Противовоспалительный эффект глюкокортикоидных гормонов.

Обновлено: 04.05.2024

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами? Какие виды гормональной терапии используются? История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была изве

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
Какие виды гормональной терапии используются?

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности. В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «. открытия в отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

Заместительная терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф), обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.
При блокирующей (подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.
Большинство показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).

Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.

С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.

В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

Клиническая ревматологическая больница №25

Глюкокортикостероиды – это достаточно большая гормональные препараты, которые достаточно назначаются при лечении аутоиммунных ревматологических заболеваний.

К ним относятся такие лекарственные препараты, как преднизолон, дексаметазон, дексона, полькортолон, кеналог, дипроспан, флостерон, метипред, солумедрол и др.Терапия глюкокортикостероидами занимает в некотором смысле промежуточное положение между нестероидными противовоспалительными препаратами (диклофенак, мелоксикам, нимесулид и др.) и препаратами базисной терапии (метотрексат, сульфосалазин, циклофосфан и др.). Гормональные препараты могут назначаться самостоятельно, но чаще всего в комбинации с базисными и противовоспалительными средствами.

Глюкокортикостеоиды способны тормозить аутоиммунное воспаление и тем самым разрушение суставов, поражение внутренних органов и оказывают выраженное противовоспалительное действие, проявляя свой эффект почти также быстро как и НПВС (в течение нескольких часов).

Большинство пациентов, которым впервые назначаются глюкокортикостероиды испытывают перед ними страх. Хотелось бы напомнить, что современные синтетические препараты (с перечнем которых Вы уже ознакомились выше) являются аналогами их натуральных предшественников, гормонов, вырабатываемых надпочечниками в организме каждого человека. Т.е., даже не принимая эти препараты, Вы уже имеете свои собственные глюкокортикостероиды. В то же время по некоторым исследовательским данным на фоне ряда аутоиммунных заболеваний имеет место нехватка этих гормонов в организме. При этом глюкокортикостероиды играют большое значение в нормальной жизнедеятельности организма: нормализации работы сердечно-сосудистой системы, поддержании артериального давления на должном уровне, нормализации обмена веществ и т.д.

Нормальный ритм работы надпочечников и выброс гормонов происходит в соответствии с циркадным (солнечным) ритмом. Стремясь как можно меньше вмешиваться в нормальную работу организма, в современной ревматологии режим приема гормональных препаратов «подстраивается» под работу человеческого организма, т.е. максимальную часть суточной дозы рекомендуется принимать в утренние часы (7-8 утра, после пробуждения), около 11 часов утра еще часть суточной дозы и наименьшую часть дозы в обеденное время. Этим улучшается переносимость препарата и уменьшается выраженность побочных эффектов.

Исходя из этих особенностей, первоначально назначаемая доза гормонального препарата может быть любой: она зависит от тяжести заболевания, активности процесса и определяется врачом. Однако, в связи с тем, что гормоны начинают поступать извне, выработка своих собственных гормонов уменьшается, а для ее восстановления требуется некоторое время. Поэтому внезапно и быстро отменять глюкокортикоиды нельзя, т.к. при этом может развиться «синдром отмены». Он может выражаться в возобновлении болезненности в суставах, которая иногда становится более выраженной, появлении лихорадки, усилении ощущения скованности, появлении слабости и др. Быстрота снижения дозы гормонов должна определяться лечащим врачом исходя из состояния и самочувствия пациента.

Правила отмены ГКС при клинического достижении эффекта

С дозы	Правило снижения	До дозы
Более 65мг	По 5мг в неделю	60мг
60мг	По 2,5мг внеделю	40мг
40мг	По 2,5мг в 2 недели	20мг
20мг	По 2,5мг в месяц	10мг
10мг	По 1,75мг в месяц	5мг
5мг	По 1,75 мг в 2 месяца	Отмена

Расчет указан исходя из перднизолона, в 1 таблетка которого равняется 5 мг. Следовательно, 2,5 мг – это ½ таблетки, а 1,75 мг – это ¼ таблетки.

Различные представители лекарственных препаратов этой группы различаются между собой особенностями проявления побочных эффектов и в ходе лечения каждый пациент совместно с лечащим врачом может подбирать «свой» гормональный препарат. Однако, «золотым» стандартом этих препаратов является преднизолон. Именно он чаще всего хорошо переносится больными и распределение дозирования всех остальных гормональных препаратов в таблетках согласуется именно с ним. Поэтому при переходе с преднизолона на какой-либо другой гормональный препарат количество таблеток этого препарата рассчитывается по формуле 1:1.

К сожалению, как и прочие лекарственные препараты, глюкокортикостероиды имеют свои побочные эффекты. Например:

нарушение функции ЖКТ – раздражающее действие на слизистую оболочку. Следовательно, эти препараты должны приниматься строго после еды. При сочетанном их приеме с НПВС, приеме больших доз, длительно рекомендуется прем гастропротективных средств;

развитие остеопороза – глюкокортикостероиды нарушают обмен кальция в организме, способствуя его потере костями, что приводит к снижению их плотности и повышению хрупкости. Прием более 1,5 таблеток/день более 6 месяцев является гарантированным фактором стероидного остеопороза. Поэтому при длительном приеме гормонов на их фоне следует незамедлительно осуществлять профилактику остеопороза, регулярно принимая препараты кальция и витамина Д, соблюдая адекватный двигательный режим;

увеличение массы тела со специфическим увеличением жирового слоя на туловище и лице и его снижением на конечностях, появлением при резкой прибавке веса на коже растяжек - «стрий». Укажите, что в основе этого лежит увеличение аппетита, иногда незаметно для больного, повышение усвояемости продуктов. Исходя из этого, основной профилактической мерой должно стать соблюдение диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов (макароны, картофель, сдоба, белый хлеб и др.);

задержка жидкости в организме, что может проявляться отеками и повышением артериального давления. Это связано с влиянием глюкокортикостероидов на водно-солевой обмен. Соответственно, необходимо контролировать водный баланс (следить, чтобы количество выпитой жидкости не превышало 1,5-2 л, а количество выделенной жидкости было почти равно выпитой), если отеки все-таки появились, то начать прием мочегонных трав, перейти на употребление зеленого чая, также обладающего мочегонным эффектом, и только в случае отсутствия эффекта можно попробовать прием мочегонных лекарственных препаратов, согласуя свои действия с лечащим врачом. Если эти меры не приводят к нормализации артериального давления, то необходимо начать прием гипотензивных препаратов, которые порекомендует врач;

Особое место занимает внутрисуставное введение гормональных препаратов. Основная цель этого вида лечения уменьшение воспаления в конкретном суставе. Отсюда основные показания к внутрисуставным инъекциям:

выраженный болевой синдром в суставе, не поддающийся другим способам лечения (компрессы, физиотерапия).

Самое главное – не должно быть признаков инфицирования сустава на момент процедуры. Суставная полость – это единственная стерильная среда организма. Поэтому необходимо соблюдение асептических условий для выполнения внутрисуставных пункций.

Внутрисуставные пункции – это крайние меры. Чем чаще выполняются внутрисуставные пункции, тем выше вероятность развития вторичного деформирующего остеоартроза. Т.к. мелкокристаллическая структура препаратов, предназначенных для внутрисуставного введения для хрящевой поверхности суставов подобно песку в шарнирном механизме (повышает их изнашиваемость). В этом смысле определенные преимущества имеет «Дипроспан» – его кристаллы имеют наименьший из всех препаратов на сегодняшний день размер, и само лекарство включает в себя 2 формы – быстро- и медленнодействующую.

Еще одним методом лечения с применением глюкокортикостероидов является пульс-терапия. Э то внутривенное введение больших доз глюкокротикоидов, обычно метилпреднизолона (солумедрол). Часто это ежедневные капельные внутривенные введения, а именно – 3 дня подряд по 1000мг. Пульс-терапия может проводиться в дозах: 250 мг, 500мг или 1000мг на одно введение. Выбор зависит от тяжести заболевания и возможности «безопасного применения», которое часто лимитируется сопутствующими болезнями.

Выделяют «классическую»и «комбинированную» пульс-терапию:

«Классическая» пульс-терапия проводится по 1000мг метилпреднизолона внутривенно капельно 3 дня подряд;

«Комбинированная» пульс-терапия – это сочетание трех дневного введения 1000мг ГКС и однократной внутривенной инфузии других лекарств (как правило, циклофосфана, метотрексата).

Пульс-терапия превосходит по скорости наступления и выраженности иммуномодулирующего эффекта по сравнению с применением гормональных препаратов в виде таблеток. Пульс-терапия быстро подавляет угрожающие жизни состояния при ревматологических заболеваниях. При этом количество побочных эффектом значительно меньше, чем при применении высоких доз глюкокортикоидов в таблетках.

Но при этом пульс-терапия имеет яркий кратковременный и нестабильный эффект продолжающийсянесколько недель, поэтому при высокой активности аутоиммунного заболевания ревматологи используют сочетанное применение средних доз глюкокортикостероидов в таблеткахи пульс-терапии, что подавляет иммунное воспаление намного быстрее с меньшим количеством побочных действий.

Применению глюкокортикоидной терапии при неотложных состояниях

Глюкокортикоидные препараты являются средствами первого выбора при лечении ряда тяжелых заболеваний, однако серьезной проблемой гормональной терапии является развитие нежелательных побочных эффектов. Возможность ятрогенного поражения организма, связанная с побочными реакциями на глюкокортикоиды, стала для врачей одним из основных сдерживающих фактором в их использовании, особенно в последнее время, когда параметр безопасности медикаментозной терапии рассматривается как один из основных факторов при выборе лекарственного средства. Существенную роль при назначении глюкокортикоидных средств играет также лекарственное взаимодействие.

В то же время очевидно, что замены глюкокортикоидам на определенных стадиях развития заболеваний либо в ургентных случаях - нет и отказаться от их применения нет возможности. В связи с этим чрезвычайно актуальным является вопрос адекватной оценки соотношения пользы и риска применения препарата и использование факторов, которые способны изменить этот баланс в сторону "пользы" и эффективности препарата, до минимума снизить показатели "риска" и развития ятрогенных побочных реакций.

Общими для группы глюкокортикоидных гормонов противопоказаниями являются:

язвенная болезнь желудка и 12-п.кишки
синдром Иценко-Кушинга
остеопароз
нарушения функции почек
нарушеия кровообращения, в т.ч., гипертоническая болезнь и пр.
Побочные действия развиваются со стороны опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, эндокринной системы и обмена веществ, также наблюдаются иммунные, кожные и др. реакции.

При проведении глюкокортикоидной терапии оптимальность дозы играет особую роль: основной ее принцип - достижение максимального эффекта при минимальных дозах. Выбор дозы основывается, в первую очередь, на стандартах лечения соответствующих заболеваний обычно без учета массы тела и возраста. В соответствии с индивидуальной реакцией проводится коррекция дозы. Если позволяет ситуация, то терапия начинается с наименьшей возможной дозы, которая при отсутствии или недостаточном эффекте увеличивается до оптимальной. Опасность такой тактики заключается в том, что недостаточные дозы увеличивают сроки лечения и вероятность проявления побочного действия. В ряде случаев показан противоположный подход: для получения скорейшего эффекта и уменьшения длительности лечения (а вместе с ней и суммарной дозы глюкокортикоидов - ГК) назначаются максимальные суточные дозы, используемые при соответствующих заболеваниях. При получении клинического эффекта в относительно короткий срок удается достаточно быстро провести снижение дозы и отмену препарата. Этот подход в первую очередь используется при ургентных состояниях. Тактика терапии определяется клинической ситуацией.

При ситуациях, непосредственно угрожающих жизни больного, но при небольшой предполагаемой длительности лечения (при анафилактическом и некоторых других шоках, астматическом статусе, отеке Квинке, гемотрансфузионных осложнениях, отторжении трансплантата, гиперкальциемическом кризе, некоторых вариантах гипогликемической комы, угрожающем течении аутоиммунных заболеваний) проводится интенсивная терапия очень высокими дозами ГК внутривенно (до 20-30 мг/кг преднизолона через 6-8 часов) или средними-высокими дозами внутрь (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной).

При подострых и тяжелых обострениях хронических процессов или при хроническом течении очень тяжелых заболеваний проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании высоких доз и неделями или месяцами при использовании средних доз, назначаемых внутрь. Как правило, в этих случаях речь идет о лейкозах или различных аутоиммунных процессах (некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении). В виду витальных показаний возможными осложнениями приходится пренебрегать. Максимальные дозы, используемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с переходом на поддерживающие.

При ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами, однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

При многих острых патологических состояний для поддержания и восстановления жизненно важных функций используются ГК. Их широкое применение в различных ургентых ситуациях обусловлено разносторонним физиологическим действием глюкокортикоидных гормонов, имеющим в сравнении с длительной терапией некоторые особенности .

Применение ГК в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический характер, реже - патогенетический, однако, поддерживая жизненно важные функции, ГК значительно увеличивают выживаемость больных в критических состояниях и предупреждают развитие осложнений как самих патологических состояний, так и терапевтических воздействий. Особо необходимо подчеркнуть, что глюкокортикоидная терапия не заменяет, а дополняет другие методы лечения (остановка кровотечения и восполнение объема циркулирующей крови, антибактериальная терапия, инфузионная и бронхолитическая терапия при астматическом статусе, дезинтоксикационная, реологическая терапия и т.д., и т.п.) и должна проводиться в комплексе.

Обеспечение безопасности ургентного применения ГК основано на уже разобранных выше принципах, однако оно имеет ряд существенных особенностей. При определении показаний оценивается не только само состояние, например, шок, но его патогенетический вариант. Так, анафилактический шок служит абсолютным показанием к глюкокортикоидной терапии (после адреналина), при геморрагическом, токсическом шоках ГК применяются только как вспомогательное средство на фоне специфической терапии, в случае же кардиогенного шока глюкокортикоидная терапия противопоказана (современные эффективные методы лечения кардиогенного шока обладают большей безопасностью).

Относительные противопоказания играют при ургентной терапии еще меньшую роль, чем при плановой, поскольку здесь показания носят всегда витальный характер. Минимизировать суммарную дозу при терапии неотложных состояний крайне сложно, поскольку в этих случаях начинать с минимальных доз и увеличивать их при недостижении эффекта опасно. Нет возможности в ургентных состояниях выбирать режим дозирования, учитывать циркадные ритмы, применять ГК местно (в случае, например, бронхиальной астмы ингаляции ГК проводятся в профилактических, а не в купирующих целях). Весьма ограниченную роль играет корригирующая терапия, еще меньшую - диета. Неблагоприятные взаимодействия ГК с другими лекарствами наиболее часто возникают при длительном их применении, а в острых ситуациях мало влияют на исход терапии.

Таким образом, в обеспечении безопасности ургентной глюкокортикоидной терапии на первый план выступает правильный выбор препарата.

В настоящее время для парентерального введения при неотложной терапии, исключая гидрокортизон, используемый в ургентных состояниях в первую очередь для создания глюкокортикоидных депо, могут применяться четыре лекарственных вещества: преднизолон, метилпреднизолон (метипред, солу-медрол), дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон).

Как известно, при выборе лекарственного препарата оценивается ряд факторов, наиболее существенными из которых являются эффективность, безопасность и стоимость. Их объективная оценка в случае ургентной терапии весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

Соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГК имеются характеристики относительной активности, то из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительная активность, по которой и рассчитывается эквивалентная доза
Даже по противовоспалительному эффекту отсутствуют однозначные данные для конкретных препаратов о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении, не говоря о других лечебных или побочных эффектах.

Понимая условность такого подхода, можно предложить выбирать препарат на основании сравнения минимальных эффективных доз, принимаемых за условную эквивалентную единицу (УЭЕ). При этом оказывается, что максимальное терапевтическое действие фторированные ГК (дексаметазон и бетаметазон) проявляют в 5 раз меньших относительных дозах, чем негалогенированные препараты. Более того, как показали результаты применения целестона (бетаметазона), на практике максимальный эффект при различных состояниях, требующих интенсивной терапии, в условиях реанимационного отделения достигается еще меньшим дозами.

Если разовые дозы обычно превышают рекомендуемые в 1,5-2 раза, что скорее всего связано с психологическим настроем врачей, привыкших в ургентных ситуациях применять не менее 2-3 ампул преднизолона, то наступление полного клинического эффекта, достигаемого титрованием дозы, отмечалось в среднем при 50% уровне рекомендуемых максимальных доз.

Высокая клиническая эффективность бетаметазона не только позволяет уменьшить риск побочных эффектов за счет относительно небольшой эффективной дозы, но и снижает стоимость лечения.

Из множества показаний к глюкокортикоидной терапии при неотложных состояниях, некоторые особенно относятся к целестону .

Бетаметазон не только оказывается наиболее эффективным при ряде ургентных состояний, но и не имеет некоторых побочных эффектов, отмечаемых при применении других ГК в неотложной терапии.

Среди перечисленных отсутствующих побочных эффектов бетаметазона особую роль играет отсутствие задержки натрия и воды, что позволяет рекомендовать этот препарат как противоотечное средство при токсическом отеке легких и вазогенном отеке мозга (опухоль, абсцесс мозга, бактериальный менингит).

Большая эффективность в относительно небольших дозах и меньшая частота побочных эффектов бетаметазона (целестона) делает его препаратом выбора в ургентных ситуациях, обеспечивая большую безопасность при сохранении эффективности глюкокортикоидной терапии.

Симпозиум "Современные кортикостероиды в интенсивной терапии и анестезиологии", Москва, 26 ноября 1997 г.;

Симпозиум "Как врачу выбрать лекарство для больного" (в рамках научной программы выставки "Аптека'97", Москва, 11-15 ноября 1997 г.)

"Окошки":

Гарантией эффективности и безопасности глюкокортикоидной терапии является оптимальное соотношение пользы и риска при применении препаратов, строгое соблюдение показаний и учет противовпоказаний.

Основной предпосылкой успеха глюкокортикоидной терапии является достидение максимального эффекта при минимальной суммарной дозе.

В США создают новые противовоспалительные препараты

Людей с хроническими воспалительными заболеваниями обычно лечат при помощи глюкокортикоидов (стероидные гормоны). Однако, их использование вызывает серьезные побочные эффекты. В американском институте Institute for Biomedical Sciences при Университете штата Джорджия недавно обнаружили новый класс противовоспалительных препаратов, которые не имеют побочных эффектов.

В воспалениях нет ничего противоестественно, ведь это иммунный ответ организма. Однако, слишком сильная воспалительная реакция может привести к повреждению тканей. Если воспаление происходит постоянно, то его считают хроническим. Чаще всего хронические воспалительные заболевания происходят при артрите, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при инфекциях ушей.

Для лечения хронических воспалительных заболеваний применяется несколько методов. Самый распространенный из них – это глюкокортикоиды (стероидные гормоны). Этот препарат достаточно эффективен для подавления воспаления, но его длительное использование может вызвать серьезные побочные эффекты.

До сих пор ученые не знали, как конкретно глюкокортикоиды снижают хроническое воспаление. В Университете штата Джорджия в результате лабораторных исследований над мышами пришли к выводу, что глюкокортикоиды воздействуют на регуляторы NF-κB и AP-1. Кроме того, глюкокортикоиды повышают экспрессию рецептора IRAK-M, который имеет важное значение в регуляции воспалительных путей.

В частности, результаты лабораторных исследований над мышами с воспалением, вызванным гемофильной палочкой (бактерии, приводящие к менингиту и септическому артриту) показали, что увеличение экспрессии IRAK-М под воздействием глюкокортикоидов приводит к уменьшению воспаления. А вот если глюкокортикоиды применять на мышах, у которых наблюдается дефицит рецептора IRAK-M, то воспаление не уменьшается.

Ученые объясняют такой эффект рецептора IRAK-M его белками MyD88 и IRAK1/4. Именно эти белки и способны «управлять» воспалением.

В Университете штата Джорджия полагают, что на основании этого исследования может быть создан новый класс противовоспалительных препаратов. Эти новые препараты будут уменьшать воспаления, вызванные бактериями.

«Теперь мы знаем, как глюкокортикоиды подавляют воспаление. Это происходит благодаря белкам MyD88 и IRAK1/4. Возможно, скоро будут созданы новые препараты для борьбы с сильными воспалениями. Но для этого нам нужно продолжить исследования. Мы планируем провести клинические испытания на людях», - сказал Хуан Донг Ли, один из авторов исследования.

Новый препарат сможет также устранить серьезные побочные эффекты от длительного использования глюкокортикоидов при лечении хронических воспалительных заболеваний. Это очень важно, ведь такие заболевания могут длиться несколько месяцев или даже несколько лет.

Результаты этого исследования американских ученых были опубликованы в медицинском журнале Nature Communications.

ПРЕДНИЗОЛОН — проверенная временем эффективность

Гормоны коры надпочечников играют важную роль в жизни человека и животных. Острая недостаточность надпочечников сопровождается гемоконцентрацией, снижением артериального давления, нарушениями со стороны пищеварительного тракта, астенией, понижением температуры тела и нарушением основного обмена; наблюдаются также потеря натрия и задержка калия в организме, гипогликемия, задержка в крови азотистых веществ. Введение животным после адреналэктомии кортикостероидов (особенно при одновременном введении натрия хлорида и воды) приводит к исчезновению патологических явлений, позволяет сохранить жизнь. Они активно влияют на углеводный и белковый обмен, способствуют накоплению гликогена в печени, повышают содержание глюкозы в крови и способствуют выделению азота с мочой; вызывают эозино-, лимфо- и нейтропению.

Глюкокортикостероиды обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим и противоаллергическим эффектом, оказывают иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие. Иммунодепрессивные свойства обусловлены подавлением иммуногенеза на разных этапах: воздействие на стволовые клетки костного мозга, миграцию В-лимфоцитов и взаимодействие Т- и В-лимфоцитов.

Глюкокортикостероиды тормозят высвобождение цитокинов (интерлейкинов 1 и 2 и g -интерферона) из лимфоцитов и макрофагов, угнетают высвобождение эозинофильными гранулоцитами медиаторов воспаления, замедляют метаболизм арахидоновой кислоты. Стимулируя стероидные рецепторы, они индуцируют образование белков липокортинов, обладающих противоотечной активностью.

Глюкокортикостероиды в относительно высоких дозах тормозят пролиферацию лимфоидной, соединительной и ретикулоэндотелиальной ткани; уменьшают количество тучных клеток, образующих гиалуроновую кислоту; подавляют активность гиалуронидазы и способствуют уменьшению проницаемости капилляров. Под влиянием глюкокортикостероидов замедляется синтез и ускоряется катаболизм белков [3].

После проникновения в ткани глюкокортикоиды диффундируют или транспортируются через клеточные мембраны и связываются с цитоплазматическим комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Белок теплового шока высвобождается и комплекс гормон—рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с хроматином и регуляторными белками, специфичными для разных клеток. Последние индуцируют экспрессию генов [1]. В отсутствие гормона связывание рецепторного белка с ДНК не происходит. Таким образом, гормон вызывает активацию всей указанной системы [4].

Глюкокортикостероиды проявляют множество биологических эффектов, так как влияют на большинство клеток организма. Основные метаболические эффекты обусловлены прямым действием гормонов на клетку. Некоторые важные эффекты глюкокортикостероидов являются результатом гомеостатических реакций, опосредованных инсулином и глюкагоном. Многие из этих эффектов дозозависимы. Чувствительность сосудов и бронхов к катехоламинам снижена при отсутствии кортизола и восстанавливается при введении этого глюкокортикостероида.

Противовоспалительное действие обусловлено стабилизирующим влиянием глюкокортикостероидов на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости. Этим можно объяснить их выраженный антиэкссудативный эффект. Глюкокортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, тем самым способствуя уменьшению высвобождения лизосомальных протеолитических ферментов лизосом, предотвращая развитие деструктивных процессов в тканях и уменьшая выраженность воспалительной реакции. Глюкокортикостероиды угнетают пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена.

Наиболее известным из синтетических глюкокортикоидов является преднизолон — водорастворимый дегидрированный аналог гидрокортизона [2].

Препарат ПРЕДНИЗОЛОН, который поставляет на украинский рынок фирма «Шрея Хелскер» (Индия), оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое действие. При кратковременном парентеральном применении эти эффекты реализуются за счет общих для всех глюкокортикостероидов механизмов: путем стабилизации клеточных мембран, мембран органелл клеток, торможением высвобождения ферментов, повреждающих клетки, замедлением миграции тучных клеток и выделения медиаторов воспаления, уменьшения проницаемости капилляров и др. Угнетает синтез и секрецию адренокортикотропного гормона гипофиза и вследствие этого — глюкокортикостероидов в надпочечниках.

При приеме внутрь хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 90 мин. Метаболизируется преднизолон преимущественно в печени. Период полувыведения — около 3,3 ч; 20% препарата выводится в неизмененном виде с мочой [5].

При внутримышечном и внутривенном введении глюкокортикостероидов их действие более кратковременно, чем при приеме внутрь [2].

Наиболее часто в ревматологии в начале курса лечения применяют глюкокортикостероидные гормоны в достаточно высоких дозах, соответствующих степени активности заболевания, с последующим постепенным снижением.

Необходимо отметить, что эффективность глюкокортикостероидов наиболее выражена при высокой активности воспалительного процесса. Таким образом, при активности ревматизма I степени применение ацетилсалициловой кислоты более оправдано, чем применение преднизолона; при активности болезни II–III степени преднизолон значительно эффективнее ацетилсалициловой кислоты [2].

Показаниями к применению препарата ПРЕДНИЗОЛОН являются ревматоидный артрит, острая ревматическая лихорадка, болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, адреногенитальный синдром, бронхиальная астма (в том числе для устранения астматического статуса), острые и хронические аллергические заболевания (лекарственная аллергия, сывороточная болезнь, крапивница, аллергический ринит, повышенная чувствительность к различным химическим веществам, отек Квинке), гепатит, печеночная кома, гипогликемические состояния, липоидный нефроз, заболевания системы крови (агранулоцитоз, разные формы лейкозов, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия), болезнь Ходжкина, диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, дерматомиозит, полиомиозит, узелковый периартериит и другие системные васкулиты), тяжелые кожные заболевания (пузырчатка, экзема, эксфолиативный дерматит, псориаз), заболевания глаз иридоциклит, увеит, хориоидит); в педиатрии — при острой ревматической лихорадке, малой хорее, обструктивном бронхите, нефротическом синдроме, для подавления реакции отторжения при трансплантации органов и тканей.

ПРЕДНИЗОЛОН выпускают в форме таблеток по 5 мг и в форме р-ра для инъекций в ампулах по 1 мл (30 мг/мл).

Дозу препарата устанавливают индивидуально. Внутрь в острых случаях взрослым назначают в начальной дозе 20–30 мг/сут. При необходимости начальную дозу можно повысить до 15–100 мг/сут, поддерживающая доза — 5–10 мг/сут. При парентеральном введении (внутримышечно и внутривеннно) дозу, кратность и продолжительность введения препарата определяют индивидуально. Обычно внутривенно медленно вводят 30–45 мг преднизолона. По показаниям вводят повторно в дозе 30–60 мг.

Препарат ПРЕДНИЗОЛОН фирмы «Шрея Хелскер Пвт. Лтд.» изготовлен из высококачественной субстанции и обладает высокой терапевтической эффективностью.

Д.Л. Кирик, доктор медицинских наук
И.Ф. Полякова, кандидат медицинских наук

1. Бертрам Г., Катцунг, M.D., Ph.D. Базисная и клиническая фармакология. — 667 с.

2. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. — М.: Изд-во Университета дружбы народов, 1988. — 444 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна, 2000. — Т. 2. — 608 с.

4. Barnes P.J., Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: Molecular mechanisms// Trends. Pharmacol. Sci. — 1993. — Vol. 14. — P. 436.

Читайте также: