Японский энцефалит. Клещевой энцефалит Эпидемиология энцефалитов. Клиника энцефалитов.

Обновлено: 13.05.2024

В статье описан случай заболевания японским энцефалитом российского туриста, вернувшегося из Таиланда. Представлена динамика развития заболевания, лабораторных показателей, а также приведены изменения в головном мозге, выявленные на МРТ

Ключевые слова

Полный текст

Вирус японского энцефалита (семейство Flaviviridae, род Flavivirus) был выделен впервые T. Mitamura, M. Kitaokaetal в 1935 г. из головного мозга умершего больного [1]. Ареал этой инфекции охватывает Южную и Юго-Восточную Азию. Океанию и часть территории Австралии. В 1945 г. единственная вспышка японского энцефалита в СССР наблюдалась среди военнослужащих Красной Армии на юге Приморского края. В настоящее время в эндемичных регионах мира ежегодно регистрируется более 50 тыс. больных со средней летальностью 20%, хотя частота смертельных исходов значительно варьирует (от 0,3 до 60%) в зависимости от клинических форм заболевания - бессимптомной, лихорадочной, менингеальной или энцефалитической [2]. Инкубационный период составляет 5-15 дней. Болезнь начинается остро с внезапного повышения температуры, головной боли и рвоты. В течение последующих дней наблюдаются психические расстройства, дискоординация и двигательные нарушения. Нарушение сознания может прогрессировать вплоть до глубокой комы [3]. У реконвалесцентов нередко присутствуют остаточные явления в виде параличей и нарушения психики [4]. Соотношение клинически выраженных и бессимптомных форм при японском энцефалите обычно составляет 1:300 к 1:1000, хотя по данным изучения вспышек в 1970-1980 гг. в Индии не превышало 1:20 к 1:30 [5]. Переносчиками вируса японского энцефалита являются комары, главным образом рода Culex, а основными резервуарами - птицы (прежде всего, цапли), свиньи, лошади и ослы [1]. Для иммунизации людей, свиней и лошадей разработаны и с успехом используются в Японии, Южной Корее, Китае, Индии и других эндемичных странах несколько видов аттенуированных и инактивированных вакцин [2, 5]. В течение последних 5 лет (2009-2013) сотрудниками инфекционной больницы № 1 г. Москвы и НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского Минздрава России было диагностировано в общей сложности 144 лабораторно верифицированного случая: лихорадки Денге (125), лихорадки Чикунгунья (10), лихорадки Западного Нила (4) и москитных лихорадок (3) среди лиц, госпитализированных после посещения тропических стран Южной, Юго-Восточной Азии, Южной и Центральной Америки. Ниже приводится информация о первом лабораторно подтвержденном случае японского энцефалита у жителя Москвы, вернувшегося после туристической поездки из Таиланда. П ациент Е., 49 лет. Длительно болеет гипертонической болезнью. Регулярного лечения не получал. Увлекается дайвингом, в связи с чем путешествует в различные регионы мира. Около 30 лет назад был привит против клещевого энцефалита. С 25 января по 6 февраля 2014 г. вместе с семьей находился на отдыхе в Таиланде (остров Самуи). Проживал в отеле. Отмечал укусы комаров. За время отдыха совершил многократные погружения без отрицательных последствий для здоровья, хотя 1 февраля наблюдалось кратковременное ухудшение самочувствия, головокружение, сопровождавшееся артериальной гипертензией. После возвращения в Москву 6 февраля чувствовал себя хорошо. Заболел остро 8 февраля, когда появились слабость, повышение температуры с ознобом до 39,5°С. На следующий день (09.02.14) появились первые признаки энцефалопатии: перепутал зубную щетку с бритвой, во время умывания упал в ванную. Появилась слабость в левой руке. В связи с ухудшением состояния была вызвана бригада скорой помощи, больной госпитализирован. При поступлении в больницу им. С.П. Боткина 10.02.14. после осмотра невролога поставлен диагноз: энцефалопатия неясной этиологии, левосторонний гемипарез, острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне правой средней мозговой артерии. Экстренно проведена компьютерная томография головного мозга: изменений вещества головного мозга нет. Боковые желудочки не расширены. Цистерны основания головного мозга не расширены, симметричны. Обследование сывороток крови больного Е. в тест-системах ИФА-IgM и ИФА-IgG на антитела к вирусам японского энцефалита (ЯЭ), Западного Нила (ЗН), Денге и клещевого энцефалита (КЭ) Сыворотки Титр IgM антител к вирусам Титр IgG антител к вирусам дата взятия день болезни ЯЭ ЗН Денге КЭ ЯЭ ЗН Денге КЭ 19.02.14 12 1:16000 < 1:50 < 1:50 < 1:50 1:16000 1:8000 1:4000 1:8000 27.02.14 20 1:8000 < 1:50 < 1:50 < 1:50 1:8000 1:4000 1:2000 1:4000 В течение первых суток пребывания тяжесть заболевания прогрессивно нарастала: 11.02.14 состояние угнетено до уровня глубокой комы (5 баллов по шкале Глазго), глаза не открывает, команды не выполняет, реакции на боль недифференцированные. Положительный симптом Кернига, ригидность затылочных мышц. Лицо симметрично, нистагма нет. Активные движения в конечностях отсутствуют. Мышечный тонус слева снижен. Симптом Бабин- ского отрицательный. Отмечается западение языка. В легких аускультативно проводные хрипы, ЧД 19 в минуту SpO2 92%. Тоны сердца приглушены, ритмичные. АД 160/90 мм рт. ст., ЧСС 110 в минуту. Дефицита пульса нет. Живот участвует в акте дыхания, доступен пальпации, мягкий, безболезненный. Проведена люмбальная пункция, в СМЖ цитоз 230 кл/мкл, 85% нейтрофилов, 12% лимфоцитов, белок 1,6 г/л, глюкоза 3,3 ммоль/л. В связи с нарастающей энцефалопатией, клиникой отека головного мозга, нарушением ритма дыхания больной переведен в отделение реанимации для инфекционных больных. Начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ), назначена комбинированная антибактериальная (цефтриаксон 4 г в сутки внутривенно (в/в), ампициллин 12 г в сутки в/в), противовирусная терапия (ацикловир 3 г в сутки в/в), дезагреганты, гипотензивные препараты, дек- саметазон 32 мг в сутки, инфузионная терапия. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде восстановления сознания и адекватного самостоятельного дыхания. ИВЛ прекращена 15.02.14. 13.2 проведена магнитно-резонансная томография (МрТ), выявлены очаговые изменения в области базальных ядер и прилежащего вещества головного мозга. 14.02 повторная люмбальная пункция: 26 кл/мкл, 76% лимфоцитов, 10% моноцитов, 11% нейтрофилов. Белок 0,5 г/л, глюкоза 3,6 ммоль/л. В связи с выявленными воспалительными изменениями в СМЖ, полученными данными МрТ предположен диагноз “энцефалит”. Кровь и ликвор направлены на исследование в НИИ эпидемиологии, Москва, где Л.С. Карань методом ПЦР были получены отрицательные результаты на вирусы Западного Нила, Денге, Чикунгунья, простого герпеса, варицелла- зостер, цитомегаловирус, риккетсии C.bumetti и O.tsutsugamushi, Leptospira spp. и токсоплазм. Сыворотки крови больного Е., взятые 19.02 и 27.02, соответственно на 12-й и 20-й дни от начала заболевания, были обследованы методами ИФА- IgM и ИФА-IgG с тест-системами НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского на антитела к вирусам японского энцефалита (ЯЭ) и родственных флавивиру- сов: ЗН, Денге и клещевого энцефалита, а также к вирусу Чикунгунья (см. таблицу). Полученные результаты, учитывая видоспецифичность иммуноглобулинов класса M, однозначно свидетельствуют о роли вируса японского энцефалита в этиологии этого случая. Антитела к вирусу Чикунгунья в сыворотках больного не обнаружены. 18 февраля пациент переведен в инфекционную больницу № 1 г. Москвы в отделение реанимации. При поступлении состояние тяжелое. Температура тела нормальная. Заторможен, ответы на вопросы односложные, без эмоциональной окраски. Выраженная ригидность мышц затылка. Тетрапарез с преобладанием слева (в левой руке до уровня плегии). Лицо симметричное. Зрачки равновеликие, движение глазных яблок содружественное. 24.2 проведена повторная МРТ головного мозга: глиозные изменения головного мозга без динамики по сравнению с предыдущим исследованием. Продолжена антибактериальная (меропен 6 г в сутки в/в) и сосудистая терапия (дексаметазон). На фоне лечения состояние улучшилось, очаговая симптоматика уменьшилась: левосторонний гемипарез 4,5 балла нога, проксимальные отделы руки 0-1 балл, дистальные - 3,5 балла. Наблюдается восстановление когнитивных функций. 27.02. пациент переведен на реабилитационное лечение в общее неврологическое отделение ГКБ № 57, где находился 21 день. Выписан в удовлетворительном состоянии с положительной динамикой неврологического статуса: уменьшение явлений левостороннего гемипареза. Получил третью группу инвалидности.

Японский энцефалит

Годовая заболеваемость этой болезнью в клинической форме варьируется между странами и внутри них, составляя от < 1 до >10 на 100 000 человек населения или выше во время вспышек. Согласно оценкам, по результатам недавнего обзора публикаций, во всем мире ежегодно имеют место почти 68 000 клинических случаев заболевания ЯЭ, летальные исходы от болезни достигают от 13600 до 20400 случаев. ЯЭ поражает главным образом детей. Большинство взрослых в эндемичных странах обладают природным иммунитетом, перенеся инфекцию в детстве, однако болезнь может затронуть лиц любого возраста.

Признаки и симптомы

В большинстве случаев инфекция вирусом ЯЭ протекает в легкой форме (с высокой температурой и головной болью) или без явных симптомов, однако примерно в 1 из 250 случаев заражения болезнь проходит в тяжелой форме. Инкубационный период составляет от 4–14 дней. У детей наиболее частыми начальными симптомами заболевания могут быть боль в нижней части живота и рвота. Тяжелая форма характеризуется стремительным установлением высокой температуры, головной болью, ригидностью затылка, дезориентацией, комой, спазмами, конвульсиями, спастическим параличом и возможной смертью. Среди лиц с симптомами болезни показатель летальности может достигать 30%.

Среди перенесших болезнь 20-30% страдают из-за постоянных когнитивных, поведенческих или таких неврологических проблем, как паралич, периодические конвульсии или потеря речи.

Передача инфекции

24 страны из Регионов стран Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана ВОЗ подвержены риску передачи ЯЭ, действие которого распространяется более чем на три миллиарда человек.

ЯЭ передается людям через укусы инфицированных комаров вида Culex (в основном Culex tritaeniorhynchus). После заражения людей у них не развивается достаточная виремия, чтобы инфицировать комаров при кормлении. Вирус существует в рамках цикла передачи между комарами, свиньями и/или водоплавающими птицами (энзоотический цикл). Болезнь в основном встречается в сельской местности и пригородах, где люди приближены к этим позвоночным.

В большинстве умеренных зон Азии вирус японского энцефалита (ВЯЭ) передается главным образом в теплое время года, когда могут иметь место крупные эпидемии. В зоне тропиков и субтропиков передача может происходить круглый год, но в районах возделывания риса часто усиливается в период дождей и перед сбором урожая.

Диагностика

Лица, проживающие в эндемичной по ЯЭ зоне или совершившие туда поездку и заболевшие энцефалитом, рассматриваются в качестве пациентов с подозрением на ЯЭ. Для подтверждения инфицирования ЯЭ и исключения других причин энцефалита требуется провести лабораторное исследование. ВОЗ рекомендует проводить тест на выявление специфических к ЯЭ антител в одном образце спинномозговой жидкости (СМЖ) или сыворотке методом захвата IgM ELISA. Тестирование образца СМЖ является предпочтительным, поскольку снижает вероятность получения ложноположительных результатов, обусловленных ранее перенесенной инфекцией или вакцинацией.

Эпиднадзор за этой болезнью является главным образом синдромным надзором за острым энцефалитом. Подтверждающее лабораторное тестирование часто проводится на специальных дозорных участках, и предпринимаются усилия расширить эпиднадзор на лабораторной основе. Эпиднадзор за случаями заболеваний установлен в странах, ведущих эффективную борьбу с ЯЭ с помощью вакцинации.

Лечение

Для пациентов с ЯЭ антивирусного лечения не существует. Проводится поддерживающее лечение с целью облегчить симптомы и стабилизировать состояние пациента.

Профилактика и борьба

Для профилактики болезни имеются безопасные и эффективные вакцины против ЯЭ. ВОЗ рекомендует принимать надежные меры по профилактике ЯЭ и борьбе с ним, включая иммунизацию против ЯЭ во всех районах, где болезнь является признанным приоритетом общественного здравоохранения, наряду с усилением механизмов эпиднадзора и отчетности. Там, где окружающая среда благоприятствует передаче вируса ЯЭ, вакцинацию следует предусматривать даже при небольшом числе подтвержденных случаев ЯЭ. Лишь немногие данные свидетельствуют о том, что уменьшению бремени ЯЭ способствуют какие-либо мероприятия, отличные от вакцинации среди людей. Поэтому вакцинация людей должна быть более приоритетной мерой по сравнению с вакцинацией свиней и мерами по борьбе с комарами.

В настоящее время используются 4 основных типа вакцин против ЯЭ: инактивированные вакцины на основе клеток мозга мышей, инактивированные вакцины на основе клеток Vero, живые аттенуированные вакцины и живые рекомбинантные вакцины.

За последние годы живая аттенуированная вакцина SA14-14-2, производимая в Китае, получила наиболее широкое применение в эндемичных странах и прошла преквалификацию ВОЗ в октябре 2013 года. Инактивированные вакцины на основе клеточных культур и живые рекомбинантные вакцины на основе вакцинного штамма желтой лихорадки также лицензированы и преквалифицированы ВОЗ. В ноябре 2013 года Альянс ГАВИ открыл канал финансирования для поддержки кампаний вакцинации от ЯЭ в странах, имеющих право на получение такой помощи.

Всем лицам, совершающим поездки в эндемичные по японскому энцефалиту районы Японии следует принимать меры предосторожности против укусов комаров, чтобы сократить риск заболеть ЯЭ. Меры личной профилактики включают использование репеллентов, ношение одежды с длинными рукавами, спирали и испарители от комаров. Лицам, совершающим продолжительные поездки в районы, эндемичные по ЯЭ, рекомендуется вакцинироваться.

Вспышки болезни

Крупные вспышки ЯЭ происходят каждые 2-15 лет. Передача ЯЭ усиливается в сезон дождей, когда популяция переносчиков увеличивается. Однако пока отсутствуют фактические данные об усилении передачи ЯЭ после крупных наводнений и цунами. Распространение ЯЭ в новых районах коррелируется с развитием сельского хозяйства и интенсивным возделыванием риса с использованием ирригационных систем.

Вирус японского энцефалита

Японский энцефалит — (encephalitis japonica, Japanese encephalitis) — острое инфекционное эндемичное заболевание с преимущественным поражением нервной системы, вызываемое фильтрующимися нейтротропными вирусами, переносчиками которых служат комары. Резервуаром вируса в природе служат животные и птицы.

Японский энцефалит (ЯЭ) является одной из наиболее тяжелых трансмиссивных нейроинфекций человека.

Несмотря на бесспорно давнее существование этого заболевания, первые публикации, посвященные клинической картине болезни, появились в 1924 году, в период эпидемии, охватившей 7000 человек и ставшей национальным бедствием для Японии. Около восьмидесяти процентов из заболевших погибли.

Вирус впервые выделен в 1933 г. Н. Хаяши.

Японские исследователи описывали эту форму нейроинфекций под названием «японский энцефалит» (Takaki, 1926), «летний энцефалит» (Futaki), «энцефалит Б» (Kaneko et al, 1936). В литературе встречались следующие наименования заболевания — японский энцефалит (encephalitis japonica), энцефалит Б, комариный энцефалит, летне-осенний комариный энцефалит и.т.д.

Вскоре за этой формой нейроинфекций закрепилось общепринятое название — японский энцефалит (encephalitis japonica).

В дальнейшем оказалось, что японский энцефалит является природно-очаговым вирусным заболеванием, встречающимся не только в Японии, но и в других странах Тихоокеанского региона, в том числе и в российском Приморье.

В отечественной литературе первая публикация, посвященная этому заболеванию, принадлежит первооткрывателю клиники клещевого энцефалита, выдающемуся невропатологу профессору А.Г.Панову (1940).

Этиология.Возбудитель японского энцефалита выделен в 30-е годы нынешнего столетия (Hayashi, 1934, А. А. Смородинцев, А. К. Шубладзе, В. Д. Неустроев , 1938). Вирус японского энцефалита относится к группе Б фильтрующихся нейротропных арбовирусов. Его размеры не превышают 15—22 ммк. Весьма устойчив во внешней среде. Кипячением убивается в течение 2 ч. Спирт, эфир и ацетон оказывают угнетающее действие на активность вируса лишь спустя 3 дня. При отрицательных температурах может сохраняться до 395 дней.

Эпидемиология.Кроме человека, восприимчивыми к вирусу японского энцефалита являются белые мыши, обезьяны, лошади, коровы, козы, овцы и т.д.

Заражение человека происходит в период кровососания на нем комаров Culex pipiens, Culex trithaeniorhynchus, Aedes togoi, Aedes japonicus. Для японского энцефалита характерна сезонность, связанная со временем выплода комаров. Заболевают преимущественно люди молодого возраста, работающие в заболоченных местах.

Патогенез.Развитие заболевания прежде всего зависит от состояния организма, его реактивных свойств, определяющих степень сопротивляемости к воздействию, а также от количества введенного вируса, его вирулентности и штаммовых свойств.

Часто при попадании в организм человека вирус гибнет уже в месте его инокуляции.

Распространение возбудителя в организме может происходить как гематогенным, так и невральным путем. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для вируса зависит от многих факторов, в первую очередь, от перегревания организма, при котором заболевание развивается быстрее.

Преодолев гематоэнцефалический барьер, вирус проникает в паренхиму мозга, где в основном и происходит его размножение. При тяжелых формах заболевания происходит генерализация возбудителя в организме и репродукция вируса как в нервной системе, так и вне ее.

Инкубационный периодболезни от 5 до 15 дней. Заболевание начинается внезапно с бурно нарастающих общеинфекционных симптомов. При этом многие больные могут назвать точное время начала своего заболевания. В первый день болезни возникает фебрильная лихорадка, достигающая максимума (до 40 0 С) ко второму дню и продолжающаяся в течение 7—10 дней.

Тяжесть течения болезнии полиморфизм ее проявлений обусловлены особенностями поражения мозга. Течение японского энцефалита характеризуется коротким острым периодом. Симптомы болезни достигают наибольшей интенсивности на 3—5-е сутки от начала болезни. Летальность составляет 40—70%, большей частью в первую неделю болезни. Оставшиеся в живых выздоравливают очень медленно, при длительных астенических жалобах.

Диагностика основывается на результатах вирусологических (выделение вируса из крови, мочи и ликвора или мозга умерших в остром периоде болезни) исследований. Выделяемость возбудителя тем выше, чем раньше предприняты исследования. Следует принять во внимание, что после десятого дня болезни выделить вирус не удается.

Для диагностики также широко используют иммунологические методики — обнаружение специфических антител в крови. При этом решающее значение приобретает исследование парных сывороток.

Кроме РСК при иммунологической диагностике японского энцефалита используют реакцию подавления гемагглютинации (РПГА) и реакцию нейтрализации (РН).

Дифференциальная диагностикапроводится, в первую очередь, с клещевым энцефалитом, геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (геморрагический нефрозонефрит), первичными серозными менингитами.

Лечение.Терапия японского энцефалита является в значительной мере симптоматической.

Применявшиеся ранее для первичной профилактики и лечения сыворотки (гипериммунная сыворотка лошадей, сыворотка реконвалесцентов) в настоящее время практически не используют из-за риска аутоиммунных реакций (энцефаломиелиты).

Для иммунизации используется высокоочищенная инактивированная мозговая вакцина.

Профилактика и мероприятия в очаге.Основным мероприятием в очаге является уничтожение личинок комаров в водоемах. Кроме того, возникает необходимость в тщательном засетчивании окон, смазывании открытых частей тела репеллентами (диметилфталатом с нанесением его на низ брюк, обшлага рубашки), также целесообразно использование сеток Павловского.

Перед работой в эпидемическом очаге подкожно вводят формоловую вакцину.

Конкретне цели:

Ознакомиться с биологическими свойствами и классификацией арбовирусов.

Описывать эпидемиологию и патогенез клещевого энцефалита.

Изучить методы лабораторной диагностики клещевого энцефалита.

Ознакомится с методами профилактики клещевого энцефалита.

Проводить дифференциацию арбовирусов.

Забирать материал для исследования от больных с заболеваниями, вызванными арбовирусами.

Выделять и проводить идентификацию арбовирусов.

Трактовать результаты микробиологического исследования клеточных культур в норме и с ЦПД арбовирусов.

Трактовать результаты серологического исследования сыворотки больного клещевым энцефалитом.

Теоретические вопросы:

Общая характеристика арбовирусов. Классификация. Антигены. Культивирование. Чувствительность к физическим и химическим факторам.

Основные представители патогенных для человека флавивирусов – вирусы клещевого и японского энцефалитов, желтой и омской геморрагической лихорадок, лихорадки денге. Особенности патогенеза. Природная очаговость.

Вирус клещевого энцефалита. Биологические свойства, экологические варианты возбудителя. Распространение в природе. Механизм передачи возбудителя человеку. Патогенез и иммуногенез заболевания.

роль отечественных ученых в изучении флавивирусных инфекций (Л.А. Зильбер, М.П. Чумаков, А.К. Шубладзе, Е.Н. Левкович и др.).

Микробиологическая диагностика вирусных энцефалитов.

Специфическая профилактика и лечение.

Практические задания, выполняемые на занятии:

Микроскопия микропрепаратов из клеточных культур в норме и с ЦПД арбовирусов.

Зарисовка демонстрационных микропрепаратов в протокол.

Пяткін К.Д., Кривошеїн Ю.С. Мікробіологія з вірусологією та імунологією.– Київ.: Вища шк., 1992.– 431с.

Воробьев А.В., Биков А.С., Пашков Е.П., Рыбакова А.М. Микробиология.– М.: Медицина, 1998.– 336с.

Медицинская микробиология /Под ред. В.И. Покровского.– М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.– 768с.

Медицинская микробиология, иммунология и вирусология /Учебник для медицинских ВУЗов, Санкт–Петербург «Специальная литература», 1998.– 592 с.

Тимаков В.Д., Левашев В.С., Борисов Л.Б. Микробиология /Учебник.– 2-е изд., перераб. и доп.– М.: Медицина, 1983,- 512с.

Дополнительная литература:

Тiтов М.В. Iнфекцiйнi хвороби.- К., 1995.– 321с.

Шувалова Е.П. Инфекционные болезни.- М.: Медицина, 1990.- 559 с.

Гайдаш І.С., Флегонтова В.В. Медична вірологія.– Луганськ, 2002.– 357 с.

Короткие методические указания к практическому занятию:

В начале занятия проводится проверка уровня знаний студентов по теме.

Самостоятельная работа состоит из изучения методов микробиологической диагностики арбовирусов. Студенты изучают схему выделения вируса клещевого энцефалита на клеточных культурах и лабораторных животных, знакомятся с методами идентификации вируса при помощи реакции нейтрализации. Далее студенты учатся трактовать результаты серологического исследования сыворотки больных клещевым энцефалитом. Затем студенты зарисовывают микропрепараты и дают необходимые пояснения. В состав самостоятельной работы входит также микроскопия демонстрационных препаратов и их зарисовка, заполнение протокола.

В конце занятия проводится тестовый контроль и анализ итоговых результатов самостоятельной работы каждого студента.

Клещевой энцефалит в Дальневосточном очаговом регионе евразийского континента

Проведен анализ активности природных очагов клещевого энцефалита (КЭ) в Дальневосточном федеральном округе (Приморском и Хабаровском краях, Еврейской автономной и Амурской областях), представленного единым Сихотэ-Алиньским очаговым регионом. К нему примыкают эндемичные территории Китая, Кореи, Японии. В последнее десятилетие, по сравнению с 1990-ми гг., произошло снижение показателей инфицированности иксодовых клещей и заболеваемости КЭ. Часто показатели зараженности иксодовых клещей по данным иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции и изоляции вируса КЭ (ВКЭ) не совпадали. Активная циркуляция ВКЭ с участием доминирующих и дополнительных видов иксодовых клещей и мышевидных грызунов стала известна с 1952 г. в Китае, с 1990-х гг. - в Японии и с 2011 г. - в Южной Корее. На всех территориях определена циркуляция штаммов ВКЭ дальневосточного субтипа. Исключение составили 7 изолятов, выделенные в Южной Корее, которые по молекулярно-генетической характеристике оказались штаммами европейского субтипа. В 2017 г. стало известно об изоляции двух новых штаммов ВКЭ из органов диких грызунов Marmota himalayana на территориях ранее неизвестных природных очагов на Тянь-Шане (Китай). Молекулярно-генетические отличия этих изолятов от штаммов ВКЭ трех субтипов позволили констатировать появление нового гималайского субтипа ВКЭ (Him-TBEV), который, по мнению авторов, был «скрыт» в течение сотен лет. Можно также сделать предположение о процессах видообразования новых субтипов ВКЭ. Наиболее полное представление о дальневосточной популяции ВКЭ получено в последнее десятилетие ХХ в., что явилось основой и толчком для изучения и сравнительного анализа многочисленных штаммов ВКЭ, выделенных на территории евразийского континента.

Ключевые слова

Введение

Дальний Восток является территорией, где впервые в 1937 г. был открыт клещевой энцефалит (КЭ) [1]. Вслед за этим выделение вируса КЭ (ВКЭ) и описание клинических проявлений болезни человека быстро сформировало представление о важности этой проблемы. В настоящее время клещевой вирусный энцефалит считается широко распространенной инфекцией на евразийском континенте и является для здравоохранения одной из актуальных проблем [2, 3].

Основная часть

Для понимания процессов изменчивости возбудителей природно-очаговых болезней природный очаг следует рассматривать как систему или как биогеоценоз, в котором длительное время без заноса извне возбудитель инфекции может циркулировать самостоятельно [10]. Для ВКЭ систему биогеоценоза составляют главным образом переносчики вируса — иксодовые клещи — и их прокормители — млекопитающие. На территории всех ландшафтов Дальневосточного региона доминирующими видами мышевидных грызунов, основных прокормителей личиночной и нимфальной стадий иксодовых клещей, являются: восточноазиатская мышь (Apodemus peninsulae, Thomas, 1906), красно-серая полевка (Myodes rufocanus), красная полевка (Myodes rutilus), а также полевая мышь (Apodemus agrarius, Palls, 1971).

Динамика численности иксодовых клещей и мелких грызунов колеблется по годам, влияя на активность вирусной популяции [10, 16], что отражается и на показателях заболеваемости КЭ.

На протяжении 1990-2018 гг. на территории Южно-Сихотэ-Алиньского региона (Приморский край) заболеваемость КЭ всегда была выше по сравнению с территориями Северо-Сихотэ-Алиня (рисунок). Здесь наблюдается главная тенденция — динамичное снижение показателей заболеваемости КЭ (экспоненциальная динамика), которая характеризует идентичность эпизоотических процессов в функционирующих природных очагах на всех территориях Сихотэ-Алиньского региона.


Динамика заболеваемости клещевым энцефалитом на разных административных территориях Дальневосточного региона Российской Федерации в 1990-2018 гг

The dynamics of the tick-borne encephalitis incidence in different administrative territories of the Far Eastern region of the Russian Federation from 1990 to 2018.

В 1990-1999 гг. на всей очаговой территории евразийского континента наступило ухудшение эпидемической ситуации по КЭ. Отмечено многократное увеличение показателей заболеваемости не только на территориях Западной и Восточной Сибири, но и в европейских областях и странах [3]. Дальневосточный регион не стал исключением, заболеваемость КЭ в нем достигла самых высоких показателей (рисунок). В этот период уровень заболеваемости КЭ в Приморском крае был выше, чем в других регионах Дальнего Востока, — 3,80-9,88 на 100 тыс. населения. Средний показатель летальности составил 15,3%. Ухудшение эпидемической ситуации по КЭ и другим инфекционным заболеваниям на всех эндемичных территориях РФ многие исследователи связывали не только с общебиологическими закономерностями регуляции эпидемического процесса, но и с социальными факторами. Население, не занятое постоянной трудовой деятельностью, при низком уровне прожиточного обеспечения до настоящего времени представляет собой группу повышенного риска заражения возбудителями клещевых инфекций 23.

В 2000-2009 гг., напротив, сложилась стойкая тенденция выраженного снижения уровня заболеваемости КЭ, причем наименьшее значение его было отмечено в 2008 г. — 1,25 на 100 тыс. населения. Но средний показатель заболеваемости (3,8 ± 2,0 на 100 тыс. населения) оставался выше общероссийского (3,1 на 100 тыс. населения). Показатель летальности также снизился — до 10,5%.

В 2010-2018 гг. снижение заболеваемости КЭ продолжилось. Так, в 2014 и 2018 гг. отмечены крайне низкие показатели заболеваемости (0,85 и 0,43 на 100 тыс. населения), показатели летальности были также низкими — от 3,4% в 2012 и 2013 гг. до 0% в 2015 г. [22]. Подобная динамика заболеваемости КЭ наблюдалась в соседних северных провинциях Китая — повышенные показатели заболеваемости отмечались в 2009-2011 гг. и снижались в последующие эпидемические сезоны. Причем летальность при КЭ была также низкой и составляла 0,9% [25].

В среднем за весь 80-летний период изучения КЭ показатель летальности в Приморском крае составил 17% [26], в Хабаровском крае — до 10,9% [27].

Кроме того, характерным для этих лет явилось снижение показателей зараженности иксодовых клещей на всей территории природных очагов Сихотэ-Алиньского региона. Следует отметить, что если в 1990-2010 гг. основным методом верификации ВКЭ был иммуноферментный анализ (ИФА), то в последнее десятилетие в лабораторную диагностику прочно внедрились методы молекулярной диагностики (ОТ-ПЦР). Оба эти метода являются основными в плане изучения вирусофорности ик-содовых клещей, а также диагностики КЭ.

За 2007-2016 гг. наблюдения, используя ИФА, А.Г. Драгомерецкая с соавт. [28] показали динамику выявления антигена ВКЭ в клещах после присасывания их к человеку в Хабаровском крае. Процент этих показателей не всегда был синхронным относительно уровня заболеваемости КЭ. Так, в 2007 г. отмечен пиковый показатель (9,4 ± 1,13%), после которого происходило значительное снижение вирусофорности клещей (в 2008 г. — 3,1%, в 2009 г. — 2,4%, в 2010 г. — 1,01%, в 2011 г. — 0,8%, в 2012 г. — 1,2%, в 2013 г. — 3,6%). Следующий подъем вирусофорности клещей отмечен в 2014 г. (10,3 ± 0,72%), а снижение — в 2016 г. до 5,9 ± 0,45%. Однако общая зараженность клещей, собранных в этот же период в лесных биотопах и исследованных с помощью ОТ-ПЦР, составила всего лишь 1,3%. В то же время распределение генетического маркера ВКЭ у взрослых клещей разных видов, собранных в 1999-2014 гг., показало, что средний уровень вирусофорности клещей persulcatusсоставил 7,9 ± 0,7%, concinna— 5,6 ± 1,0%, H. japonica— 2,0 ± 2,0% иD. silvarum— 1,3 ± 1,3% [29].

И все же из антигенположительных лейкоцитарных фракций крови людей нам удалось выделить 3 штамма ВКЭ, которые были изолированы в период наибольшей активности вируса в 2009 и 2010 гг., когда заболеваемость составляла 2,3 и 2,88 на 100 тыс. населения, а летальность была равна 15,9 и 7,3% соответственно [22].

Многие исследователи при проведении диагностики КЭ зачастую сталкиваются с несовпадением положительных результатов в ИФА и ПЦР [22, 31, 33]. Кроме того, выявленные положительные пробы в клещах и лейкоцитарной фракции крови людей в ИФА или в ПЦР довольно часто не подтверждаются изоляцией ВКЭ. Так, по данным О.В. Мельниковой и соавт. [33], большая часть суспензий, содержащих антиген ВКЭ, не вызывала клинических проявлений болезни при заражении ими белых мышей. Авторам удалось выделить вирус из клещевых суспензий в 25% наблюдений, из мозговых суспензий мелких млекопитающих — в 10,5%. Причиной того является формирование незрелых, т.е. неинфекционных вирусных частиц, которые могут выявляться или в ИФА, или в ПЦР.

Расхождение выявления положительных показателей, полученных в ПЦР, по сравнению с ИФА, было отмечено нами [34] для слабопатогенного штамма Primorye-437 в диапазоне титра ВКЭ, равного 1 log ТСГО50/мл, для высокопатогенного штамма Dal'negorsk — 5 log ТСГО50/мл. Эффективность выявления генетического маркера в ПЦР по сравнению с ИФА для невирулентного штамма, имеющего дефекты в генетической структуре [44], была выше в 10 раз, а для высокопатогенного штамма — в 5000 и более раз [34]. Замены аминокислот в неструктурных вирусных белках, таких как протеаза (комплекс белков NS2B/NS3) и РНК-полимераза, могут влиять на активность ферментов и скорость размножения ВКЭ [44]. Поэтому верификация в ПЦР штаммов ВКЭ с разной биологической характеристикой может происходить по-разному.

Для изучения генетической характеристики возбудителей стали широко использовать не штаммы ВКЭ, а изоляты РНК, выделенные из различных объектов [35]. Получение молекулярно-генетической характеристики изолятов путем секвенирования РНК, выделенной непосредственно из биологических образцов, представляет ценность в плане исключения изменчивости вирусного генома при пассировании штамма на культуре клеток или на лабораторных животных [35]. Однако при наличии в вирусном геноме мутаций в участках связывания праймеров или зондов, входящих в состав ПЦР-теста, такой штамм может определяться данным тестом с меньшей вероятностью: не все геноварианты возбудителей выявляются, и всегда существует вероятность получения ложноотрицательных результатов [36]. При таком подходе к детекции вируса проведение расширенных молекулярно-генетических исследований ограниченно, а без выделенного штамма невозможно изучать биологические основы патогенности возбудителя, что необходимо для понимания эпидемиологии, клиники и разработки методов лечения и профилактики болезни. Несомненно, что только одновременное сочетание положительных показателей в двух реакциях (ИФА и ПЦР) может способствовать выявлению полноценного ВКЭ в достаточной концентрации для активной репликации [34].

Анализируя особенности проявления КЭ в Приморском и Хабаровском краях, следует отметить, что здесь, наряду с крайне тяжелыми формами заболевания, ведущими к летальным исходам, в последние годы все чаще стали встречаться случаи КЭ со стертыми и бессимптомными формами инфекции [18, 22, 27]. Результаты положительных проб присосавшихся клещей или крови людей с укусами клещей чаще всего указывают лишь на присутствие генетического маркера РНК в ПЦР или антигена вируса в ИФА. Это может свидетельствовать о получении реципиентом субпороговой дозы возбудителя, недостаточной для развития активного инфекционного процесса [37].

Зараженность проб полноценным вирусом, способным к репликации, можно выявить только при помощи классических вирусологических способов изоляции возбудителя. Такой полноценный вирус способен вызывать разнообразные клинические проявления инфекции — от легких лихорадочных до тяжелых очаговых форм КЭ с летальными исходами [22].

Выделение полноценного инфекционного вируса, опасного для человека, не только решает эпидемиологические задачи, но и открывает перспективы изучения его биологических свойств и молекулярно-генетической характеристики. Такая возможность, как правило, предоставляется в годы активной циркуляции вируса в природном очаге, когда появляются штаммы с повышенной вирулентностью. Так, в 2004 г. при подъеме заболеваемости КЭ (3,6 на 100 тыс. населения) на севере Приморского края из мозга умершего пациента был выделен новый вариант высоковирулентного штамма ВКЭ [38]. Или, например, в провинции Муданьцзян в Китае в 2010 г. при повышенной заболеваемости были изолированы 2 штамма ВКЭ (MDJ-02 и MDJ-03) из крови тяжелобольных пациентов [39]. Изучение молекулярно-генетической характеристики показало близкое родство этих штаммов к двум представителям вируса дальневосточного субтипа: к штамму VL99-m11, изолированному в Приморском крае (Ботанический сад Владивостока), и к штамму KH99-m9 в Хабаровском крае [40].

Не менее удивительными находками явились случаи изоляции штаммов ВКЭ из легочной ткани диких грызунов, отловленных в Южной Корее [8]. К настоящему времени известны уже 7 таких изолятов, которые по молекулярно-генетической характеристике оказались штаммами европейского субтипа. Этот факт пока не получил четкого объяснения, как и обнаружение таких штаммов ВКЭ на юго-восточной территории Дальнего Востока, столь далекого от Европейского региона. Однако такие находки открывают новые горизонты и расширяют наше понимание о возможном формировании новых очагов с ранее неизвестными штаммами, а также о постоянно происходящих процессах, определяющих устойчивость или изменчивость популяции ВКЭ в природных очагах. Примером тому послужила изоляция двух новых штаммов ВКЭ из диких грызунов Marmotahimalayanaна территориях ранее неизвестных природных очагов (Тянь-Шань, Китай) [7]. На основе молекулярно-генетического анализа полипротеина этих штаммов (Him-TBEV) выявлена идентичность нуклеотидов в 83,5-85,2%, а также аминокислот в 92,6-94,2% с другими тремя субтипами ВКЭ. Уровень идентичности нуклеотидов и аминокислот штаммов ВКЭ европейского и сибирского субтипов по сравнению с дальневосточным субтипом составляет 83,2-85,5 и 93,0-95,2% соответственно. Полученные убедительные отличия этих штаммов от штаммов ВКЭ трех субтипов позволили авторам заявить о новом — гималайском — субтипе вируса КЭ (Him-TBEV), который, по мнению авторов [7], был «скрыт» в течение сотен лет. Однако можно предположить, что идут процессы видообразования новых субтипов ВКЭ.

Заключение

Несмотря на более чем 80-летний период изучения КЭ, исследователи, используя новые современные подходы и методы изучения, постоянно расширяют перед собой задачи, решение которых постепенно открывает особенности жизнедеятельности вирусной популяции на определенных территориях природных очагов этой инфекции и помогает понять, насколько бесконечна и сложна для изучения эта проблема.

Список литературы

1. Зильбер Л.А. Весенний (весенне-летний) эпидемический клещевой энцефалит. Архив биологических наук. 1939; 56(2): 9-37.

3. Злобин В.И., Рудаков Н.В., Малов И.В. Клещевые трансмиссивные инфекции. Новосибирск: Наука; 2015.

4. Кучерук В.В., Иванова Л.М., Неронов В.М. Клещевой энцефалит. География природноочаговых болезней человека в связи с задачами их профилактики. М.; 1969: 171-216.

5. Коренберг Э.И. Биохорологическая структура вида (на примере таежного клеща). М.: Наука; 1979.

6. Коренберг Э.И., Ковалевский Ю.В. Районирование ареала клещевого энцефалита. В кн.: Итоги науки и техники: Медицинская география. М.: ВИНИТИ; 1981. Том 11.

9. Takashima I., Morita K., Chiba M., Hayasaka D., Sato T., Takezawa C., et al. A case of tick-borne encephalitis in Japan and isolation of the virus. J. Clin. Microbiol. 1997; 35(8): 1943-7.

10. Чунихин С.П., Леонова Г.Н. Экология и географическое распространение арбовирусов. М.: Медицина; 1985.

11. Беликова Н.П. Иксодовые клещи. В кн.: Природноочаговые болезни в Приморском крае. Владивосток; 1975: 162-80.

12. Волков В.И. Медико-экологический атлас Хабаровского края и Еврейской автономной области. Хабаровск; 2005.

16. Якименко В.В., Дрокин Д.А., Калмин О.Б., Богданов И.И., Иванов Д.И. К вопросу о влиянии host-эффекта на штаммовую изменчивость вируса клещевого энцефалита. Вопросы вирусологии. 1996; 41(3): 112-7.

17. Шаповал А.Н. Клещевой энцефаломиелит. М.: Медицина; 1980.

18. Леонова Г.Н. О нозологической однородности и эволюции клещевого энцефалита. Тихоокеанский медицинский журнал. 2010; (3): 19-22.

20. Zhang D.H., Zhang Z.X., Wang Y.M. Study on the trend of the epidemic of tick-borne encephalitis in Heilongjiang province. Ji Bing Jian Ce. 2000; 15: 57-8. (in Chinese)

22. Леонова Г.Н. Динамика эпидемической ситуации по клещевому энцефалиту на Дальнем Востоке. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015; 14(3): 17-22.

23. Мельникова О.В., Андаев Е.И. Связь манифестных случаев клещевого вирусного энцефалита с некоторыми демографическими, социальными и экологическими факторами. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014; (4): 37-45.

24. Мерзлова Н.Б., Серова И.А., Ягодина А.Ю. Классификации инфекционных и паразитарных болезней по социологическим критериям. Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2011; (2): 35-9.

26. Леонова Г.Н., Беликов С.И., Кондратов И.Г. Современный взгляд на дальневосточную популяцию вируса клещевого энцефалита. Медицинская вирусология. 2017; 31(1): 32.

27. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае: вчера, сегодня, завтра. Хабаровск; 2014.

28. Драгомерецкая А.Г., Мжельская Т.В., Ковальский А.Г., Высочина Н.П., Троценко О.Е., Каравянская Т.Н. и др. Результаты мониторинга за активностью природных очагов трансмиссивных инфекций на территории Хабаровского края в эпидемический сезон 2016 года. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2017; (32): 45-51.

31. Леонова Г.Н., Лубова В.А., Иванис В.А. Мониторинг возбудителей клещевых инфекций на территории Приморского края в период 2014–2018 гг. Тихоокеанский медицинский журнал. 2018; (4): 10-4.

35. Ефимова А.Р., Карань Л.С., Дроздова О.М., Григорьева А.Я., Фролова Н.А., Шейдерова И.Д. и др. Современная эпидемиологическая ситуация по клещевому энцефалиту и генетическое разнообразие ВКЭ на территории Кемеровской области. Труды Института полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. 2015; 29(1): 3-15.

36. Иванов М.К., Прасолова М.А., Тимофеев Д.И., Глушков С.А., Кандрушин Е.В. Одновременное выявление двух мишеней – подход к решению проблем ПЦР-диагностики заболеваний, вызываемых вирусами с высокой генетической изменчивостью. В кн.: Материалы научно-практической конференции «Диагностика и профилактика инфекционных болезней на современном этапе». Новосибирск; 2016: 156-7.

Об авторе

д.м.н., проф., г.н.с. лаб. природно-очаговых трансмиссивных инфекций ФГБНУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова», 690087, Владивосток, Россия.

История открытия и изучения клещевого энцефалита в России: три дальневосточные экспедиции (1937–1939 гг.)

Обложка

В обзоре приведен краткий исторический очерк открытия и изучения клещевого энцефалита (КЭ) во время трех экспедиций на Дальний Восток (1937–1939 гг.). В результате дальневосточных экспедиций открыт вирус КЭ, выделены многочисленные штаммы, установлен трансмиссивный путь передачи возбудителя, описаны основные черты эпидемиологии, клиники и патоморфологии болезни, испытана серотерапия, разработана первая инактивированная «мозговая» вакцина против КЭ и доказана ее эффективность. История открытия и изучения КЭ отмечена героизмом исследователей и трагическими событиями: заболеванием некоторых участников, гибелью при разработке первой вакцины, арестом Л.А. Зильбера и двух исполнителей.

Введение

В 2022 г. исполнится 85 лет открытию клещевого энцефалита (КЭ). Открытие самого заболевания и его возбудителя составляют замечательные и вместе с тем драматические эпизоды отечественной медицинской вирусологии.

Заболевание, получившее в дальнейшем название КЭ, впервые привлекло внимание медицинских работников Дальнего Востока в 1930-е годы. В это время в таежных местах стали наблюдаться тяжело протекающие инфекции, которые нередко завершались смертью заболевшего. Заметный рост числа неизвестного заболевания стал наблюдаться с 1935 г., и особенно большое неблагополучие отмечалось в Дальневосточной армии в 1936 г. Этиология, эпидемиология и патогенез заболевания оставались неясны.

В 1934–1936 гг. в Приморском крае врач-невролог А.Г. Панов начал самостоятельно исследовать это новое заболевание и первым описал клиническую картину энцефалита, предполагая его вирусную природу. Параллельно в Хабаровском крае изучением клинической картины этого заболевания начиная с 1935 г. стали заниматься местные врачи под руководством военного врача И.З. Финкеля – А.Н. Красник, Б.В. Ладинский, Б.О. Рабинович, А.М. Ткачев, А.Н. Шаповал. Исследователи, отметив сезонность и приближенность к лесным районам, предположили, что болезнь является японским энцефалитом (летним энцефалитом). С 1922 г. в Японии ежегодно в летнее время наблюдалось большое количество случаев заболеваний японским энцефалитом – более 5 тыс. больных с летальностью 30%. Заболевание превратилось в национальное бедствие этой страны. Вместе с тем, исходя из клинических наблюдений, допускалась связь заболевания с полиомиелитом [1]. Среди очаговых форм обычно преобладали вялые парезы и параличи в плечевом поясе в отличие от полиомиелита, где доминировали параличи нижних конечностей. Частыми были бульбарные синдромы.


Рис. 1. Руководитель Первой дальневосточной экспедиции академик Л.А. Зильбер.

Л.А. Зильбер включил в состав данной экспедиции молодых, но уже опытных сотрудников, в основном в возрасте около 30 лет.

В официальных документах говорилось, что экспедиции предстоит изучать летний энцефалит (японский энцефалит), но Л.А. Зильбер не был уверен в этом и разработал 3 разных плана исследований: 1 – в случае, если это действительно летний энцефалит; 2 – если это какой-то другой энцефалит; 3 – если это не энцефалит вообще. Поэтому решили создать 2 отряда (северный и южный), которые должны были вести исследования в Хабаровском и Приморском крае.

В состав северного отряда вошли: Е.Н. Левкович (начальник отряда), вирусологи – М.П. Чумаков, Н.В. Рыжов, эпидемиолог – В.Л. Ольшевская, патоморфолог – А.Г. Кестнер, энтомологи – А.В. Гуцевич, А.Н. Скрынник и зоолог – П.Е. Грачев, невропатолог – А.Н. Шаповал, лаборанты – Г.Н. Зорина-Николаева и Васильева (рис. 2). Местом работы отряда служил Оборский леспромхоз (ЛПХ), который оказался особо неблагополучным по заболеванию. В южный отряд входили: А.Д. Шеболдаева (начальник отряда), вирусологи – А.К. Шубладзе, В.Д. Соловьев, эпидемиолог – Т.М. Сафонова, паразитолог А.С. Мончадский, местный невропатолог – А.Г. Панов, лаборант – Е.Ф. Гневышева. Местом работы были Краевая больница Владивостока и медицинские учреждения Тихоокеанского флота [2].


Рис. 2. Первая дальневосточная экспедиция (1937 г.). Поселок Обор. Северный отряд. Слева направо: А.Н. Скрынник, А.В. Гуцевич, д-р Перминова, В.Л. Ольшевская, П.Е. Грачев, Е.Н. Левкович, А.Н. Шаповал, Г.Н. Зорина-Николаева, Н.В. Рыжов.

Первая дальневосточная экспедиция (1937 г.)

Экспедиция прибыла в Хабаровск в начале мая 1937 г., затем северный отряд убыл в Обор, где предстояла организация работы на неизвестном месте. Вблизи местной больницы установили 6 вагончиков, в которых создали профильные лаборатории. В одном из вагончиков организовали клинику на 12 коек.

Энтомологические наблюдения, проводимые А.В. Гуцевичем и А.Н. Скрынник, выявили существование 3 видов иксодовых клещей: Ixodes persulcatus, который в сборах составлял почти 90% случаев (самый агрессивный вид), редко встречался Dermacentor silvarum (только 6%), наиболее ранний клещ Haemaphysalis concinna в сборах составлял 2–4%. М.П. Чумаков показал, что в организме данных видов клещей вирус переживает длительное время.

Уже в первые недели экспедиция установила, что этиологическим агентом нейроинфекции является вирус. Исследования материалов от больных обнаружили циркуляцию вируса в крови и спинномозговой жидкости в лихорадочном периоде болезни. Это подтверждалось и исследованиями сотрудников южного отряда. Вирус изолировали в лихорадочном периоде из крови, реже из спинномозговой жидкости, обычно на 3–7-е дни болезни у 40% тяжелобольных. В дальнейшем вирус находили в моче и фекалиях, в смывах из носоглотки больных и контактных лиц. Случаев внутригоспитального заражения не обнаружено. Одновременно велись иммунологические исследования больных и выздоравливающих. Обнаружили антитела к вирусу КЭ (ВКЭ), титр которых по мере выздоровления нарастал, и к 40-му дню антитела обнаруживались у всех реконвалесцентов. Особое внимание уделялось характеристике разных штаммов ВКЭ по показателям вирулентности – от слабой до высокой, разной патогенности их для белых мышей.

В Оборском ЛПХ складывалась крайне неблагоприятная обстановка по КЭ. В клинике отряда лечились в разное время 64 больных, из них умерли 12 заболевших. Патоморфологом А.Г. Кестнером установлено, что при КЭ изменения происходят во всех органах и системах организма умерших пациентов, наиболее значимые из которых отмечены в центральной нервной системе [3]. КЭ отнесли к группе полиоэнцефалитов.

Видя успехи от применения серотерапии, в 1937 г. у Е.Н. Левкович появилась мысль о возможности создания инактивированной вакцины, которая при вирусных инфекциях ранее не использовалась. Активное участие в создании инактивированной вакцины в 1938 г. принимали Н.В. Каган и А.А. Смородинцев. По сути серотерапия КЭ открыла новую страницу в учении о вирусных инфекциях.

Первая дальневосточная экспедиция завершилась 15 августа 1937 г., а 20 августа Л.А. Зильбер сообщил о результатах своей работы в Наркомздраве СССР и назвал новое заболевание весенне-летним, или КЭ.

Таким образом, за 3 мес в невероятно тяжелых условиях дальневосточной тайги группа молодых энтузиастов выявила этиологию нового тяжелого инфекционного заболевания. Они обнаружили ранее неизвестный вирус и смогли изолировать 29 штаммов, определили переносчика – иксодового клеща I. persulcatus (таежного клеща), описали основные эколого-эпидемиологические особенности заболевания, изучили его клиническую картину и патоморфологию. Первыми протестировали и показали эффективность серотерапии у больных с КЭ. Л.А. Зильбер предложил и успешно внедрил методы профилактики на основе защиты от укусов клещей [4]. Позже он писал, что, к сожалению, большой научный успех экспедиции достигли ценой заражения некоторых членов команды: М.П. Чумаков (потеря слуха и паралич правой руки), В.Д. Соловьев (повреждение зрения), Е.Ф. Гневышева (развитие психоза). Л.А. Зильбер: «Мы были пионерами, первыми людьми на Земле, держащими этот ранее неизвестный вирус в руках».

Однако история открытия нового вируса была бы неполной без рассказа о последовавших событиях. Шел 1937 г., руководителя экспедиции профессора Л.А. Зильбера, а также двоих членов его команды – А.Д. Шеболдаеву и Т.М. Сафонову арестовали после клеветнических доносов. Л.А. Зильбера и его коллег обвинили в распространении новой опасной вирусной инфекции среди военных на Дальнем Востоке и жителей города Москвы. Обвинения были настолько абсурдными, а невиновность Л.А. Зильбера очевидной, что его освободили в 1939 г.

После подведения итогов работы экспедиции 1937 г. и отчета в Наркомздраве сделали вывод о необходимости продолжения работ экспедиции в 1938 г.

Вторая дальневосточная экспедиция (1938 г.)

Руководителем экспедиции 1938 г. назначили начальника кафедры Военно-медицинской академии профессора Евгения Никаноровича Павловского. В основном сохранился прежний состав экспедиции и северного Оборского отряда (начальник – Е.Н. Левкович). Не смогла принять участие В.Л. Ольшевская, которую заменил эпидемиолог Н.Л. Данковский. В состав экспедиции включили Г.С. Первомайского, Б.И. Померанцева, Г.В. Сердюкову, И.С. Глазунова, местных военных врачей – М.П. Червякова, А.Н. Шаповал, А.М. Ткачеву. Основным местом экспедиции оставался Оборский ЛПХ. В состав экспедиции в 1938 г. вошел А.А. Смородинцев, он стал заместителем начальника и фактически руководителем экспедиции, поскольку Е.Н. Павловский лишь на короткое время приезжал на Дальний Восток (рис. 3).


Рис. 3. Участники Второй дальневосточной экспедиции (Обор, 1938). В 1-м ряду слева направо: Н.Я. Уткина, А.В. Гуцевич, академик Е.Н. Павловский, Е.Н. Левкович, Мирра (работница вивария); во 2-м – М.П. Червяков, А.В. Козлова, В.А. Коршунова, И.С. Глазунов, В.Д. Соловьев, А.А. Смородинцев, Н.В. Рыжов; в 3-м – А.Н. Шаповал, П.У. Мариковский, П.Е. Грачев, Г.С. Первомайский.

Основным направлением дальневосточной экспедиции 1938 г. было изучение циркуляции ВКЭ и природных очагов инфекции. Е.Н. Левкович и А.Н. Скрынник провели изучение голодных перезимовавших иксодовых клещей (в организме многих из них обнаружили ВКЭ), а также с успехом повторили эксперимент с заражением белых мышей путем подсадки на них отловленных в природе клещей I. persulcatus. Этот опыт был последним в ряду прямых доказательств причастности иксодовых клещей к заболеванию. Е.Н. Павловский и В.Д. Соловьев установили, что в клещах ВКЭ обнаруживается во всех органах и системах. Свободной от него оказалась только хитиновая оболочка клеща. Обратили внимание на высокие концентрации вируса в слюнных железах, секрет которых неизбежно попадает в раневую зону при кровососании членистоногого.

Далее провели работу по серологическому исследованию разных категорий жителей Оборского ЛПХ. Исследованию подверглись более 500 лиц. Антитела к ВКЭ обнаружили у 43% обследованных. Лишь в 3% случаев антитела выявили у работников административного аппарата. Следовательно, жители поселков, расположенных в таежных местах, занятые заготовкой леса, часто подвергались инфицированию. Возникновение иммунитета было важным средством защиты от развития инфекции, и это подтверждено эпидемиологическими исследованиями, проведенными в 1938 г. Н.Л. Данковским.

Определенное внимание уделялось поискам ядохимикатов для истребления клещей. Г.С. Первомайский испытывал дихлордифенилтрихлорметилметан (ДДТ), создавая небольшие полянки, куда выпускал иксодовых клещей.

В 1938 г. большое внимание уделялось уточнению роли окрыленных кровососущих в распространении ВКЭ. В Оборском ЛПХ основную массу составляли комары рода Aedes и Culex, реже встречались комары рода Anopheles. Комары вскармливались на больных людях в лихорадочном периоде и на больных мышах, но ни путем дальнейшего кормления таких комариных особей, ни эмульсионным способом воспроизвести заболевание у белых мышей не удалось. Однако в дальнейшем установили, что в организме некоторых видов комаров вирус переживает до 5 дней [5]. Привлекли внимание исследователей и животные, которые, как и человек, подвергались нападению вирусофорных клещей. Основными прокормителями оказались дикие виды животных природных очагов КЭ (белки, зайцы, волчата, полевки и др.). Отметили длительную переживаемость ВКЭ в организме чувствительных к нему диких видов животных.

Итоги экспедиции 1938 г. высоко оценили в руководстве Всесоюзного института экспериментальной медицины (ВИЭМ) и Наркомздрава СССР. После завершения экспедиционных работ в отделе вирусов ВИЭМа начались исследования, направленные на создание инактивированной вакцины для предупреждения заболевания. С 1937 г. Е.Н. Левкович велся отбор штаммов вируса в качестве основы для создания вакцины.

В 1938 г. с возвращением Е.Н. Левкович с Дальнего Востока при участии А.А. Смородинцева началась интенсивная напряженная работа по разработке инактивированной «мозговой» вакцины против КЭ. Для этих целей использовали штамм «Софьин». В марте 1939 г. инактивированную «мозговую» вакцину представили в вакцинно-сывороточной комиссии, которая ее одобрила. К апрелю 1939 г. заготовили нужное количество вакцины и получили разрешение на проведение эпидемиологического опыта во время продолжения работ дальневосточной экспедиции по изучению КЭ.

Третья дальневосточная экспедиция (1939 г.)

Начальником экспедиции назначили Исаака Иосифовича Рогозина. Планом экспедиции 1939 г. предусматривалось проведение эпидемиологического опыта, целью которого являлось определение эффективности созданной инактивированной «мозговой» вакцины. Проведение опыта планировалось в Оборском ЛПХ, где находилось 3 лагеря Народного комиссариата внутренних дел СССР. Отобрали 2 группы, примерно сходные по численности, опасности инфицирования и другим условиям. В одной из них находились 1987 заключенных, которые в апреле подверглись вакцинации. Контрольной группой служил лагерь, насчитывавший 2387 человек. Наблюдение и контроль за группами осуществлял Н.Л. Данковский, ежедневно следивший в них за заболеваемостью. В итоге проведенного опыта оказалось, что среди привитых заболели КЭ всего 9 человек, которые в дальнейшем выздоровели. В контрольной группе отметили 37 заболевших КЭ, 12 из них погибли.

Разработанная инактивированная «мозговая» вакцина против КЭ получила высокую оценку в Наркомздраве, и ее одобрили для широкого использования в профилактике КЭ (рис. 4). С годами инактивированная вакцина стала одним из основных средств защиты людей от заболевания КЭ. В последующие годы Е.Н. Левкович работала над ее усовершенствованием.


Рис. 4. Испытание на себе инактивированной «мозговой» вакцины. Е.Н. Левкович исследует кровь Г.Н. Зориной-Николаевой (1939 г.).

В 1939 г. продолжались энтомологические наблюдения и изучение клиники КЭ, особое внимание уделялось последствиям заболевания. Проведенные клинические наблюдения и исследования обобщили в статье [6].

С началом Великой Отечественной войны исследования по КЭ почти прекратились. Но в 1942 г. органам здравоохранения пришлось вернуться к теме, поскольку на Волховском фронте (Ленинградская область) возникла вспышка заболевания среди военнослужащих. Наркомздрав создал группу ученых для оказания помощи военно-медицинской службе в организации лечения и профилактики КЭ. В эту группу вошли Е.Н. Левкович, П.А. Петрищева, Н.И. Гращенков. Вспышка повторилась в 1943 г. с большим числом заболевших. КЭ оказался широко распространенной и наиболее частой нейроинфекцией. Позже в 1950-е годы ленинградский Облздравотдел обратился к ленинградским научно-исследовательским учреждениям за помощью в установлении этиологии заболевания, при котором местные жители употребляли в пищу некипяченое молоко коз. В расследовании приняли участие отдел вирусов ВИЭМа (А.А. Смородинцев, В.И. Ильенко и другие сотрудники), Военно-медицинская академия (А.И. Смирнов, А.Н. Шаповал), Государственный институт для усовершенствования врачей (С.Н. Давиденков и его сотрудники). На основании клинико-эпидемиологических наблюдений А.А. Смородинцев выделил заболевание в особую нозологическую форму нейроинфекции, назвав ее «двухволновый менингоэнцефалит», что было встречено исследователями КЭ с непониманием и осуждением (Е.Н. Левкович, О.В. Бароян, А.Г. Панов и др.). В последующие годы А.А. Смородинцев стал относить «двухволновый менингоэнцефалит» к нозогеографическому варианту.

В 1978 г. издана книга «Западный клещевой энцефалит» (В.И. Вотяков, И.И. Протас, В.М. Жданов), в которой КЭ Белоруссии выделялся как особая нозологическая форма КЭ.

В дальнейшем возникла гипотеза, согласно которой КЭ не является единым заболеванием, а представляет три самостоятельные нозологические формы с разными возбудителями, патогенезом и степенью поражения центральной нервной системы, с различной тяжестью и исходом. Выделение самостоятельных нозологических форм КЭ не признали обоснованным.

За годы активного изучения КЭ чрезвычайно расширился его нозоареал, и КЭ стал серьезной медицинской проблемой Евразии. Природные очаги КЭ обнаружены не только в России, но и в Европе, Китае, Южной Корее, Японии. Ежегодно в мире регистрируется около 10–12 тыс. случаев заболевания. В России пик заболеваемости КЭ пришелся на 1996 г., когда зарегистрировали около 10 тыс. больных. Начиная с 1990-х годов свыше 90% случаев заболевания регистрируется за пределами Дальнего Востока, на территории Урала и Сибири. Существенно пополнились представления об эпидемиологии и клинике КЭ, строении и свойствах возбудителя, о его серотипах и генотипах. Созданы новые виды вакцин: культуральная инактивированная неочищенная и инактивированные культуральные очищенные концентрированные вакцины. Однако остается еще немало дискуссионных и нерешенных вопросов. Очевидно, что эта природно-очаговая инфекция до сих пор актуальна для многих стран мира. В терапии КЭ большой проблемой остается отсутствие высокоэффективных этиотропных препаратов. Требуют уточнения стандарты специфической лабораторной диагностики заболевания, тактика вакцинации и ревакцинаций против КЭ, выяснение причин заболеваемости привитых, а также летальных исходов среди них, которые регистрируются не только на территории России, но и в странах Европы [8–13].

Заключение

Дальневосточные экспедиции 1937–1939 гг. оказали огромное влияние на развитие научной медицины в России. Экспедиции способствовали появлению талантливых молодых ученых, которые впоследствии стали известными вирусологами и клиницистами, создавшими собственные научные направления. Именно с открытия КЭ начались бурное развитие отечественной медицинской вирусологии и становление научных вирусологических школ. Собранные образцы и научные наблюдения, сделанные в ходе экспедиций, легли в основу разработанного академиком Е.Н. Павловским учения о природной очаговости болезней, явившегося прорывом в нашем понимании эпидемиологии и естественной истории трансмиссивных заболеваний. Самоотверженная, жертвенная работа ученых стала примером для подражания нескольких поколений молодых исследователей, которые посвятили себя изучению вирусов и вирусных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Читайте также: