Вазопрессин: аргинин-вазопрессин (АН), антидиуретический гормон (АДГ) в анестезиологии
Обновлено: 16.06.2024
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AVPR2 — рецептор вазопрессина 2-го типа
АДГ — антидиуретический гормон
НСНАД — нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза
СНСАДГ — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона
Основным регулятором гомеостаза жидкости в организме является антидиуретический гормон (АДГ). В ответ на повышение осмоляльности плазмы и снижение объема циркулирующей крови происходят активация синтеза данного нейропептида в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и его последующая секреция нейрогипофизом. На периферии АДГ связывается с вазопрессиновым рецептором 2-го типа, экспрессированным в главных клетках собирательных трубочек почек. AVPR2 — сцепленный c G-белком рецептор, осуществляющий передачу сигнала от лиганда в ядро посредством активации аденилатциклазной системы. Конечным итогом активации рецептора является перемещение белка аквапорина-2 в люминальную мембрану главных клеток собирательных трубочек, в результате чего повышается проницаемость клеток для молекул воды. Свободная вода реабсорбируется, что приводит к повышению осмоляльности мочи и снижению ее объема.
До недавнего времени было известно 2 основных вида нарушения водного баланса — несахарный диабет и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. Однако в 2005 г. Feldman и соавт. описали двух пациентов, у которых клиника синдрома неадекватной секреции АДГ сопровождалась низким уровнем аргинин-вазопрессина. Было высказано предположение о связи данного состояния с активацией рецептора АДГ, подтвержденное обнаружением мутации в Х-сцепленном гене вазопрессинового рецептора 2-го типа [1]. Данное заболевание было названо нефрогенным синдромом неадекватного антидиуреза [1]. В России описания случаев НСНАД до настоящего времени отсутствовали.
Мы представляем клинический случай НСНАД у мальчика с неописанной ранее мутацией в гене AVPR2.
Клинический случай
Мальчик 5 лет 10 мес поступил для обследования в связи с персистирующей гипонатриемией. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды на 40-й неделе, самостоятельные. Масса тела при рождении 2800 г, рост 50 см. Раннее психомоторное развитие без особенностей. С 3 лет наблюдался неврологом в связи с задержкой речевого развития. Младшая сестра (1 год 3 мес) здорова.
Заболевание манифестировало в 5 лет 7 мес. В условиях жаркого климата отмечены слабость, сонливость, затем тонические судороги продолжительностью 2—5 мин. Доставлен в стационар, где выявлено снижение уровня натрия до 116 ммоль/л. Проводилась инфузионная терапия водно-солевыми растворами, вводился гидрокортизон. На этом фоне повышение уровня натрия до 136 ммоль/л, затем снижение до 124 ммоль/л.
В стационаре при МРТ головного мозга и ЭЭГ патологии не выявлено. По данным пробы с синактеном исключены гипокортицизм, дефекты надпочечникового стероидогенеза: 0’ — кортизол 4,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,01 нмоль/л, 60’ — кортизол 26,6 мкг/дл, 17-ОНП 0,2 нмоль/л.
Был выписан с уровнем натрия крови 140 ммоль/л. В дальнейшем поведение ребенка было адекватным, общее самочувствие удовлетворительное. Однако при контроле показателей электролитов крови в динамике вновь отмечена гипонатриемия, в связи с чем поступил в ФГБУ ЭНЦ.
Опрос родителей выявил низкую приверженность мальчика к жидкости (практически никогда не просит пить). При анализе данных амбулаторной карты с первого года жизни обращали на себя внимание повышенные показатели относительной плотности мочи (от 1018 до 1028 г/л).
В биохимическом анализе крови выявлена гипонатриемия (133,2 ммоль/л), расчетная осмоляльность плазмы 274 мОсм/кг (280—295). Гормональный профиль: альдостерон 1753 пмоль/л (94—756), АРП 1,8 нг/мл/час (0,5—6). В общем анализе мочи относительная плотность 1028 г/л. Водный баланс за сутки: выпито 700 мл, выделено 500 мл. Ортостатическая проба: АД лежа 90/60 мм рт.ст., стоя 100/70 мм рт.ст.
Учитывая характер гипонатриемии (эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия при отсутствии изменения уровня других электролитов), был заподозрен синдром неадекватного антидиуреза, причиной которого (при отсутствии клинико-анамнестических оснований для подозрения гиперсекреции АДГ) может являться активирующая мутация гена вазопрессинового рецептора 2-го типа (AVPR2).
Молекулярно-генетическое исследование
Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена AVPR2 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР очищали с использованием набора Cleanup Standard («Евроген», Россия), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).
При секвенировании гена AVPR2 выявлена гемизиготная транзиция c. 935T>С в экзоне 3, что приводило к замене кодона лейцина (TTG) на серин (TCG) в положении 312 (p.L312S). Кодон L312 располагается в VII трансмембранном домене рецептора. У матери ребенка данная мутация была выявлена в гетерозиготном состоянии. Данная мутация описывается впервые, ее патогенность была доказана при проведении функционального исследования [3].
НСНАД — нарушение водного баланса, обусловленное активирующей мутацией гена AVPR2. Заболевание редкое; на сегодняшний день активирующая мутация AVPR2 описана у 28 человек, из них большая часть — семейные варианты [4—7].
Известны 4 активирующие мутации AVPR2, ведущие к развитию НСНАД: R137L, R137С, F229V и I130N [1, 6—8]. Также был описан клинический случай НСНАД с мутантным рецептором V266A, функциональное исследование которого доказало его интактность; причиной заболевания, по-видимому, являлся дефект на уровне аквапорина-2 [10].
Заболевание носит Х-сцепленный характер, чаще встречается у мужчин: всего описано 8 женщин с активирующей мутацией AVPR2, из них клинико-лабораторная картина НСНАД наблюдалась у 5 [4, 11, 12]. Уровень натрия плазмы у матери нашего пациента, измеренный впервые в связи с заболеванием мальчика, был в пределах нормы.
Неадекватный антидиурез, развивающийся при избытке АДГ или при конституциональной (лиганд-независимой) активации рецептора AVPR2, — это нерегулируемая реабсорбция жидкости, обусловливающая, с одной стороны, увеличение осмоляльности мочи со снижением ее объема, а с другой — рост объема жидкости в организме с развитием гипонатриемии разведения и гипоосмоляльности. Кроме того, увеличение объема экстрацеллюлярной жидкости приводит к активации предсердного натрийуретического пептида, что увеличивает экскрецию ионов натрия с мочой [11].
Критерии неадекватного антидиуреза [14]:
— эуволемическая гипоосмоляльная гипонатриемия;
— увеличение экскреции Na + более 20 ммоль/л при нормальном уровне потребления жидкости и соли;
— увеличение осмоляльности мочи более 100 мОсм/кг;
— исключение гипокортицизма, гипотиреоидизма;
— ненарушенная функция почек, отсутствие приема диуретиков.
АРП у таких пациентов снижена, альдостерон — в пределах нормы [1, 15]. Снижение активности ренин-ангиотензиновой системы должно быть обусловлено повышенным ОЦК, однако гипоосмоляльная гипонатриемия стимулирует секрецию альдостерона [16].
Дифференциальная диагностика синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) и НСНАД основывается на уровне АДГ. При отсутствии возможности измерения данного показателя (как в нашем случае) целесообразно проведение анализа гена AVPR2.
Клинические проявления НСНАД обусловлены гипонатриемической энцефалопатией: тошнота, рвота, нарушение сознания, судороги. Выраженность клинической картины и время манифестации НСНАД отличаются большой вариабельностью — от гипонатриемических судорог с детства до бессимптомной гипонатриемии с олигодипсией [4, 5]. Гипонатриемия может возникать лишь при значительной водной нагрузке, причем как при гемизиготных мутациях (у мужчин), так и при гетерозиготных (у женщин) [15].
В нашем случае имела место бессимптомная хроническая гипонатриемия, причиной обострения которой, скорее всего, явилась водная нагрузка в условиях жаркого климата.
Исходя из патогенеза заболевания, обязательным лечебным мероприятием является ограничение жидкости (50—70 мл/кг/сут), обычно легко переносящееся пациентами. Мочевина, вызывающая осмотический диурез, доказала свою эффективность в применении как у взрослых, так и у детей, в дозе от 0,1 до 2 г/кг/сут [4, 15].
Ваптаны, антагонисты АДГ, неэффективны при мутации R137L/С, что было доказано при клиническом применении [9] и in vitro [17]. Однако функциональное исследование мутации F229V in vitro показало снижение уровня цАМФ в ответ на введение антагонистов АДГ [6]. Таким образом, активирующие мутации AVPR2 могут приводить к различным изменениям структуры рецептора, что имеет значение при оценке возможности терапевтического использования антагонистов АДГ.
Учитывая мягкое течение гипонатриемии у нашего пациента лечебные мероприятия ограничились снижением количества потребляемой жидкости с контролем уровня натрия крови в динамике. Таким образом, впервые в отечественной практике описан случай НСНАД, ассоциированного с мутацией в гене рецептора вазопрессина 2-го типа.
Заключение
Нефрогенный синдром неадекватного антидиуреза следует включить в алгоритм дифференциальной диагностики синдрома гипонатриемии у детей. Молекулярно-генетическое исследование позволяет установить правильный диагноз и обосновать необходимость долгосрочного ограничения жидкости.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Согласие пациента. Законные представители пациента дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста — Н.В. Маказан, А.Н. Тюльпаков; сбор материала, анализ полученных данных: Н.А. Зубкова; проведение молекулярно-генетического исследования: А.Н. Тюльпаков.
Вазопрессин: аргинин-вазопрессин (АН), антидиуретический гормон (АДГ) в анестезиологии
Три случая использования вазопрессина и его аналогов в нейроанестезиологической практике:
• Заместительная терапия при временной или постоянной недостаточности гипофиза (гипофизарном несахарном диабете).
• Экспериментальное средство для лечения катехоламинрезистентного шока.
• Повышение концентрации в крови фактора фон Виллебранда и фактора VIII при гемофилии и болезни фон Виллебранда.
Механизм действия вазопрессина
Вазопрессин — это нейропеитид, который синтезируется in vivo супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, транспортируется в заднюю долю гипофиза, по аксонам, откуда происходит его секреция. Вазопрессин действует через собственные рецепторы, связанные с G-белком. Его основной эффект — антидиуретический, обусловлен увеличением проницаемости для воды собирательных трубочек канальцев почек. В высоких дозах вызывает вазоконстрикцию вследствие прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Повышает концентрацию в плазме фактора фон Виллебранда и фактора VIII.
Десмопрессин — синтетический аналог АДГ. Он имеет минимальный сосудосуживающий эффект, но его антидиуретический эффект в 12 раз превосходит АДГ.
Вазопрессин:
• Внутривенная инфузия 0,01-0,04 Ед/мин
• Время полужизни в плазме 24 минуты.
Десмопрессин:
• Для лечения несахарного диабета используется в дозе 1-4 мкг в сутки подкожно, внутримышечно или внутривенно.
• Время иолужизни в плазме 2-4 часа.
Терлипрессин:
• Болюсно 1-2 мг внутривенно.
• Эффективное время полужизни в плазме 6 часов.
Системные эффекты вазопрессина:
• Расширяет преимущественно крупные внутричерепные артерии (Виллизиева круга) и сужает более мелкие.
• Увеличивает общее периферическое сосудистое сопротинление, приводя к подъему САД.
• Повышает чувствительность сосудов к катехоламинам.
• Может приводить к сужению коронарных сосудов, но этот эффект менее выражен, чем у катехоламипов.
• Антидиуретический эффект.
• Высвобождение фактора фон Виллебранда.
• Начинать следует с небольшой дозы и титровать по эффекту, так как антидиуретический эффект может быть резко выражен.
• Тщательно контролировать диурез и ионный состав крови.
• Несахарный диабет после травмы или нейрохирургического вмешательства обычно кратковременный и поэтому необходимо регулярно уточнять потребность в десмопрессине.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Набор реагентов для количественного определения вазопрессина методом иммуноферментного анализа. (не для использования в медицинских целях)
Кат. номер: EIA-VAS-1
Упаковка: 96 тестов
Доставка: 90 дней
Цена: по запросу
Назначение: набор RayBio Human/Mouse/Rat Vasopressin (AVP) EIA Kit предназначен для количественного определения вазопрессина в сыворотке и супернатанте клеточных культур человека/крысы/мыши методом конкурентного иммуноферментного анализа. Диапазон измерения: 0.75-1000 нг/мл. Чувствительность: 0.75 нг/мл. Приложения теста: вазопрессин, также известный как аргинин вазопрессин ([ARG8]-вазопрессин, AVP), антидиуретический гормон (АДГ, ADH), является нейрогипофизарным гормоном большинства млекопитающих. Это пептид, состоящий из 9 аминокислотных остатков. Он происходит из предшественника - препрогормона. АДГ образуется в супраоптическом ядре гипоталамуса, собирается и концентрируется в задней доле гипофиза, откуда выделяется в кровь под влиянием нервных импульсов. Секреция АДГ регулируется, в первую очередь, осмолярностью плазмы. Увеличение осмолярности плазмы лишь на 2% приводит к усилению секреции АДГ в 4 раза, тогда как 2% уменьшение осмолярности сопровождается полным прекращением секреции АДГ. Его две основные функции: задержка воды в организме, а также сужение сосудов. Вазопрессин регулирует задержку в организме воды, увеличивая реабсорбцию воды в собирательных трубках нефрона почек (антидиуретический эффект). Вазопрессин является пептидным гормоном, который увеличивает проницаемость для воды собирающего протока почки и дистальных извитых канальцев путем индукции транслокации аквапорин-CD водных каналов плазматической мембраны клеток собирающего протока нефрона. Этот гормон играет ключевую роль в регуляции гомеостаза воды, глюкозы и солей в крови. Вазопрессин имеет очень короткий период полураспада 16-24 минуты. Главный стимул для секреции вазопрессина - растущая осмолярность плазмы. Снижение объема внеклеточной жидкости имеет такой же эффект, но менее чувствительный механизм. Он также увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, которое в свою очередь, увеличивает артериальное давление. Гемодинамические факторы также оказывают выраженное регуляторное влияние на релиз АДГ: при снижении артериального давления наблюдается повышение его секреции. Несмотря на понижение осмотического давления, секреция АДГ оказывается усиленной при чрезмерном снижении объема внеклеточной жидкости, острой кровопотере, стрессе, боли, введении барбитуратов, анальгетиков. АДГ имеет суточный ритм секреции: повышается ночью; снижается в лежачем положении; при переходе в вертикальное положение его концентрация увеличивается.
Дефицит АДГ приводит к развитию несахарного диабета, при котором резко повышается выделение мочи. Недостаточность АДГ может быть вызвана различными причинами: инфекционным или травматическим поражением гипоталамуса; нарушением проходимости портальной системы гипофиза, например, опухолью; повреждением сосудов гипоталамо-гипофизарной системы. Недостаточность бывает полной или частичной, это определяет степень полидипсии и полиурии. Для дифференциации недостаточной продукции АДГ (несахарный диабет) от почечной устойчивости к АДГ (почечный несахарный диабет) или избыточного употребления воды (психогенная полидипсия) проводят динамические тесты. При проведении теста с ограничением воды у больных с выраженной недостаточностью АДГ отмечается повышение осмолярности плазмы, а осмолярность мочи обычно остается ниже. После введения АДГ таким больным осмолярность мочи быстро повышается. При нерезко выраженной недостаточности АДГ и полиурии осмолярность мочи в ходе теста может быть несколько выше осмолярности плазмы, а реакция на АДГ ослаблена. Постоянно низкие уровни АДГ в плазме свидетельствуют о выраженном нейрогенном несахарном диабете, субнормальные уровни в сочетании с гиперосмолярностью плазмы - о частичном нейрогенном несахарном диабете. Повышение секреции АДГ наблюдается при синдроме неадекватной продукции гормона или синдроме Пархона. Синдром Пархона - самый частый вариант нарушения секреции АДГ, характеризующийся олигурией, отсутствием жажды, наличием общих отеков, нарастанием массы тела. Важно отличать синдром неадекватной продукции АДГ от других состояний: застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, дефицита глюкокортикоидов, гипотиреоза, приема лекарств, стимулирующих АДГ. У больных с синдромом неадекватной продукции АДГ обычно выявляют снижение Na в плазме, высокую осмоляльность мочи по отношению к осмоляльности плазмы, снижение экскреции в ответ на водную нагрузку. Эктопическая секреция АДГ встречается при самых различных опухолях APUD-системы. Наиболее часто эктопическую секрецию АДГ вызывает злокачественный бронхогенный рак легкого, злокачественные опухоли поджелудочной, вилочковой желез, двенадцатиперстной кишки.
Большая часть гормона из задней доли гипофиза попадет в кровоток. Тем не менее, некоторая часть вазопрессина может секретироваться непосредственно в головном мозге, и накапливаются доказательства, предполагающие его важную роль в социальном поведении, сексуальной мотивации и образовании связи пары, и материнской реакции на стресс. Было показано высокоплотное распределение рецепторов вазопрессина AVPr1a в вентральных регионах переднего мозга желтобрюхой полевки, что облегчает и координирует алгоритм вознаграждения в процессе формирования партнерского предпочтения, важный для формирования связей пары.
Читайте также: