Побочные эффекты и резистентность к ганцикловиру. Идоксуридин

Обновлено: 15.05.2024

Клиническая фармакология препаратов для лечения герпеса

Доц.каф.фармакологии, к.м.н. Е.В.Коноплева

вирусы, содержащие днДНК
Репликация вируса происходит следующим образом: с генома этих вирусов ферментом ДНК-зависимой РНК-полимеразой зараженной клетки считываются (транскрибируются) молекулы мРНК ((+)онРНК), на основе которых осуществляется синтез вирусных белков. А копирование вирусного ДНК-генома происходит с помощью эксплуатации фермента ДНК-зависимой ДНК-полимеразы клетки-хозяина. Инфекционный цикл заканчивается упаковкой вирусных геномов во вновь синтезированные белковые капсиды и выходом вирионов из клетки.

Вирусы из семейства вирусов герпеса также вызывают разнообразные заболевания. Вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ1) существует в инфицированных клетках, как правило, в латентной форме, при изменении иммунного статуса хозяина вызывая характерные высыпания на коже ;
вирус варицеллы (Varicella zoster virus - VZV) является возбудителем ветряной оспы,
вирус Эпштейн-Барр приводит к инфекционному мононуклеозу, сопровождающегося воспалением лимфоузлов.
Носительство вируса VZV может смениться его реактивацией, что приводит к возникновению другого заболевания - опоясывающего лишая, сопровождающегося появлением на коже локализованных участков воспаления с пузырьками, наполненными прозрачной жидкостью.

Вирус герпеса 8 типа

Группа по классификации Балтимора

вирус герпеса - 1

лихорадка на губах

вирус герпеса - 2

генитальный и неонатальный герпес

вирус герпеса - 8 или вирус Саркомы Капоши

саркома Капоши, первичные лимфомы, болезнь Кастлемана

врожденные поражения центральной нервной системы, пневмониты

вирус ветряной оспы (вирус Варицелла-Зостер)

ветряная оспа, опоясывающий лишай

Типы вирусов герпеса

ВПГ-1 (вирус простого герпеса типа 1)

Поражение: кожи, слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивы или роговицы глаза, энцефалиты

ВПГ-2 (вирус простого герпеса типа 2)

Поражение слизистых оболочек гениталий, у новорожденных - центральной нервной системы

ВЗВ (вирус ветрянки)

Ветряная оспа, опоясывающий лишай, постгерпетическая невралгия; язвенно-некротическая форма опоясывающего герпеса - СПИД-индикаторный признак заболевания

Патологии новорожденных; осложнения после трансплантации органов и костного мозга: интерстициальная пневмония, гастроинтестинальные расстройства, гепатиты

ВЭБ (вирус Эпштейна-Барра)

Инфекционный мононуклеоз, лимфома Беркитта, рак носоглотки

Вирус, вызывающий фатальные интерстициальные пневмонии и инфекционные розеолы новорожденных

Вирус, выделенный от больных с синдромом хронической усталости

Вирус, выделенный из биоптата больного саркомой Капоши, ассоциированный с лимфопролиферативными заболеваниями

Примечание. ВГ - вирус герпеса.

Необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими. К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно

Ацикловир, бонафтон, нельфиновир, рибавирин, эпервудин, левамизол, изопринозин, керецид, мирамистин, оксолин, эпиген интим

ИФН и их индукторы

Виферон, интерлок, интерферон бета, интерферон

α -2b, ларифан, мегосин, полудан, реаферон,ЧЛИ

Инозин пранобекс, левамизол, продигиозан, Т-активин, цитотект

Чувствительность герпес-вирусов к препаратам аномальных нуклеозидов

ТК вирусов//ДНК- полимераза

Препараты-субстраты для ТК вирусов//ТриФФФ форма препаратов

Примечание. АЦ - ацикловир; ПенЦ - пенцикловир; ГанЦ - ганцикловир; ФФФ - трифосфатные формы соответствующих препаратов;
ТК - тимидинкиназа. ВЭБ- вирус Эпштейна-БарраВЗВ -вирус ветрянки

При инфекциях, вызванных Herpes simplex, применяют:
Ацикловир Идоксуридин.

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир
пролекарство
механизм: трансформация до моно- и дифосфтов с помощью систем вирусов→трифосфат→блок ДНК-полимеразы→снижение синтеза ДНК вирусов, на ДНК хозяина действует значительно меньше, т.к. энергичнее фосфорилируется в зараженных вирусом клетках
применение: вирус простого и опоясывающего герпеса (у цитомегаловируса нет тимидинкиназы, необходимой для трансформации ЛВ в монофосфат, неэффективен в отношении цитомегаловируса)

Ацикловир:
Ингибирует ДНК-полимеразу вируса
Эффективен преимущественно при инфекциях, вызванных Herpes simplex и Varicella zoster.
Назначают внутрь, внутривенно, местно

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина ,
Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.
Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действиеПри внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира .

В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. . Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению.

Валацикловир (Валтрекс) представляет собой L–валиновый эфир ацикловира. Он ускоряет регресс высыпаний, снижает продолжительность боли (как острой, так и постгерпетической невралгии) при опоясывающем герпесе . Его основными особенностями являются: высокая биодоступность, превышающая в несколько раз биодоступность ацикловира, и быстрое и почти полное превращение в организме в активный ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. Благодаря высокой биодоступности достигается большая эффективность и сокращение частоты приема препарата

Нарушая синтез нуклеиновых кислот (в первую очередь, ДНК), оказывает избирательное угнетающее действие на репликацию герпетических вирусов (Herpes simplex).
Показания к применению
Герпетический кератит и конъюнктивит (лечение и профилактика).

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки.

Идоксуридин
механизм: блок тимидинсинтетазы→снижение репликации ви русной ДНК
применяется местно (в глаза)
используется при инфекциях конъюнктивы

При инфекциях, вызванных Varicella zoster, применяют:
Ацикловир
Саквинавир

Вирус Varicella Zoster (ВЗВ) является этиологическим агентом двух клинических форм заболевания – первичной инфекции (ветряной оспы) и ее рецидива (опоясывающего герпеса). Заболевание, вызываемое этим патогеном и ошибочно принимаемое за относительно доброкачественную инфекцию, может стать причиной тяжелых осложнений и даже летального исхода, в том числе у ранее здоровых лиц . Спектр осложнений инфекции, вызванной ВЗВ, весьма широк (рис. 1). Наиболее часто встречаются кожные бактериальные суперинфекции, пневмонии, бронхиты, воспаление среднего уха. Реже регистрируются различные неврологические нарушения (постгерпетическая невралгия, асептический менингит, синдром Рамсея Ханта, энцефалит), офтальмологические осложнения (конъюнктивит, увеит, кератит, некроз сетчатки, слепота), васкулиты и т.д. наибольший риск развития ВЗВ-инфекции у пациентов, которым была проведена трансплантация гемопоэтических стволо- вых клеток ( ТГСК0. К этому предрасполагает высокая интенсивность химио/иммуносупрессивной терапиивакцинация должна проводиться по двум основным направлениям . Профилактика :вакцинация ближайшего окружения пациента, к которому относятся медицинский персонал, члены семьи и потенциальные посетители, а также реиммунизация пациента после иммунологической реконституции и отмены иммуносупрессивной терапии

Цимевен ® (Cymevene ® ) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Цимевен ®

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или со слегка желтоватым оттенком жидкость.

1 фл.
ганцикловир (в форме ганцикловира натрия)	500 мг (543 мг)

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ- инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC 50 ), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro : медиана IC 50 превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита препаратом Цимевен (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию препаратом Цимевен в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру – снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Фармакокинетика

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24 ) колеблется от 21.4±3.1 до 26.0±6.06 мкг х час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С max ) находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27±1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от внутривенно введенной дозы ганцикловир обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Противовирусные средства.

Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой.

1) адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (энфувиртин, γ-глобулин);

2) процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);

3) синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);

4) синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);

5) синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);

6) «сборку» вирионов (метисазон).

Аналоги нуклеозидов - зидовудин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, трифлуридин, идоксуридин

Производные пептидов - саквинавир

Производные адамантана - мидантан, ремантадин

Производное индолкарбоновой кислоты – арбидол

Производное фосфономуравьиной кислоты - фоскарнет Производное тиосемикарбазона – метисазон

Классификация по применению:

Противогерпетические препараты: ацикловир, идоксуридин, трифлуридин, фоскарнет).

Противомегаловирусные химиопрепараты: гацикловир, ацикловир, фоскарнет, теброфен.

Противогриппозные препараты: ремантадин, амантадин, арбидол, оксолин.

- нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: зидовудин, ламивудин, ставудин, диданозин, зальцитабин, абакавир;

- ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: невирапин, ифавиренц, фоскарнет;

- ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир.

5. Средства при вирусном гепатите: рибавирин, α-интерферон, фоскарнет.

Ацикловир: производное гуанина. Механизм действия: фосфорилизуется в организме вирусной тимидинкиназой до монофосфата, затем под влиянием энзимов клеток макроорганизма ─ до трифосфата. Трифосфат ацикловира ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и является ее ложным субстратом. Избирательность действия ацикловира по отношению к зараженным клеткам обусловлена отсутствием в нормальных (неинфицированных клетках) тимидинкиназы. Спектр активности: вирус простого герпеса 1 и 2 типа, herpes zoster, цитомегаловирус. Применение: местно, в/в, внутрь. Основные побочные эффекты: кристаллизация в почках, повышение уровня мочевины и креатинина крови, флебиты (при в/в введении), жжение (при местном применении), диспепсия, головная боль, аллергические реакции. Развития резистентности при длительном применении не наблюдается.

Идоксуридин: аналог тимидина. Механизм действия: встраивается в молекулу ДНК, подавляя репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Спектр действия: ряд ДНК-содержащих вирусов, в практике ─ против Herpes simplex. Применение: из-за высокой токсичности (подавляет лейкопоэз) при системном применении ─ только местно при герпетической инфекции глаз. Основные побочные эффекты: раздражение и отек век.

Ганцикловир: по структуре близок к ацикловиру, но более токсичен. Механизм действия: в клетках, пораженных ЦМВ, превращается в монофосфат, затем в трифосфат, который тормозит синтез ДНК и репликацию вирусов. Спектр действия: вирус простого герпеса, цитомегаловирус. Применение: в/в. Основные побочные эффекты: угнетение лейко- и эритропоэза, диспепсия, повреждение гастроинтестинальных клеток, нарушение сперматогенеза.

Ремантадин: производное амантадина. Механизм действия: блокирует ионные М₂-каналы вируса гриппа А, что нарушает его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеотид. Применение: внутрь для лечения и профилактики гриппа А. Основные побочные эффекты: переносится хорошо, возможны аллергические реакции, диспепсия, головокружение, головная боль.

Амантадин. Обладает меньшей противовирусной активностью, чем ремантадин. оказывает дофаминэргическое действие, благодаря которому применяется для лечения паркинсонизма.

Арбидол. Механизм действия: оказывает специфическое влияние на вирусы (возможно препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами), обладает интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей активность, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, проявляет антиоксидантное действие, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Спектр действия: вирус гриппа А и В. Применение: внутрь для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Оксолин. Механизм действия: препятствует адгезии и проникновению вируса в клетки. Спектр действия: аденовирус, вирусы герпеса, вирусы гриппа. Применение: местно. Показания: вирусные заболевания глаз (кератиты, конъюнктивиты), кожи (простой и опоясывающий герпес, остроконечные кондиломы, бородавки), вирусные риниты, профилактика гриппа.

Зидовудин: аналог тимидина. Механизм действия: фосфорилируясь в клетках, ингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов и избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК. Спектр действия: ретровирусы. Применение: внутрь, в/в (не более 2 нед). Основные побочные эффекты: угнетение лейко- и эритропоэза, диспепсия, кожные проявления, мышечные боли, парестезии, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, увеличение активности ферментов печени.

Фоскарнет. Механизм действия: блокирует ДНК-полимеразу и обратную транскриптазу ВИЧ. Спектр действия: вирусы простого герпеса, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, ЦМВ, ретровирусы. Применение: местно, в/в. Основные побочные эффекты: нефротоксичность, угнетает кроветворение (меньше, чем ганцикловир), нейротоксичность, диспепсия, аллергические реакции, нарушение минерального и электролитного обмена.

Индинавир. Механизм действия: ингибирует протеазы, участвующие в сборке вирусного вириона на выходе из пораженной клетки. Спектр действия: протеаза ВИЧ-1, в меньшей степени ─ протеаза ВИЧ-2. Применение: внутрь. Показания: комбинированное лечение ВИЧ-инфекции. Основные побочные эффекты: диспепсия, нефролитиаз, нарушение функции печени и почек, нейтропения, астения, головокружение, бессонница и др. Для профилактики нефролитиаза рекомендуется адекватная гидратация.

Принципы терапии ВИЧ-инфекции: одновременное назначение нескольких препаратов (наиболее эффективная схема ─ два нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы с мощным ингибитором протеазы); придерживаться рекомендуемых доз и схем приема каждого антиретровирусного препарата (недопустимо произвольно уменьшать дозировку препаратов или прекращать прием хотя бы одного из них на любом этапе лечения).

Рибавирин. Механизм действия: метаболизируется в организме до моно- и трифосфота, конкурентно ингибируещего инозитолмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к ингибированию синтеза вирусных РНК и ДНК, не действуя на клетки хозяина.. Спектр действия: вирус гриппа А и В, вирусы герпеса, кори, ветряной оспы, вирусы гепатита А, В и С, респираторно-синтициальный вирус. Применение: внутрь, местно. Основные побочные эффекты: снижение АД, нарушение функции щитовидной железы, угнетение кроветворения.

Интерферон человеческий лейкоцитарный: комплексный препарат α-интерферона. Получают из донорской крови и методом генной инженерии. Действие: противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое. Эффективен при профилактике гриппа, при герпетических кератитах, герпетических поражениях кожи и половых органов, острых респираторных вирусных инфекциях, при опоясывающем лишае, при вирусном гепатите, ЦМВ-инфекции, вирусных менингоэнцефалитах. Применение: местно, в/в, в/м, п/к. Побочные эффекты: повышение температуры, развитие эритемы и болезненности на месте введения, в больших дозах могут угнетать кроветворение, м.б. аллергические реакции. Частично побочные эффекты могут быть связаны с недостаточной очисткой препаратов.

Противовирусные препараты в общей практике

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

Основные механизмы действия противовирусных препаратов

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На стадии пенетрации вируса, когда происходит депротеинизация вириона и «раздевание» нуклеопротеида, эффективны блокаторы ионных каналов и стабилизаторы капсида.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.

руппа противогриппозных препаратов:
– Амантадин;
– Арбидол;
– Осельтамивир;
— Римантадин.
Препараты, действующие на герпесвирусы:
– Алпизарин;
– Ацикловир;
– Бонафтон;
– Валацикловир;
– Ганцикловир;
– Глицирризиновая кислота;
– Идоксуридин;
– Пенцикловир;
– Риодоксол;
– Теброфен;
– Тромантадин;
– Фамцикловир;
– Флореналь.
Антиретровирусные препараты:
– Абакавир;
– Ампренавир;
– Атазанавир;
– Диданозин;
– Залцитабин;
– Зидовудин;
– Индинавира сульфат;
– Ламивудин;
– Нелфинавир;
– Ритонавир;
– Саквинавир;
– Ставудин;
– Фосфазид;
– Эфавиренз.
Другие противовирусные препараты:
– Инозин пранобекс;
– Интерферон альфа;
– Интерферон альфа-2;
– Интерферон альфа-2b;
– Интерферон бета-1а;
– Интерферон бета-1b;
– Йодантипирин;
– Рибавирин;
– Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
– Тилорон;
– Флакозид.

Противогриппозные препараты (табл. 2)

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т_1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арбидола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-первых, они действуют на раннем этапе вирусной репродукции, подавляя «раздевание» вируса. Первичная мишень для этих препаратов — белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. Подавление функции данного белка приводит к тому, что протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, блокируется диссоциация рибонуклеида и выход вируса в цитоплазму.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т_1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н₁-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т_1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.

Противогерпетические препараты

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т_1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т_1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т_1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 28–40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Противовирусные препараты

4. Механизм действия противовирусных средств

Избирательное подавление отдельных
звеньев репродукции вирусов без
существенного нарушения
жизнедеятельности клеток
макроорганизма

5. Противовирусные препараты

Селективно
ингибируют отдельные
этапы вирусной репродукции:
- транскрипцию (синтез вирусных геномов)
- синтез ДНК, РНК
- синтез белков (трансляция)

6. Действие ПВП в зависимости от стадии репродукции вирусов

Внеклет.вирионы
Адсорбция
«Раздевание»
Синтез НК
Синтез белков
Сборка
Выход
оксолин, бонафтон
ремантадин, мидантан, γ-глобулин
РНК и/или ДНК
Белки
азидотимидин, ацикловир,
ганцикловир, видарабин, диданозин, рибавирин,
фоскарнет, зидовудин
Интерфероны, ингибиторы протеаз
метисазон
интерфероны

7. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

АНАЛОГИ
НУКЛЕОЗИДОВ
:
АБАКАВИР
ЛАМИВУДИН (3ТС),
ЗИДОВУДИН(ZDV)
АЦИКЛОВИР,
ГАНЦИКЛОВИР,
ВАЛГАНЦИКЛОВИР,
ИДОКСУРИДИН,
РИБАВИРИН,
ВИДАРАБИН,
СТАВУДИН,
ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА:
МИДАНТАН,
РИМАНТАДИН,
АДАПРОМИН

8. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

ПРЕПАРАТ ФОСФОНОМУРАВЬИНОЙ
КИСЛОТЫ: ФОСКАРНЕТ
ПРОИЗВОДНОЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА:
МЕТИСАЗОН
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ:
САКВИНАВИР

9. АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ

НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
– нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов
(и достаточно часто нуклеиновых кислот
человека)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ – ИНГИБИРУЮТ АКТИВНОСТЬ
ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
(вРНК
ДНК)
АБАКАВИР(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИГУАНОЗИНА
ТРИЗИВИР
ЛАМИВУДИН150 М0 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИЦИТИДИНА
ЗИДОВУДИН(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИТИМИДИНА

10. АБАКАВИР (МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ)

11. ЛАМИВУДИН (механизм действия)

ЛАМИВУДИН
ДЕОКСИЦИТИДИН (ДОЦ)
КИНАЗА
ЛАМИВУДИН
МОНОФОСФАТ
ДОЦ МОНОФОСФАТ КИНАЗА
ЛАМИВУДИН
ДИФОСФАТ
ДИФОСФАТ КИНАЗА
ЛАМИВУДИН
ТРИФОСФАТ

12. Зидовудин (3-азидо-3-диокситимидин, азидотимидин)

активен в
отношении
вируса
иммунодефиц
ита человека
(ВИЧ)
применяют
перорально
при СПИДе
Активная форма препарата
ингибирует обратную
транскриптазу, нарушая синтез
вирусной ДНК
– Зидовудин встраивается в в
молекулу вирусной ДНК, прерывая
её дальнейший рост, т.к. не
содержит в своей структуре 3гидроксильную группу и не может
образовывать 3`-5`фосфодиэстеразную связь с
нуклеотидами

13. ЗИДОВУДИН (механизм действия)

Зидовудин
тимидин киназа
Зидовудин монофосфат
тимидилат киназа
Зидовудин дифосфат
дифосфат киназа
Зидовудин трифосфат

14. ФАРМАКОКИНЕТИКА

АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН
БД (%)
83
80-85
60-70
Т1/2 (Ч)
1.5
5-7
1.1
0.75
0.5
Т МАКС(Ч)
1.5
ПРИЕМ ПИЩИ И/ИЛИ ЖИДКОСТИ (ВКЛЮЧАЯ
АЛКОГОЛЬ) НЕ ИЗМЕНЯЕТ ФК

15. Аналоги нуклеозидов

Высокотоксичные
противовирусные
средства для лечения
СПИДа
Быстро развивается
резистентность
вирусов
иммунодефицита (в
среднем через 12-18
месяцев от начала
применения)
Зидовудин
Диданозин
Зальцитабин и др.

16. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (%)

АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН
ТОШНОТА
ГОЛ.БОЛЬ
СЛАБОСТЬ
УВЕЛИЧЕНИЕ
ФЕРМЕНТОВ
СЫПЬ
ЛИХОРАДКА
АРТРАЛГИИ
МИОПАТИЯ
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ
18
13
6
10
9
6
2
2
0
6
3
80
20
3
5
3
5
1
17
3
3
8
23

17. АЦИКЛОВИР

ациклогаунозин
зовиракс
Активен а отношении
вирусов герпеса (Herpes
simplex, Varicella zoster), но
не вызывает полного
удаления его из организма
Пути введения: внутрь,
парентерально и местно
Тимидинкиназа вирусов
герпеса метаболизирует
ацикловир до
ациклогуанозинмонофосфата,
который затем
последовательно
фосфорилируется
ферментами клеток хозяина в
трифосфат → ↓ ДНКполимеразы вируса → ↓
синтеза ДНК вируса

18. АЦИКЛОВИР

При
применении
препарата в виде
капсул по 200-400
мг каждые 6 ч
биодоступность
ацикловира равна
15-20%
Т1/2 при оральном
применении составляет
3,3 ч.

19. ВАЛГАНЦИКЛОВИР

Является
пролекарством – в кишечнике и
печени гидролизуется до ганцикловира,
что повышает БД (60.9% против 5.6%
ганцикловира)

20. Ганцикловир

Применяют
в/в
Из-за высокой токсичности применяют
только при цитомегаловирусной (ЦМВ)
инфекции
В отношении ЦМВ ганцикловир в 26 раз
активнее ацикловира (ЦМВ не
продуцирует тимидинкиназу,
активирующую ацикловир)

21. Идоксуридин (керецид)

22. Рибавирин (трибавирин)

23. Аденозина арабинозид (видарабин, вира-А)

Аденозина
арабинозид (видарабин, вираА) относится к пуриновым нуклеозидам
и является активным противовирусным
агентом.
После внутривенного введения препарат
быстро превращается в арабинозил
гипоксантин, который быстро
распределяется в тканях.

24. Видарабин

Механизм
действия аденозина
арабинозида связан с включением
нуклеотида в синтез и блокадой
вирусной ДНК-полимеразы.

25. Видарабин

Препарат
обладает выраженной
противовирусной активностью in vivo и
in vitro против H.simplex типа 1 и 2 и in
vitro проявляет активность против вируса
Varicella zoster и гепатита типа В.

26. Видарабин

Препарат высокоэффективен при вирусном
герпетическом энцефалите, при герпетической
инфекции у новорожденных. В последнем
случае при контролируемых исследованиях
летальность от энцефалита и генерализованной
инфекции снижается с 74 до 38%, а частота
неврологических расстройств при энцефалите
— до 44% и при диссеминированном процессе
— до 67%.

27. Видарабин

28. Производные адамантана

29. Мидантан

Применение:
– для профилактики вирусного гриппа ( вводят
достаточно длительно в период эпидемии, когда
риск заражения повышен, особенно у лиц с
заболеваниями сердца и легких).
Для профилактики гриппа мидантан
принимают внутрь по 0,1 г 2 раза в сутки в
течение 10-15 дней.
– Прием препарата в начале клинических проявлений
заболевания несколько укорачивает период
лихорадки, уменьшает выраженность других
симптомов.

30. Мидантан

Побочное действие
диспептические явления
сонливость
депрессия
тремор
повышенная возбудимость
кожная сыпь
Осторожно следует назначать препарат
больным эпилепсией и церебральным
атеросклерозом.

31. Мидантан

Амантадин
выделяется почками, и при
ухудшении их функции необходимо
снижение дозы.
Осторожно следует назначать препарат
больным эпилепсией и церебральным
атеросклерозом.

32. Ремантадин

33. Интерферон

полипептид, который образуется в организме человека
и животных при заражении различными вирусами.
Получен из культуры клеток лейкоцитов человека.
Интерферон в естественных условиях участвует в
процессах выздоровления при инфекционных
болезнях, обусловленных как РНК-, так и ДНКсодержащими вирусами. Препарат выпускается в
ампулах по 2 мл (в сухом виде), его разводят
дистиллированной водой. В каждый носовой ход
вводят по 5 капель раствора 2 раза в сутки.

34. ИНТЕРФЕРОНЫ (природные)

инф-
(ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ)
инф-β
инф-γ
(ФИБРОБЛАСТНЫЙ)
Свойства инф:
- антивирусное
- антимикробное
- антипролиферативное (противоопухолевое)
- иммуномодулирующее
- радиопротектерное
(ИММУННЫЙ)

35. ИНТЕРФЕРОНЫ (рекомбинантные)

36. ИНТЕРФЕРОНЫ (механизм действия)

Усиление
экспрессии поверхностных
антигенов (увелич.активности фагоцитов)
Индукция лимфоцитов и макрофагов
(повышение активности)
Активация
гуморального иммунитета
Индукция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2
(иммуномодуляторов)

37. Иммуномодуляторы

Диуцифон
- стимуляция ИЛ-2
Левамизол
- норм.ф-ции Т-лимф.
Тактивин
- норм.ф-ции Т-лимф.
Тимозин
- норм.ф-ции Т-лимф.

38. Специфические фармакологические средства профилактики и лечения гриппа

Производные
адамантана
– Ремантадин
↓ вирус гриппа типа А
быстрая
резистентность
Ингибиторы
нейроаминидазы
– Озельтамивир
↓ вирус гриппа типа А
иВ
Высокий терапевтический эффект

39. Препараты интерферона

Сывороточный
интерферон
Гриппферон
Лейкинферон
Реаферон
Виферон
Реколин
Раннее лечение
тяжелых и
осложненных форм
гриппа и ОРВИ
– Эффективная доза
200-500 тыс. ед.
Применение больших доз интерферона может служить развитию НПР:
гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, лейкопения,
аутоиммунные реакции

40. Индукторы интерферона при ОРВИ

Амиксин
Неовир
(циклоферон)
Арбидол
Стимулируют
выработку
эндогенного
интерферона, который
уничтожает вирус
– Курс профилактики –
2-4 нед.
– Лечение – 5-7 дней (по
схеме)
Все препараты хорошо переносятся, но лицам, страдающим
заболеваниями печени и почек, следует воздержаться от их применения

41. Цитовир-3

Биорегулирующая
терапия
– Иммуномодуля-торы:
тимоген
дибазол
– Антиоксидант
аскорбиновая кислота
↑ выработку эндогенного
интерферона, который
уничтожает вирус
активируют систему
неспецифической защиты
от вирусных и
бактериальных инфекций
– Курс профилактики и
лечения – по 1 капсуле 3
раза в день 4 дня
– Повторный курс через 34 недели
Применение Цитовира-3 во время эпидемии ОРВИ позволяет снизить
заболеваемость до спорадической и в большинстве случаев предупреждать
постинфекционные осложнения

42. Наследие Афродиты

Вирус простого герпеса
Наследие Афродиты
Человечество знакомо с этим заболеванием с
времен великой цивилизации греков.
А само название "герпес" (в переводе с греческого
"красться") было дано этому заболеванию примерно
в 100 году до нашей эры Геродотом. Термином
"герпес" Геродот называл лихорадку,
сопровождающуюся появлением на коже и
слизистых оболочках пузырьков.

43. СПИД когда следует начинать лечение

Уровень ВИЧ РНК > 30.000 копий/мл
(независимо от кол-ва СD4+)
Количество клеток СD4+ менее
350х106/л
(независимо от ВИЧ РНК)
Updated Recommendation of the
International AIDS Society-USA
Panel, JAMA,2000,283,381-390

44. СПИД АНТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

НИОТ
ННИОТ
ЗИДОВУДИН, ДИДАНОЗИН,
ЭФАВИРЕНЗ,
ЗАЛЦИТАБИН, СТАВУДИН,
ЛАМИВУДИН, АБАКАВИР
НЕВИРАПИН,
ДЕЛАВИРДИН
ИП
САКВИНАВИР, РИТОНАВИР, ИНДИНАВИР,
НЕЛФИНАВИР, АМПРЕНАВИР

45. Азидотимидин (зидовудин, ретровир)

аналог
тимидина
3’-азидо-3’-дезокситимидин
блокирует некоторые этапы репликации
вируса СПИДа.
Одно из эффективных средств для
лечения больных с синдромом
приобретенного иммунодефицита и
вирусоносительства.

46. Азидотимидин (зидовудин, ретровир)

Применяется
внутривенно в дозе 200 мг
или внутрь от 0,5 до 1,5 мг/кг.
Побочные эффекты:
– примерно у 1/4 больных анемия, чаще
макроцитарного характера, нейтропения.
При применении вместе с ацетоминофеном
побочные эффекты наблюдаются чаще.
Отмечаются также головные боли, тошнота,
сонливость, миалгии.

47. СПИД СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ВЫСОКОАКТИВНАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ
ТЕРАПИЯ
(HAART - HIGHLY ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY)
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ
НЕЛФИНАВИР(НН) - 750 МГ 3 РАЗА В СУТКИ, ИЛИ 1250 МГ 2 РАЗА
С ПИЩЕЙ
ИНДИНАВИР(ИН) - 800 МГ 3 РАЗА В СУТКИ НАТОЩАК + 1.5 Л.
ЖИД./С.
САКВИНАВИР(СН) - 1200 МГ 3 РАЗА В СУТКИ С ПИЩЕЙ
РИТОНАВИР(РН) 100 МГ/С + ИН 800 МГ 2 РАЗА/С. + 1.5 Л. ЖИД./С.
РН + СН 400/400 МГ В СУТКИ

Читайте также: