог должен владеть информацией о течении патологии, характеристиках сыпи для того, чтобы оценить целостную клиническую картину заболевания.

При верификации диагноза ПТКЛК в некоторых случаях возникают определенные трудности. Они связаны с тем, что на ранних стадиях развития некоторых индолентных лимфом отсутствуют характерные клинические и морфологические маркеры. Схожую клиническую картину имеют «клональные» дерматиты, реактивные состояния могут «симулировать» клинические проявления онкологической патологии. При изменении характера сыпи или при прогрессировании заболевания необходимо выполнить повторную биопсию. Для того чтобы избежать диагностических ошибок, оценка морфологической и клинической картины должна проводиться в комплексе.

Согласно рекомендациям WHO/EORTC минимальными диагностическими критериями синдрома Сезари являются: наличие клеток Сезари в периферической крови, определение клональной реарранжировки гена ТКР (молекулярными или цитогенетическими методами) и иммунофенотипические нарушения (CD4:CD8 > 10:1, аберрантная экспрессия пан-Т-клеточных маркеров). Клинико-морфологическая дифференциальная диагностика синдрома Сезари проводится с ГМ.

В группу первичных кожных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи входят первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома (АКЛ), лимфоматоидный папулез (ЛП) и так называемые пограничные состояния.

В структуре всех Т-клеточных лимфом первичная кожная АКЛ составляет 12%. Для данной патологии характерно появление изъязвленных солитарных или сгруппированных узлов или опухолей (реже – папул), в 20% случаев наблюдается мультифокальное поражение. Часто при первичной кожной АКЛ образования могут спонтанно регрессировать с последующим рецидивированием. У 10% пациентов отмечается появление внекожных диссеминатов. Морфологически первичные кожные АКЛ включают диффузный, неэпидермотропный инфильтрат, который на 75% состоит из CD30+ клеток, морфология клеток – анапластическая, плеоморфная или иммунобластная, клетки имеют ядра круглой, овальной или неправильной формы, большие эозинофильные ядрышка и обильную цитоплазму. Наиболее часто иммунофенотип клеток опухоли – CD30+, CD4+, CD2-/+, CD5-/+, CD3-/+, CD8+ (<5%), MUM1/IRF4+, EMA-, ALK-.

ЛП – хроническое рецидивирующее самолимитируемое папуло-некротическое или папуло-нодулярное заболевание, которое характеризуется пролиферацией CD30+ клеток. Выделяют несколько морфологических типов ЛП, которые не отличаются по течению и прогнозу. Клинически ЛП проявляется красно-коричневыми папулами или узлами со склонностью к изъязвлению и развитию геморрагий, некроза, с высокой вероятностью их спонтанного исчезновения, что объясняет полиморфность сыпи.

Учитывая тот факт, что CD30+ клетки выявляют как при опухолевых процессах (ЛП, первичная кожная АКЛ, крупноклеточная трансформация ГМ, крупноклеточная В-клеточная лимфома кожи, Hydroa vacciniforme-подобная Т-клеточная лимфома и др.), так и при инфекционных заболеваниях, хронических дерматозах, а также при других патологических состояниях, вызванных влиянием факторов внешней среды, для оптимизации диагностического процесса чрезвычайно важное значение имеет сотрудничество клиницистов и врачей-патоморфологов.

Доклад «Эффективность таргетных препаратов в терапии Т-клеточных лимфом кожи» представила заведующая научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов и адъювантных методов лечения Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Крячок.

– ПТКЛК – это гетерогенная группа редко встречающихся заболеваний (1:100 тыс. – 4,1-6,4:100 тыс. населения), которым в основном присущи признаки поражения кожи на момент диагностики. 65-75% всех первичных кожных лимфом являются Т-клеточными. Заболеваемость ПТКЛК в мире постепенно возрастает, и эта тенденция имеет возрастзависимый характер: частота заболеваемости в возрасте старше 70 лет увеличивается в 4 раза. Чаще болеют мужчины, ПТКЛК практически не встречается у детей и подростков.

Наиболее доброкачественной и распространенной Т-клеточной лимфомой кожи является ГМ, который у 2/3 пациентов диагностируется на ранних стадиях. Прогноз и лечение ГМ зависят от стадии заболевания.

Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO, 2018) первая линия терапии при ГМ ранних стадий включает топические кортикостероиды, узковолновую фототерапию ультрафиолетом спектра В, PUVA-терапию, локальную лучевую терапию (у пациентов с небольшим количеством высыпаний) или тотальную лучевую терапию (при распространенной сыпи или при отсутствии эффекта от топической терапии). Вторая линия терапии представлена ретиноидами, интерфероном-α, вориностатом, проспидином, метотрексатом.

При ГМ поздних стадий терапия первой линии включает назначение вориностата, лучевую терапию, системную химиотерапию. В качестве второй линии терапии ГМ используются моноклональные антитела (брентуксимаб ведотин), ингибиторы гистондеацетилазы, новые препараты, а также аллогенная трансплантация костного мозга. В Украине большинство методов, которые были рекомендованы ESMO для лечения заболевания, недоступны.

Синдром Сезари относится к агрессивным формам ПТКЛК. Пятилетняя выживаемость пациентов составляет приблизительно 24%. Первичное лечение заболевания включает экстракорпоральный фотоферез, интерферон-α (более высокие дозы, чем при ГМ), метотрексат (низкие дозы). В качестве второй линии терапии синдрома Сезари применяются хлорамбуцил в сочетании с системными кортикостероидами, пегилированный липосомальный доксорубицин, ингибиторы гистондеацетилазы, гемцитабин, пентостатин, флударабин и циклофосфамид, при отсутствии эффекта стандартных режимов терапии – аллогенная трансплантация костного мозга.

Стратегия лечения пациентов с ГМ и синдромом Сезари зависит от стадии заболевания. При локальных формах применяется топическая терапия, при распространении патологического процесса – системная терапия.

Первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания (первичная кожная АКЛ и ЛП) – вторые по частоте ПТКЛК (после ГМ), которые имеют благоприятный прогноз. Согласно рекомендациям ESMO при ЛП применяется тактика активного мониторинга. В случае прогрессирования болезни и при увеличении выраженности кожных симптомов назначаются низкие дозы метотрексата. При солитарных проявлениях первичной кожной АКЛ рекомендуется хирургическое удаление патологического очага, при мультифокальных – низкие дозы метотрексата в комбинации с лучевой терапией, брентуксимаб ведотин.

Несмотря на широкий спектр препаратов, которые рекомендованы ESMO для лечения ПТКЛК, существует два принципиально важных момента: во‑первых, многие из представленных средств недоступны в Украине, во‑вторых, те препараты, которые доступны (бексаротен, гемцитабин), обладают низкой эффективностью.

Сегодня на мировом фармацевтическом рынке появился новый препарат для лечения ПТКЛК с убедительной доказательной базой. В 2012‑2015 гг. было проведено международное открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование ALCANZA III фазы. В нем принял участие 131 пациент с рецидивом или рефрактерным течением CD30+ ГМ и первичной кожной АКЛ CD30+. Исследование проводилось в 52 центрах в 13 странах.

Статья подготовлена при поддержке ООО «Такеда Украина».

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Центр громадського здоров’я МОЗ України закликає жінок проходити скринінг на рак шийки матки (РШМ) згідно з рекомендаціями та не нехтувати можливістю відвідати лікаря-гінеколога для профілактичного огляду. Адже це найдієвіші способи запобігти хворобі та виявити РШМ на ранній стадії.

Цьогоріч виповнюється рівно 40 років відтоді, як британський фармаколог Анжела Броді з Медичної школи Університету Меріленду разом з онкологом Чарльзом Кумбесом продемонстрували ефективність нового протипухлинного препарату, що належить до класу інгібіторів ароматази. Результати невеликого дослідження, проведеного в Лондоні за участю 11 пацієнтів із раком грудної залози, виявилися настільки обнадійливими, що фармацевтична компанія Novartis відразу заявила: готова фінансувати подальші клінічні дослідження у цьому напрямі ендокринної терапії. .

Після дворічного віртуального формату традиційна конференція Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology, ASCO), яка вважається найважливішою щорічною подією в галузі онкології, відбулася врешті у змішаному форматі. Понад 30 тисяч учасників зібралися у залах величезного конгресового центру в Чикаго, а ще 11,5 тисячі зареєструвалися для віртуальної участі (зазначимо, що участь офлайн «стимулювали» меншим внеском). .

22-23 квітня відбулась онлайн-конференція «Київські дерматологічні дні», яка роками об’єднує лікарів дерматоонкологічного, алергологічного та суміжних профілів і дає змогу отримати найактуальнішу науково-медичну інформацію, обмінятись інноваційними ідеями і досвідом. У рамках заходу, зокрема, було висвітлено сучасні можливості діагностики Т-клітинних лімфом шкіри (ТКЛШ) та ведення пацієнтів із ними.

Клинические и морфологические особенности первичных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний кожи

Случаи из клинической практики доктора-дерматопатолога Калмыковой А. В.

Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК) — это широкая группа заболеваний, включающая различные нозологии, характеризующиеся специфическими клиническими проявлениями, морфологическими изменениями и прогнозом.
Лимфоматоидный папулез (ЛП) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (ПК-АКЛ) являются составляющими одного патологического процесса и имеют сходные морфологические и иммуногистохимические характеристики, однако разную клиническую картину [1].

Наличие пограничных состояний, когда у пациента наблюдаются проявления обоих заболеваний, подтверждает эту теорию. Поэтому в новой классификации лимфом кожи [2] ЛП и ПК-АКЛ включены в группу первичных CD30+ лимфопролиферативных
заболеваний, характеризующихся экспрессией на поверхности клеток антигена CD30 и, несмотря на агрессивные морфологические признаки, имеют благоприятный прогноз. CD30 также экспрессируется при ряде других ТКЛК, поэтому диагностика таких состояний требует полного иммунофенотипирования клеток инфильтрата и тщательной клинико-морфологической корреляции.

Клинический случай 1

Пациентка, 32 года, обратилась в больницу с жалобами на опухоль с язвой (рис. 1А), возникшую несколько месяцев назад. Пациентка также отмечала появление папул и узлов (рис. 1Б), которые иногда сопровождались изъязвлением, а впоследствии самостоятельно заживали с образованием нормотрофических рубцов. Общее состояние пациентки на момент осмотра удовлетворительное. Больной проведена биопсия, по результатам которой выявлены следующие изменения (рис. 1В) в дерме наблюдался отек и диффузный лимфоцитарный инфильтрат из малых и средних лимфоцитов со значительной примесью больших клеток, которые имели гиперхромные большие ядра, определялось большое количество фигур митозов. Данные иммуногистохимического исследования: клетки опухоли CD4, CD30-позитивные, часть клеток — CD3-положительные и ALK-отрицательные (последние не представлены на рисунке) (рис. 1Г‐Е).
После того, как на основании клинико-лабораторных данных была исключена системная АКЛ, по морфологическим изменениям и иммунофенотипом клеток опухоли диагностирована ПК-АКЛ, однако, учитывая клиническое течение и наличие сыпи, которая самостоятельно заживала и появлялся снова, этот случай заболевания можно отнести к пограничным состояниям, когда у пациента имеются проявления как ПК-АКЛ, так и ЛП.

Клинический случай 2

Пациентка, 52 года, имела жалобы на папуло-некротическую сыпь на туловище, которая субъективно не беспокоила (рис. 2А‐Б), отмечала появление новых элементов сыпи с одновременным регрессированием старых. Клинический диагноз — pityriasis lichenoides et varioloformis acuta. Морфологические признаки заболевания — сливной пара- и гиперкератоз, определялись лейкоциты в паракератотических массах. В базальных отделах эпидермиса наблюдался интерфейс-дерматит с наличием цитоидных телец и сателлитных некрозов кератиноцитов (рис. 2в). При иммуногистохимическом исследовании среди клеток инфильтрата обнаружены CD30+ клетки (рис. 2Г). На основании наличия характерной клинической картины и морфологических изменений установлен диагноз лимфоматоидного папулеза (тип В).

Клинический случай 3

ТКЛК — широкая группа заболеваний, включающая различные нозологии, характеризующиеся специфическими клиническими проявлениями, морфологическими изменениями и прогнозом [2] (табл. 1).
Наиболее распространенными в группе ТКЛК являются грибовидный микоз и синдром Сезари, которые составляют примерно 65 % всех случаев. CD30+лимфопролиферативные заболевания, такие как ЛП и ПК-АКЛ — около 25 %. Частота других лимфом, которые встречаются значительно реже, составляет лишь 10 % случаев (табл. 2).
В зависимости от клинического течения ТКЛК разделяют на агрессивные и индолентные (табл. 3).
Несмотря на то что грибовидный микоз относится к группе индолентных лимфом, при крупноклеточной трансформации прогноз этого заболевания значительно ухудшается [4]..

Первичные CD30 + лимфопролиферативные заболевания кожи

Первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри складають другу за поширеністю групу нозологій серед ТКЛШ [2] (табл. 2). До них належать ПШ-АВЛ, ЛП та пограничні стани.ЛП та ПШ-АВЛ можуть мати спільні клінічні, морфологічні та імуногістохімічні ознаки. На даному етапі вивчення вважається, що ці захворювання складають спектр одного патологічного процесу [5]. Для встановлення морфологічного діагнозу пацієнтам із підозрою на первинні CD30+ лімфопроліферативні захворювання шкіри необхідно проводити біопсію з подальшим імуногістохімічним дослідженням та за необхідності молекулярно-генетичне дослідження для встановлення клональності клітин інфільтрату.

Лимфоматоидный папулез

Впервые это заболевание описал W. L. Macaulay в 1968 году [6]. В структуре заболеваемости ТКЛК доля ЛП составляет 15 %. ТКЛК поражает лиц всех возрастных групп, средний возраст пациентов составляет 35–45 лет. У мужчин заболевание регистрируют чаще, чем у женщин (1,5:1). ЛП — хроническое доброкачественное самолимитирующееся заболевание, характеризующееся папулезной, папуло-узловой или папуло-некротической сыпью и имеет рецидивирующий характер. Сыпь локализована, как правило, диссеминировано на конечностях и туловище пациента, однако может иметь и сгруппированный характер, ограничиваясь одной локализацией. Цвет элементов сыпи варьирует от красного до фиолетового, размер — от нескольких миллиметров до 2 см. Поскольку сыпь имеет рецидивирующий характер, со временем у пациента начинает наблюдаться полиморфизм элементов. Примерно в 50 % случаев заболевания сыпь субъективно не беспокоит, но иногда присутствует зуд и ощущение жжения. Обычно сыпь исчезает в течение 1–4 мес, но может наблюдаться в течение длительного времени — несколько месяцев и даже лет, самый долгий зафиксированный период его наличия составлял около 40 лет [7].
Патогенез ЛП пока не выяснен. Несколько авторов выдвинули предположение о вирусной природе этого заболевания, однако по результатам ряда исследований не установлена роль Т-лимфотропного вируса человека типа 1 (HTLV‐1), вируса Эпштейна — Барр (EBV) и других вирусов герпесвирусной группы в патогенезе ЛП. Механизм спонтанной регрессии сыпи, который наблюдается у части пациентов, до сих пор не установлен. Наиболее вероятно, причиной этого феномена является взаимодействие CD30 с лигандом CD30, что приводит к апоптозу опухолевых Т-клеток [8]. Выделяют 5 основных морфологических типов ЛП — типы A–E. Недавно были описан: 6‐й — тип F и редкие типы, такие как γ/δ-тип ЛП с реаранжировкой генов 6р25 [10]. При иммуногистохимическом исследовании в большинстве случаев определяются клетки инфильтрата CD45RO+ и CD4+. Все формы заболевания характеризуются наличием CD30+ клеток в инфильтрате, за исключением типа В, который требует тщательной дифференциальной диагностики с грибовидным микозом. В этом случае важным является проведение клинико-морфологической корреляции. Типы D, E ЛП у детей могут быть CD4-, CD8+. Важно дифференцировать ЛП, который является CD45RO- положительным, с эпидермотропной CD8+ ТКЛК, которая обычно CD45RО- [2]. Кроме этого, при проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность наличия состояний, перечисленных в таблице 4. Следует отметить, что характер клинического течения не зависит от морфологического подтипа заболевания. Его определение имеет важное значение для проведения дифференциальной диагностики и оценки прогноза, поскольку подтипы В и С ассоциированы с развитием вторичных гематологических опухолей [11].

Первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи

ПК-АКЛ характеризуется наличием солитарной опухоли размером >2 см в диаметре, которая быстро растет и сопровождается изъязвлением. Иногда случаются круноочаговые формы заболевания. Несмотря на агрессивное клиническое течение ПК-АКЛ, пациенты имеют хорошее самочувствие, у них не наблюдаются симптомы системного поражения (температура, слабость, повышенная потливость, снижение массы тела и др.). Наличие этих симптомов имеет большое значение, так как крайне важным в диагностике ПК-АКЛ является исключение возможного вторичного поражения кожи вследствие системной АКЛ. Около 20 % пациентов с системной АКЛ имеют очаги вторичного поражения кожи [12].
При морфологическом исследовании заболевание характеризуется плотным лимфоцитарным инфильтратом с анапластической морфологией: клетки имеют обильную
эозинофильную цитоплазму и большие, плеоморфные, гиперхромные ядра, некоторые имеют форму подковы и большое эозинофильное ядрышко. Для установления диагноза ПК-АКЛ менее 75 % клеток опухоли должны быть CD30-положительными. При кожных формах заболевания киназа анапластических лимфом (ALK) обычно негативная, однако это не должно быть решающим признаком при дифференцировании с системной АКЛ, поскольку около 50 % этих опухолей является ALK- [13]. Кожный лимфоцитарный антиген (CLA) при ПК-АКЛ, как правило, положительный, зато эпителиальный мембранный антиген (EMA) — отрицательный [14]. Проводить дифференциальную диагностику необходимо с системной АКЛ, ЛП, крупноклеточной трансформацией грибовидного микоза и другими лимфомами, клетки которых могут экспрессировать на своей поверхности CD30 антиген (в том числе с вторичным поражением кожи при лимфоме Ходжкина), а также с реактивными воспалительными реакциями.

Пограничные состояния

К пограничным состояниям относятся случаи заболевания, если дифференцировать ЛП и ПК-АКЛ невозможно. По результатам тщательного и длительного наблюдения пациента можно более точно определить, какое из этих заболеваний имеет место.

Прогноз заболевания

Первичные CD30+ лимфопролиферативные заболевания кожи имеют благоприятный прогноз. Десятилетняя выживаемость составляет 85–100 % [14]. При ведении таких пациентов следует учитывать, что ЛП может быть ассоциирован с развитием вторичных гематологических опухолей. Чаще всего наблюдается грибовидный микоз и АКЛ [11]. В зависимости от диагностированной формы заболевания клиническая тактика при лечении ТКЛК и прогноз значительно отличается по сравнению с нодальной формой. Например, в отличие от последней, ПК-АКЛ не требует агрессивного лечения, поэтому установление точного диагноза является залогом выбора правильной тактики ведения пациента.

Общие сведения об антигене CD30

Антиген CD30 (кластер дифференцировки 30) — трансмембранный гликопротеин 1 типа,который относится к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли 8 (TNFRSF8). Впервые этот рецептор был описан в клетках лимфомы Ходжкина, впоследствии аналогичный антиген обнаружен в ряде неходжкинских лимфом, в том числе ПК-АКЛ. CD30 — мембранный цитокиновый рецептор, который появляется на поверхности митогенактивированных Т- и некоторых В-лимфоцитов. Экспрессия CD30 требует активации сигнального пути CD28 или рецептора интерлейкина‐4 [15, 16]. CD30 взаимодействует с лигандом CD30 (CD30L, CD153, TNFSF8) — мембранным
гликопротеином 2 типа, также относится к суперсемейству TNF и экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, преимущественно на поверхности CD4+ клеток — Т- хелперах 1 и 2 типа, а также на поверхности B-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток, в том числе антигенпрезентующих клеток [17]. Активация сигнального пути CD30 приводит к активации ядерного фактора NF‐kB как путем активации TNF-рецептор-ассоциированного фактора 2 (TRAF), так и через независимый от этого фактора путь, который может подавлять активность эффекторных клеток, стимулировать апоптоз или, наоборот, приводить к выживаемости клеток в зависимости от типа привлеченных к активации клеток и активированных сигнальных путей [18, 19]. Экспрессию CD30 на поверхности лимфоцитов могут вызывать целый ряд факторов, в
том числе реактивные состояния, воспалительные и инфекционные заболевания, опухолевые процессы, поэтому для установления диагноза необходимы тщательная клинико-морфологическая корреляция, проведение морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи, а в некоторых случаях — молекулярно-генетического исследования по определению клональности Т-клеток инфильтрата [20] (табл. 4).

Выводы

ТКЛК — широкая группа заболеваний, включающая различные нозологии, которые характеризуются специфическими клиническими проявлениями, морфологическими изменениями и прогнозом. ЛП и ПК-АКЛ составляют спектр одного патологического
процесса и имеют сходные морфологические и иммуногистохимические характеристики, однако разную клиническую картину. CD30 — важный маркер для диагностики и классификации ЛК, однако интерпретацию положительной реакции следует осуществлять в комплексе с точными иммунофенотипичными характеристиками опухоли и исчерпывающими клиническими данными.
Несмотря на то что большинство ТКЛК имеют индолентное клиническое течение, своевременное установление точного диагноза должно быть правилом, а не исключением. Без полных клинических данных проведение дифференциальной диагностики может быть затруднено или даже невозможно, поэтому клинико-морфологическая корреляция является критически важной в ведении пациентов с подозрением на ТКЛК.
В течение последних нескольких лет наблюдается значительный прогресс с точки зрения понимания клинического течения, патологических характеристик, биологического потенциала и этиологических факторов группы заболеваний, к которой принадлежит ТКЛК. Несмотря на это, до сих пор много невыясненных вопросов, в частности, активно дискутируется классификация, этиологические факторы и прогностические признаки этих заболеваний.

Читайте также: