Наследственные периодические криопирин-ассоциированные синдромы

Обновлено: 17.05.2024

Целью данного исследования явилось проведение анализа клинических, лабораторных и молекулярно-генетических данных 20 пациентов (9 мальчиков и 11 девочек) с диагнозом «криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS)» с оценкой эффективности и безопасности терапии 6 пациентов ингибитором рецептора интерлейкина-1 – анакинрой. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Родители пациентов дали согласие на использование информации, в том числе фотографий детей, в научных исследованиях и публикациях. Возраст манифестации симптомов CAPS составил от 0 до 27 месяцев (медиана – 2 месяца). В клинических проявлениях преобладали лихорадка, сыпь, поражение центральной нервной системы, опорно-двигательного аппарата. Во время приступа у всех 20 пациентов было отмечено повышение острофазовых белков крови. Во всех случаях у больных выявлена гетерозиготная мутация в гене NLRP3 с наибольшей частотой локализации в 3-м экзоне (17/20). Терапия анакинрой была инициирована 6/20 больным. У всех 6 пациентов на фоне терапии анакинрой отмечена стабилизация состояния, у 5/6 больных – лекарственная ремиссия.

Ключевые слова

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Россия

Козлова Анна Леонидовна, канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела оптимизации лечения иммунодефицитов

117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1

Список литературы

1. Козлова А.Л., Бурлаков В.И., Нестеренко З.А., Блудова В.О., Райкина Е.В., Варламова Т.В. и др. Клинический пример терапии ингибитором рецептора ИЛ-1 – анакинрой у пациента с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом. Педиатрия сегодня 2021; 7 (19): 5.

2. Caso F., Rigante D., Vitale A., Lucherini O.M., Costa L., Atteno M., et al. Monogenic autoinflammatory syndromes: state of the art on genetic, clinical, and therapeutic issues. Int J Rheumatol 2013; 2013: 513782. DOI: 10.1155/2013/513782

3. Козлова А.Л., Першин Б.С., Варламова Т.В., Щербина А.Ю. Опыт диагностики и лечения больных с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом. Вопросы современной педиатрии 2015; 14 (2): 292–7. DOI: 10.15690/vsp.v14i2.1301

4. Lachmann H.J., Quartier P., So A., Hawkins P.N. The emerging role of interleukin-1 beta in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63: 314–24.

5. Goldbach-Mansky R., Dailey N.J., Canna S.W., Gelabert A., Jones J., Rubin B.I., et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581– 92.

6. Prieur A.M., Griscelli C., Lampert F., Truckenbrodt H., Guggenheim M.A., Lovell D.J., et al. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol Suppl 1987; 66: 57–68.

7. Ogura Y., Sutterwala F.S., Flavell R.A. The inflammasome: first line of the immune response to cell stress. Cell 2006; 126: 659–62.

8. Hawkins P.N., Lachmann H.J., McDermott M.F. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle– Wells syndrome. N Engl J Med 2003; 348: 2583–4.

9. Hoffman H.M. Rilonacept for the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS). Expert Opin Biol Ther 2009; 9: 519–31.

10. Dinarello C.A., Simon A., van der Meer J.W. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 633–52.

11. Sibley C.H., Plass N., Snow J., Wiggs E.A., Brewer C.C., King K.A., et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neo- natal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and fiveyear outcomes. Arthritis Rheum 2012; 64: 2375–86.

13. Piram M., Koné-Paut I., Lachmann H.J., Frenkel J., Ozen S., Kuemmerle-Deschner J., et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014; 73 (12): 2168–73.

14. Kullenberg T., Löfqvist M., Leinonen M., Goldbach-Mansky R., Olivecrona H. Long-term safety profile of anakinra in patients with severe cryopyrin-associated periodic syndromes. Rheumatology (Oxford) 2016; 55 (8): 1499–506. DOI: 10.1093/rheumatology/kew208

15. Kuemmerle-Deschner J.B., Wittkowski H., Tyrrell P.N., Koetter I., Lohse P., Ummenhofer K., et al. Treatment of Muckle–Wells syndrome: analysis of two IL-1-blocking regimens. Arthritis Res Ther 2013; 15: R64.

Рецензия

Для цитирования:

For citation:

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) — это три редких наследственных аутовоспалительных заболевания, которые объединены мутацией в одном и том же гене и имеют схожие симптомы.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром включает:

1 — семейный холодовой аутовоспалительный синдром (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS);
2 — синдром Макла-Уэллса (Muckle Wells, MWS);
3 — мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом (neonatal onset multisystem inflammatory disease, NOMID), которое также известно как хронический инфантильный неврологический, кожный и суставный синдром (chronic infantile neurologic, cutaneous, articular, CINCA).

Все три заболевания значительно варьируются по степени тяжести клинических проявлений: FCAS характеризуется наиболее легким течением, синдром MWS занимает промежуточное положение, NOMID/CINCA протекает наиболее тяжело.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Причины возникновения.

В основе развития трех фенотипов криопирин-ассоциированного периодического синдрома лежат наследственные или приобретенные de novo мутации гена NLRP3(кодирующего криопирин), которые сопровождаются неконтролируемой активацией инфламмасомы и повышением экспрессии интерлейкина (ИЛ)-1 β.
Проще говоря, нарушение функции гена ведет к усиленной выработке белка криопирина и провоцирует воспаление.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Частота встречаемости.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) — это чрезвычайно редкое заболевание. Примерно один случай на миллион человек. Но недостаточный уровень знаний большинства врачей о редких заболеваниях позволяет говорить о недостаточной диагностике, т.е. частота встречаемости КАПС должна быть намного больше. Kриопирин-ассоциированный периодический синдром диагностирован во многих странах мира. Зависимости от национальности или расы не наблюдается.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Наследственность.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС) имеет аутосомно — доминантный тип наследования, т.е. заболевание передается от одного из родителей, который имеет дефектный ген. Вероятность передачи такого гена — 50 %. В некоторых случаях мутация гена у родителей не обнаруживается, вероятно генетическое нарушение возникло в момент зачатия.

Kриопирин-ассоциированный периодический синдром. Симптомы заболевания.

Сыпь — это самый первый и самый распространенный симптом КАПС. Встречается во всех трех типах заболевания. Мигрирующая макулезно-папулезная сыпь (по типу крапивницы) имеет разную интенсивность в зависимости от типа заболевания. При NOMID/CINCA проявляется сразу после рождения, при остальных формах — в течение первого года. Кожная сыпь не зудит, возникает периодами, проходит самостоятельно.

Каждая отдельная форма криопирин-ассоциированного периодического синдрома имеет свои отличительные особенности и свои клинические проявления:

FCAS, также называемый «семейная холодовая крапивница» или семейная полиморфная холодовая сыпь или холодовая гиперчувствительность, проявляется перемежающимися эпизодами сыпи, лихорадки, болями в суставах. Также повышается температура тела, наблюдаются боли в мышцах, развивается конъюнктивит.
Провоцируется такая клиническая картина воздействием низких температур, проще говоря, больные плохо начинают себя чувствовать после пребывания на холоде. Примерно через два часа развивается сыпь, присоединяется головная боль, лихорадка. По прошествии 12 — 24-х часов симптомы холодовой крапивницы приходят. Очевидно, что зимой проявления FCAS случаются чаще.

MWS отмечается похожими симптомами: сыпью, температурой, периодической лихорадкой, хотя последняя бывает не всегда. Можно заметить повышенную утомляемость пациента, болезненность от воспаления суставов, воспаление глаз. MWS от FCAS отличается провоцирующими факторами: прямой зависимости от холода не наблюдается, а также наличием осложнений.
Уже в детском возрасте у больных развивается нейросенсорная тугоухость и нередко – АА-амилоидоз с преимущественным поражением почек. Амилоидоз — отложение белка амилоида в органах и тканях, и вызывающего их поражение.

CINCA/NOMID — самая тяжелая форма КАПС. Первые проявления начинаются практически сразу после рождения. Мамы замечают у новорожденных сыпь, периодическое повышение температуры тела. Дети выглядят слабыми, часто плачут. С возрастом болезнь приводит к воспалению суставов: они болят и отекают. В особо тяжелых случаях суставы деформируются, ограничивается их подвижность. Пациент может перестать ходить.

Одно из проявлений болезни — поражение центральной нервной системы, оно связано с хроническим асептическим менингитом. Ребенок может быстро утомляться, испытывать сильные головные боли, которые сопровождаются тошнотой и рвотой. Обращают на себя внимание периодические эпилептические припадки и когнитивные нарушения.
При заболевании страдают глаза: они воспаляются, ухудшается зрение, может развиться полная слепота. Страдают уши: часто встречается нейросенрорная тугоухость. Также развивается амилоидоз.
Совокупность проявлений заболевания приводит к отставанию ребенка по всем параметрам: он сильно ниже своих сверстников, он значительно уступает им в умственном развитии, половое созревание задерживается.

Несмотря на разность проявлений симптомов у трех форм криопирин-ассоциированного периодического синдрома, четкую границу между ними в клинических случаях бывает провести довольно сложно. Иногда заболевание у конкретного человека проявляется совокупностью всех симптомов КАПС.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Диагностика.

КАПС – это наследственное заболевание, первые симптомы которого практически всегда появляются в детском возрасте. Как правило, в первый год жизни появлется лихорадка и сыпь, в дальнейшем — патологические изменения нарастают. Подросший ребенок уже может жаловаться на головную боль, на боль в коленках и щиколотках.
Обычно такие дети попадают на прием к ревматологу, который подозревает аутоиммунное заболевание. Точный диагноз при КАПС ставиться гораздо позднее, примерно в 15 лет, когда отставание от сверстников видно отчетливо.
Диагностика криопирин-ассоциированного периодического синдрома (КАПС) проводится на основании клинической картины заболевания. Для подтвержения диагноза исследуют спинномозговую жидкость (люмбальная пункция), делают рентгенологическое обследование и исследование глазного дна.
При подозрении на криопирин-ассоциированный периодический синдром желательно делать генетический анализ, чтобы подтвердить наличие мутации в определенном гене.

Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Лечение.

Как и все редкие генетические заболевания вылечить криопирин-ассоциированный периодический синдром невозможно, но можно, введя препарат, значительно улучшить состояние больного, а вместе с тем и его жизнь.
Тем более, что своевременное введение препарата (при своевременной диагностике) способно минимизировать воздействие болезни на организм.

Что это за препараты? В настоящий момент их существует три. Все они ингибируют ИЛ-1β — белок, который играет ключевую роль в активации заболевания.

Лечение препаратами необходимо продолжать постоянно, пожизненно!

Криопирин-ассоциированный периодический синдром. Прогноз для жизни.

Как показывают наблюдения за пациентами с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом, те из них, кому начинают вводить препарат — меняются на глазах. Исчезают головные боли и лихорадка, тело больше не покрывается сыпью, а суставы не болят. Дети начинают интенсивно расти и набирать в весе. Частично компенсируются умственные способности. Ребенок может продолжать обучение в школе, общаться на равных со сверстниками и друзьями.
При всех криопирин-ассоциированных периодических синдромах показано ведение здорового образа жизни, умеренное занятие физкультурой и спортом, сохранение душевного равновесия. Большое влияние оказывает климат, пациентам с КАПС желательно менять его на более теплый.

Наследственные периодические криопирин-ассоциированные синдромы (криопиринопатии)

Наследственные периодические криопирин-ассоциированные синдромы (КАПС) представляют собой группу аутосомно-доминантно аутовоспалительных состояний, вызванных низкой температурой окружающей среды; они включают семейный холодный аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэльса и возникающее неонатально мультисистемное аутовоспалительное заболевание. Диагноз стаавится на основе клинических данных Лечение - ингибиторы бета интерлейкина-1.

Наследственные криопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС) относятся к заболеваниям с прогрессирующим тяжелым течением.

Они возникают из-за

Мутации в гене, кодирующем белок криопирин, который опосредует воспаление и процессинг ИЛ-1β (IL-1 beta)

Активность криопирина усиливается, запуская повышенное высвобождение IL-1бета из инфламмасомы NLRP3; в результате развиваются воспаление и лихорадка. Отсутствие подтвержденной генетической мутации не исключает диагноз КАПС, потому что у 40% пациентов с мультисистемным воспалительным заболеванием неонатольного возраста, у 25% пациентов с синдром Макла-Уэльса и у 10% пациентов с семейным холодовым воспалительным синдромом нет идентифицируемых мутаций, базирующихся на стандартных генетических тестах. У многих таких пациентов проявляется соматический мозаицизм, оказывая влияние на их фенотип.

Как правило, семейный холодный аутовоспалительный синдром (FCAS) вызывает холодовую уртикарную сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, а иногда артралгиями. Болезнь часто появляется в первый год жизни.

Синдром Макла-Уэльса (MWS) вызывает перемежающуюся лихорадку, уртикарную сыпь, суставные боли и прогрессирующую глухоту; у 25% пациентов развивается почечный амилоидоз Амилоидоз Амилоидозом называют группу различных состояний, характеризующихся отложением во внеклеточном пространстве нерастворимых фибрилл, состоящих из неагрегированных белков. Эти белки могут накапливаться. Прочитайте дополнительные сведения

Мультисистемная аутовоспалительная болезнь с началом в неонатальном периоде (NOMID) помимо лихорадки и сыпи, может вызывать деформации суставов и конечностей, деформации лица, хронический асептический менингит, атрофию головного мозга, увеит, отек диска глазного нерва, задержку развития и амилоидоз. При отсутствии лечения примерно 20% пациентов умирают к 20 годам.

Аутовоспалительные периодические лихорадки

CAPS = криопирин-ассоциированные периодические синдромы; FMF = семейная средиземноморская лихорадка; NOMID = мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом; ПФАПА = периодические лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом; TRAPS = периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли.

Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8

Диагностика

Предложенные диагностические критерии для CAPS включают повышенные маркеры воспаления и по крайней мере наличие 2х из следующих признаков:

Эпизоды, вызванные простудой и/или стрессом

Симптомы со стороны костно-мышечной системы, включая артралгии, артриты и миалгии.

Хронический асептический менингит

Скелетные аномалии, включая избыточный рост в зоне эпифиза и выступающие лобные бугры

Хотя ранний возраст начала заболевания делает диагноз CAPS более вероятным, CAPS также следует рассматривать у людей с поздним возрастом начала из-за редкости заболевания (так, что это часто не рассматривается), умеренных фенотипов (которые могут избежать распознавания на ранних стадиях) жизни и соматических мутаций (без семейного анамнеза) ( 2 Справочные материалы по диагностике Наследственные периодические криопирин-ассоциированные синдромы (КАПС) представляют собой группу аутосомно-доминантно аутовоспалительных состояний, вызванных низкой температурой окружающей среды. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по диагностике

1. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, et al: Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis 76(6):942–947, 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209686

2. Welzel T, Kuemmerle-Deschner JB: Diagnosis and management of the cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS): What do we know today? J Clin Med 10(1):128, 2021. doi: 10.3390/jcm10010128

Криопиринассоциированный периодический синдром (CAPS), вызванный вариантом c.943A>G гена NLRP3: клинический случай

Обоснование. Криопиринассоциированные периодические синдромы — группа редких врожденных аутовоспалительных заболеваний, включающая семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэллса и хронический младенческий нервно-кожно-артикулярный синдром. Синдромы рассматривают как клинические варианты одной болезни с различной степенью выраженности признаков и тяжести патологического процесса. Синдромы обычно дебютируют на первом году жизни с появлением лихорадки, уртикарной сыпи и различными вариантами поражения суставов — от артралгий до рецидивирующего и персистирующего артрита при тяжелых формах, а также поражением нервной системы. В России описаны единичные случаи криопиринассоциированных периодических синдромов.

Описание клинического случая. Заболевание дебютировало в возрасте 1 года 8 мес лихорадкой и сыпью с присоединением генерализованного суставного синдрома. На основании результатов общего и биохимического анализов крови, данных магнитно-резонансной томографии, а также молекулярно-генетического исследования заподозрен аутовоспалительный синдром. Методом прямого автоматического секвенирования исследованы экзоны 2, 3 и 4 гена TNFRSF1A и 04 гена NLRP3 с прилегающими интронными областями. Выявлен вариант c.943A>G в гетерозиготном состоянии в гене NLRP3. Ребенку проведена терапия ингибитором интерлейкина 1 бета (канакинумаб) с положительным эффектом.

Заключение. Диагностика криопиринассоциированного периодического синдрома у детей является сложной клинической задачей. Своевременное ее решение с использованием молекулярно-генетических методов является залогом успешной таргетной терапии.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Россия

Раскрытие интересов:

Отсутствие конфликта интересов

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Алексеева Екатерина Иосифовна - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая ревматологическим отделением НМИЦ здоровья детей; директор Института здоровья детей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Roche, Pfizer, Centocor, Novartis

Получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Roche, Pfizer

1. Детская ревматология. Атлас. / Под ред. Баранова А.А., Алексеевой Е.И. — М.: Педиатръ; 2015. — С. 282-290.

2. Quartier P, Rodrigues F, Georgin-Lavialle S. [Cryopyrin-associated periodic syndromes. (In French).] Rev Med Interne. 2018;39(4): 287-296. doi: 10.1016/j.revmed.2017.09.002.

3. Lasiglie D, Mensa-Vilaro A, Ferrera D, et al. Cryopyrin-associated periodic syndromes in italian patients: evaluation of the rate of somatic NLRP3 mosaicism and phenotypic characterization. J Rheumatol. 2017;44(11):1667-1673. doi: 10.3899/jrheum.170041.

4. Li C, Tan X, Zhang J, et al. Gene mutations and clinical phenotypes in 15 Chinese children with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Sci China Life Sci. 2017;60(12):1436-1444. doi: 10.1007/s11427-017-9246-4.

6. Салугина С.О., Федоров Е.С., Кузьмина Н.Н. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с криопи-рин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS) // Современная ревматология. — 2016. — Т. 10. — № 2. — С. 4-11. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-4-11.

7. Гатторно М. Криопирин-ассоциированный периодический синдром // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — № 1. — С. 57-62. doi: 10.15690/vsp.v12i1.558.

8. Кузьмина Н.Н., Салугина С.О., Федоров Е.С. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. — М.: ИМА-Пресс; 2012. — 104 с.

9. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002;46(12): 3340-3348. doi: 10.1002/art.10688.

10. Cazeneuve C, Ajrapetyan H, Papin S, et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever. Am J Hum Genet. 2000;67(5):1136-1143. doi: 10.1016/S0002-9297(07)62944-9.

12. Federici S, Sormani MP Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74(5):799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580.

13. Костик М.М., Снегирева Л.С., Дубко М.Ф., и др. Как распознать пациента с аутовоспалительным синдромом: клиникодиагностические алгоритмы // Современная ревматология. — 2013. — Т. 7. — № 3. — С. 14-20. doi: 10.14412/1996-7012-2013-5.

14. Terreri MT, Bernardo WM, Len CA, et al. Guidelines for the management and treatment of periodic fever syndromes: Cryopyrin-associated periodic syndromes (cryopyrinopathies — CAPS). Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016;56(1):44-51. doi: 10.1016/j.rbre.2015.08.020.

15. Elmi AA, Wynne K, Cheng IL, et al. Retrospective case series describing the efficacy, safety and cost-effectiveness of a vial-sharing programme for canakinumab treatment for paediatric patients with cryopyrin-associated periodic syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17(1):36. doi: 10.1186/s12969-019-0335-4.

16. Brogan PA, Hofer M, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Rapid and sustained long-term efficacy and safety of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome ages five years and younger. Arthritis Rheumatol. 2019, Jun 4. doi: 10.1002/art.41004.

18. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009;360(23):2416-2425. doi: 10.1056/NEJMoa0810787.

19. Слепцова Т.В., Алексеева Е.И., Савостьянов К.В., и др. Опыт применения канакинумаба у пациента с тяжелым криопирин-ассоциированным синдромом (синдром CINCA/NOMID) // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 3. — С. 97-102. doi: 10.15690/vsp.v13i3.1035.

20. Eskola V, Pohjankoski H, Kroger L, et al. Cryopyrin-associated periodic syndrome in early childhood can be successfully treated with interleukin-1 blockades. Acta Paediatr. 2018;107(4):577-580. doi: 10.1111

Криопирин-Ассоциированные Периодические Синдромы (Капс)

1.1 Что это такое?
1.2 Как часто встречается это заболевание?
1.3 Каковы причины заболевания?
1.4 Является ли это заболевание наследственным?
1.5 Является ли это заболевание инфекционным?
1.6 Каковы основные симптомы?
1.7 Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?

2.1 Как диагностируется данное заболевание?
2.2 Можно ли лечить или излечить это заболевание?
2.3 Каковы методы лечения?
2.4 Как долго будет продолжаться болезнь?
2.5 Каков долгосрочный прогноз заболевания?

3.1 Как может болезнь повлиять на ребенка и повседневную жизнь семьи?
3.2 Как насчет школы?
3.3 Как насчет спорта?
3.4 Как насчет диеты?
3.5 Может ли климат влиять на течение болезни?
3.6 Можно ли ребенку делать прививки?
3.7 Как насчет половой жизни, беременности, контрацепции?

1. ЧТО ТАКОЕ КАПС

1.1 Что это такое?

Kриопирин-ассоциированные периодические синдромы (КАПС) представляют собой группу редких аутовоспалительных заболеваний, которая включает семейный холодовый аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла-Уэллса (MWS) и хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA ), известный также под названием младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID). Эти синдромы были первоначально описаны как отдельные нозологические формы, несмотря на некоторые клинические сходства: у пациентов часто присутствуют перекрестные симптомы, включая лихорадку, кожную сыпь, напоминающую крапивницу, и поражение суставов различной степени тяжести, связанное с системным воспалением.
Эти три болезни представляют собой континуум по степени тяжести: FCAS является легким заболеванием, CINCA/NOMID – наиболее тяжелым, а больные MWS имеют промежуточный фенотип.
При исследовании этих патологий на молекулярном уровне были продемонстрированы мутации в одном и том же гене при всех трех заболеваниях.

1.2 Как часто встречается это заболевание?

КАПС – очень редкое заболевание, поражающее только несколько человек на миллион, но весьма вероятно, что эта оценка занижена. КАПС встречается по всему миру.

1.3 Каковы причины заболевания?

Заболевания группы КАПС носят генетический характер. Ген, отвечающий за эти 3 нозологические единицы (FCAS, MWS, CINCA/NOMID), называется CIAS1 (или NLRP3) и кодирует белок, называемый криопирином. Этот белок играет ключевую роль в развитии воспалительной реакции организма. Нарушения в этом гене влекут за собой повышенную функцию указанного белка (так называемое усиление функции) и повышение воспалительных реакций. Эти усиленные воспалительные реакции вызывают клинические симптомы, наблюдаемые при КАПС.
У 30% больных CINCA/NOMID мутации в гене CIAS1 не выявлено. Существует определенная степень корреляции между генотипом и фенотипом; мутации, обнаруженные у пациентов с легкими формами КАПС, не были идентифицированы у тяжелых больных и наоборот. Дополнительные генетические и экологические факторы могут также влиять на тяжесть и симптомы болезни.

1.4 Является ли это заболевание наследственным?

КАПС наследуются как аутосомно - доминантное заболевание. Это означает, что болезнь передается одним из родителей, у которого имеется заболевание и который является носителем аномальной копии гена CIAS1. Поскольку у каждого человека имеется 2 копии всех наших генов, риск передачи мутировавшей копии гена CIAS1 от родителя, который является его носителем, а значит и риск передачи болезни каждому ребенку, составляет 50%. Могут возникать и мутации de novo (новые); в этих случаях ни один из родителей не имеет заболевания и не является носителем мутации в гене CIAS1, но нарушение гена CIAS1 появляется при зачатии. В таком случае риск развития КАПС у другого ребенка носит случайный характер.

1.5 Является ли это заболевание инфекционным?

Заболевания, входящие в группу КАПС, не являются инфекционными.

1.6 Каковы основные симптомы?

Сыпь - ключевой симптом при всех трех заболеваниях - как правило, этот симптом отмечается в первую очередь. Независимо от того, какой именно синдром развился у пациента, он имеет одни и те же характеристики: это мигрирующая макулезно-папулезная сыпь (по типу крапивницы), которая, как правило, не сопровождается зудом. Интенсивность кожной сыпи может варьировать от пациента к пациенту и в зависимости от активности заболевания.
FCAS, ранее известный как «семейная холодовая крапивница», характеризуется повторяющимися короткими эпизодами лихорадки, сыпи и боли в суставах, которые провоцируются воздействием низких температур. Другие часто отмечаемые симптомы включают конъюнктивит и боль в мышцах. Симптомы, как правило, появляются через 1-2 часа после общего воздействия низких температур или значительного изменения температуры, а продолжительность приступов обычно невелика (менее 24 часов). Эти приступы носят саморазрешающийся характер (это означает, что они проходят без лечения). Пациенты часто сообщают о такой закономерности: они чувствует себя хорошо утром после теплой ночи, но затем их самочувствие ухудшается в тот же день под воздействием холода. Распространенным явлением бывает раннее начало болезни: при рождении или в течение первых 6 месяцев жизни. Признаки воспаления в крови наблюдаются во время эпизодов воспаления. Качество жизни больных FCAS может изменяться в зависимости от частоты и интенсивности симптомов. Тем не менее, отдаленные осложнения, такие как глухота и амилоидоз, как правило, отсутствуют.

MWS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и сыпи, которые сопровождаются воспалением суставов и глаз, хотя лихорадка присутствует не всегда. Очень часто наблюдается хроническая усталость.
Провоцирующие факторы, как правило, не идентифицируются, и воздействие холода редко является фактором, вызывающим приступ. Течение заболевания варьирует: от более типичных повторяющихся приступов воспаления до более постоянных симптомов. Как и в случае с FCAS, больные MWS зачастую отмечают закономерность – ухудшение симптомов в вечернее время. Первые симптомы появляются в начале жизни, но описаны также случаи, когда болезнь развивается у детей старшего возраста.
Часто встречается глухота (примерно в 70% случаев), которая, как правило, начинается в детском или в раннем взрослом возрасте. Амилоидоз является наиболее серьезным осложнением MWS. Он развивается в зрелом возрасте примерно в 25% случаев. Причиной этого осложнения является отложение в некоторых органах (например, в почках, кишечнике, коже или сердце) амилоида – особого белка, связанного с воспалением. Эти отложения постепенно приводят к потере функции органа, особенно почек; она проявляется в виде протеинурии (снижение уровня белка в моче), а затем – нарушений функции почек. Амилоидоз не относится к явлениям, специфическим для КАПС; он является осложнением, развивающимся и при других хронических воспалительных заболеваниях.
Признаки воспаления в крови наблюдаются во время эпизодов воспаления, а в более тяжелых случаях они носят более перманентный характер. Влияние на качество жизни у разных пациентов неодинаково.

При CINCA/NOMID симптомы носят наиболее серьезный характер в этом спектре заболеваний. Сыпь, как правило, является первым признаком; она появляется при рождении или в раннем детстве. Одна треть пациентов может рождаться недоношенными или отставать от своего гестационного возраста. Лихорадка может быть преходящей, очень легкой по степени тяжести, а в некоторых случаях может отсутствовать. Пациенты часто жалуются на утомляемость.
Воспаление костей и суставов варьирует по степени тяжести; примерно у двух третей пациентов проявления поражения суставов ограничиваются болями в суставах или преходящим отеком во время вспышки заболевания. Однако в одной трети случаев в результате избыточного роста хряща развивается тяжелое и приводящее к инвалидизации поражение суставов. Эти артропатии могут вызывать значительные деформации суставов, сопровождающиеся болью и ограничением объема движений. Коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые суставы поражаются наиболее часто и симметрично – с обеих сторон тела. Характерны рентгенологические изменения в виде гипертрофической артропатии, которая если присутствует, то, как правило, развивается в начале жизни, в возрасте до 3 лет.
Аномалии центральной нервной системы (ЦНС) присутствуют почти у всех больных и обусловлены хроническим асептическим менингитом (неинфекционным воспалением мембраны, окружающей головной и спинной мозг). Это хроническое воспаление приводит к хроническому повышению внутричерепного давления. Симптомы, связанные с этим состоянием, меняются по интенсивности и включают хронические головные боли, иногда рвоту, раздражительность у детей раннего возраста и папиллоэдему, которую можно выявить путем исследования глазного дна (вид специализированного офтальмологического обследования). Время от времени у тяжелых больных случаются эпилептические припадки (конвульсии) и происходят когнитивные нарушения.
При этом заболевании могут также поражаться глаза. Воспаление может произойти в передней и/или задней части глаза, независимо от присутствия папиллоэдемы. Глазные проявления могут прогрессировать и привести к развитию потери зрения в зрелом возрасте (слепота). Часто встречается нейросенсорная глухота, которая обычно развивается в старшем детском возрасте или позже. Амилоидоз развивается с возрастом у 25% больных. Вследствие хронического воспаления могут наблюдаться задержка роста и полового развития. Признаки воспаления в крови в большинстве случаев присутствуют постоянно. Тщательное обследование больных КАПС, как правило, выявляет перекрестные клинические симптомы. У больных MWS могут иметь место симптомы, характерные для FCAS, такие как чувствительность к холоду (т.е. повышение частоты приступов в зимнее время), или симптомы легкого поражения ЦНС, такие как частые головные боли или бессимптомная папиллоэдема, что характерно для больных CINCA/NOMID. Кроме того, симптомы, связанные с неврологической патологией, могут проявляться у больных с возрастом. Члены одной семьи, страдающие КАПС, могут иметь легкое варьирование степени тяжести; однако тяжелые проявления CINCA/NOMID, такие как гипертрофическая артропатия или тяжелые неврологические проявления, никогда не отмечались у членов семей, страдающих легкими формами КАПС (FCAS или MWS легкой степени).

1.7 Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?

Среди больных КАПС наблюдается чрезвычайно высокая вариабельность по степени тяжести заболевания. FCAS является легким заболеванием с хорошим долгосрочным прогнозом. MWS – более серьезное заболевание, так как оно может привести к развитию глухоты и амилоидоза. CINCA/NOMID – самое тяжелое заболевание. Среди этой группы вариабельность существует также в зависимости от тяжести неврологического поражения и вовлеченности суставов.

2. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

2.1 Как диагностируется данное заболевание?

Диагностика КАПС основана на клинических симптомах перед тем, как будет генетическое подтверждение. Дифференциальная диагностика между FCAS и MWS или MWS и CINCA/NOMID может быть затруднена из-за наличия перекрестных симптомов. Диагноз ставят на основании клинических симптомов и истории болезни пациента. Офтальмологическое обследование (в частности, исследование глазного дна), анализ спинномозговой жидкости (люмбальная пункция), рентгенологическое обследование могут оказать помощь при проведении дифференциального диагноза.

2.2 Можно ли лечить или излечить это заболевание?

Болезни группы КАПС невозможно излечить, так как они являются генетическими заболеваниями. Тем не менее, благодаря значительному прогрессу в понимании этих нарушений, теперь стали доступны новые перспективные препараты для лечения КАПС, которые в настоящее время изучаются с целью определения их долгосрочного эффекта.

2.3 Каковы методы лечения?

Последние работы по генетике и патофизиологии КАПС показывают, что при заболеваниях этой группы мощный цитокин (белок) воспаления ИЛ-1β выявляется в избыточном количестве и играет важную роль в возникновении заболевания. В настоящее время значительное количество препаратов, которые ингибируют ИЛ-1β (блокаторы ИЛ-1), находится на различных стадиях разработки. Первым препаратом, используемым в лечении этих заболеваний, была анакинра. Было показано, что этот препарат позволяет быстро и эффективно купировать воспаление, сыпь, лихорадку, боль и утомляемость при всех заболеваниях группы КАПС. Это лечение также эффективно улучшает неврологические расстройства. При некоторых условиях препарат может снижать глухоту и контролировать амилоидоз. К сожалению, этот препарат не является эффективным средством при гипертрофической артропатии. Необходимые дозы зависят от тяжести заболевания. Лечение должно быть начато в раннем возрасте, до того, как хроническое воспаление приведет к необратимым повреждениям органов, таким как глухота или амилоидоз. Это требует ежедневных подкожных инъекций. Часто отмечались реакции в месте инъекции, но со временем они проходят. Еще одним препаратом, подавляющим ИЛ-1, является Рилонацепт. Этот препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для больных старше 11 лет, страдающих FCAS или MWS. Необходимы еженедельные подкожные инъекции. Канакинумаб является еще одним препаратом, подавляющим ИЛ-1, который был недавно одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения больных КАПС в возрасте от 4 лет. Недавно было показано, что этот препарат позволяет эффективно контролировать воспалительные проявления при MWS, если его вводить посредством подкожной инъекции один раз в 4 – 8 недель. Ввиду генетического характера заболевания можно предположить, что фармакологическая блокада ИЛ-1 должна поддерживаться в течение длительного времени, если не всю жизнь.

2.4 Как долго будет продолжаться болезнь?

Заболевания группы КАПС являются пожизненными.

2.5 Каков долгосрочный прогноз заболевания?

Долгосрочный прогноз FCAS хороший, но на качестве жизни могут сказываться повторяющиеся эпизоды лихорадки. При синдроме MWS на долгосрочный прогноз может повлиять амилоидоз и нарушение функции почек. Глухота также является значительным долгосрочным осложнением. У больных CINCA/NOMID в ходе болезни может нарушаться способность к росту. При CINCA/NOMID долгосрочный прогноз зависит от тяжести неврологических, нейросенсорных и суставных поражений. Гипертрофические артропатии могут приводить к серьезной инвалидизации. У тяжелых больных не исключена преждевременная смерть. Лечение блокаторами ИЛ-1 значительно улучшает прогноз при КАПС.

3. ПОВСЕДНЕВНАЯ ЖИЗНЬ

3.1 Как может болезнь повлиять на ребенка и повседневную жизнь семьи?

На качестве жизни могут сказываться повторяющиеся эпизоды лихорадки. Часто имеет место значительная задержка с определением правильного диагноза, что влечет за собой волнения родителей, а иногда и ненужные медицинские процедуры.

3.2 Как насчет школы?

Для детей с хроническими заболеваниями важное значение имеет продолжение обучения. Есть несколько факторов, которые могут вызвать проблемы с посещением школы, и поэтому важно разъяснить возможные потребности ребенка учителям. Родители и учителя должны сделать все, от них зависящее, чтобы ребенок мог участвовать в школьных мероприятиях в обычном порядке, не только для того, чтобы ребенок был успешным в учебе, но и чтобы он был принят и нашел признание в кругу своих сверстников и взрослых. Будущая интеграция в профессиональном мире имеет важное значение для молодого пациента и является одной из целей глобальной помощи хроническим больным.

3.3 Как насчет спорта?

Занятия спортом являются важным аспектом повседневной жизни любого ребенка. Одна из целей терапии состоит в том, чтобы позволить детям вести нормальную жизнь, насколько это возможно, и чувствовать, что они ничем не отличаются от своих сверстников. Поэтому ребенок может заниматься любыми видами деятельности, которые ему под силу. Тем не менее, в период острой фазы необходимо ограничить физические нагрузки или обеспечить отдых.

3.4 Как насчет диеты?

Никаких конкретных диетических рекомендаций дать нельзя. В целом, ребенок должен соблюдать сбалансированную, нормальную для своего возраста диету. Здоровая, хорошо сбалансированная пища с достаточным содержанием белков, кальция и витаминов рекомендуется для растущего ребенка.

3.5 Может ли климат влиять на течение болезни?

Симптомы могут провоцироваться низкими температурами.

3.6 Можно ли ребенку делать прививки?

Да, ребенок может быть и должен быть вакцинирован; однако лечащего врача нужно информировать о наличии заболевания, прежде чем ребенку будет введена живая ослабленная вакцина, чтобы можно было предоставить надлежащие рекомендации на индивидуальной основе.

3.7 Как насчет половой жизни, беременности, контрацепции?

До сих пор информация по этому вопросу в литературе отсутствует. Желательно, как и в случае других аутовоспалительных заболеваний, вдумчиво планировать беременность, так как это позволит скорректировать лечение заранее, принимая в расчет возможный побочный эффект биологических препаратов на плод.

Читайте также: