Отравление ацетонитрилом и его побочные эффекты

Обновлено: 06.05.2024

Алкогольные отравления в течение многих лет занимают ведущее место среди бытовых отравлений по абсолютному числу смертельных исходов. Около 98% смертельных исходов наступает до оказания медицинской помощи на догоспитальном этапе, а часто и без вызова скорой помощи.

Винный спирт впервые научились получать в 6 – 7 веке нашей эры в арабских странах, где его называли « аль кеголь», что означает одурманивающий.

В Европе уже в эпоху позднего средневековья изготовление алкоголя стало отраслью пищевой промышленности, значительно возросло производство и потребление крепких спиртных напитков в 18 - 19 веке

Распространению алкогольных напитков на Руси способствовали царские указы. Так Борис Годунов приказал повсеместно открывать «Царские кабаки» в которых продавалось хлебное вино, т.е. водка. В связи с этим пьянство приняло такие размеры, что в 1652 году был создан специальный церковный Собор, который по предложению патриарха Никона ввел ограничения в продаже водки. Однако через 7 лет эти ограничения были отменены царской грамотой.

В начале нашего века организованная борьба с пьянством нередко стала принимать категорический характер в виде «Сухого» закона с полным запрещением продажи спиртных напитков (в Скандинавских странах, США, России). Однако эти крайние меры не оправдали себя, т.к. на фоне заметного уменьшения общего количества отравлений алкоголем значительно увеличилось число смертельных отравлений из-за подпольной реализации самодельных алкогольных напитков, обладающих высокой токсичностью.

Острые отравления алкоголем обычно связаны с приемом этилового спирта или алкогольных напитков с содержанием этилового спирта более 12%.

Алкогольные напитки (пиво, вино, водка и т.п.) содержат этанол (этиловый спирт). Этиловый спирт входит в состав также некоторых лекарственных препаратов, антисептиков, дезинфицирующих средств, лосьонов, одеколонов и духов.

Концентрация этанола в напитках и продуктах:

- спиртовые дистилляты – 40-50%

- парфюмерные жидкости – 40-60%.

По механизму действия этанол замедляет работу мозга, приводя к потере сознания, нарушению дыхания и сердечнососудистой деятельности. Регулярное употребление высоких доз этанола приводит к хроническому алкогольному отравлению, проявляющемуся нарушением работы многих органов, прежде всего, головного мозга, печени и сердца.

Опасность для здоровья .

Острое хроническое отравление может серьезно повредить здоровью и даже привести к смерти. Эффект дозы этанола зависит от регулярности его приема внутрь. На малопьющего человека может сильно повлиять такое количество спиртного, которое мало действует на хронического алкоголика. Для ребенка серьезную опасность представляет всего один глоток алкогольных напитков.

В некоторых случаях, когда количество принятого алкоголя слишком велико и угнетает дыхательный центр мозга, дыхание становится поверхностных, пульс учащенный, аретриальное давление снижается.

Алкогольное отравление может вызвать тяжелые осложнения. При гипертонической болезни или атеросклерозе большие дозы алкоголя приводят иногда к нарушению мозгового кровообращения, инсульту или инфаркту миокарда. На другой день после приема алкоголя отмечается снижение трудоспособности, нарушение координации и активного внимания, что приводит к травмам.

Симптоматика острого отравления .

- трудности при выполнении простых команд

- тошнота, рвота, боли в животе

- нечеткое зрение или двоение в глазах

- пониженное кровяное давление

- пониженная температура тела

Хроническое алкогольное отравление .

Продолжительное злоупотребление спиртными напитками приводмит к следующим последствиям:

- нарушение работы печени, почек, кишечника

- ухудшение интеллектуальных способностей

Необходимые действия при остром отравлении .

Первая помощь: в случае остановки дыхания обеспечить проходимость дыхательных путей пострадавшего и произвести искусственное дыхание («изо рта в рот»). Если пострадавший без сознания или заторможен, необходимо положить его набок, следить за дыханием и вызвать скорую помощь.

Внебольничная помощь пострадавшему от отравления алкоголем

Если отравление произошло менее часа назад и у пострадавшего ясное сознание, нормальное дыхание, нет припадков, отсутствует рвота, необходимо дать пострадавшему выпить воды (до 500 мл), вызвать у него рвоту, дать активированный уголь внутрь в таблетках до 5 грамм., а затем дать выпить крепкого сладкого чая или кофе. Не позволяйте пить сразу большое количество жидкости, это может вызвать рвоту, которая иногда бывает опасна.

Необходимо оказывать помощь пострадавшему, пока он не будет доставлен в больницу, и принимать адекватные меры, если у него:

Ничего не давайте пострадавшему внутрь, если он без сознания, заторможен или у него припадки! В таком состоянии может произойти аспирация дыхательных путей.

Если пострадавший не может глотать, не заставляйте его пить.

Больным в бессознательном состоянии промывание желудка могут проводить только медицинские работники – бригада скорой помощи. До ее приезда пострадавшего необходимо уложить без подушки, лучше на живот, голову повернуть в сторону во избежание попадания в дыхательные пути рвотных масс при самопроизвольной рвоте.

Незамедлительная доставка в больницу в следующих ситуациях:

- пострадал ребенок

- признаки тяжелого отравления

- подозрение на отравление суррогатами алкоголя .

Во избежание тяжелых отравлений суррогатами алкоголя категорически запрещается принимать внутрь любые заменители алкоголя, неизвестные спирты и лекарственные препараты, содержащие этиловый спирт, самодельные спиртные напитки, предлагаемые случайными лицами. Никогда нельзя определять какой-либо препарат по цвету и запаху, эта обманчивая самоуверенность может стоить жизни!

Всегда следует помнить несколько простых советов: не пейте алкоголь на голодный желудок, соблюдайте меру, обязательно закусывайте и выбирайте для своего праздничного стола только качественные алкогольные напитки. Успешного Нового года!

Нитрилы предельных кислот Ацетонитрил; нитрил уксусной кислоты; метилцианид

Применяется в органическом синтезе; в производстве ароматических веществ; как селективный растворитель углеводородов, масел; для получения малононитрила, адипинонитрила и витамина В1.

Получается в лаборатории нагреванием ацетамида с ледяной уксусной кислотой; в промышленности — взаимодействием уксусной кислоты или альдегидов и кетонов с ΝΗ3 в присутствии катализаторов. Побочный продукт при получении акрилонитрила путем аминооксидации олефинов.

Физические и химические свойства. Бесцветная жидкость с запахом эфира. nD16,5 = 1,34596. Насыщающая концентрация 159 мг/л (20°). Горит ярким бесцветным пламенем. Гидролизуется в ацетамид, затем в уксусную кислоту; восстанавливается в этиламин.

Обилий характер действия. Менее токсичен, чем ряд других нитрилов жирного ряда и чем можно было предполагать по количеству CN – в случае его отщепления в организме. Как полагают, действие ацетонитрила определяется целой молекулой в комбинации с медленно отщепляющейся CN-группой. Характерны вызываемые ацетонитрилом судороги, влияние на щитовидную железу и вызываемый им отек легких. Технический ацетонитрил более ядовит, возможно из-за содержания в нем HCN и изонитрилов. Вне организма не удалось отщепить HCN из ацетонитрил (Grahl; Трубников; [68, с. 30]).

Токсическое действие. Животные. Независимо от путей поступления в организм при остром отравлении — начальная заторможенность (наркотический эффект) или возбуждение, расстройство координации, судороги, одышка, угнетение рефлексов, гипотермия, иногда рвота и понос (у собак), усиление диуреза, нарастающая одышка и смерть от остановки дыхания. На вскрытии — отек легких как при вдыхании ацетонитрила, так и при введении его в желудок. Для белых мышей ЛК50 = 3,4 мг/л (Трубников), для белых крыс 26,8 мг/л (экспозиция 4 ч) и 12,5 мг/л. (8 ч), для морских свинок 9,4, для кроликов 4,7 и для собак 27— 54 мг/л. У последних еще до окончания 4-часового воздействия в крови определяется 0,3—0,35 мг% CN – ; в тех же условиях при вдыхании 0,06 мг/л в крови 0,009 мг% CN – . При введении в желудок мышам ЛД50 = 200 мг/кг, крысам 3,8 г/кг, морским свинкам 140—260 мг/кг (Grahl; Трубников; [88]). При введении в желудок или под кожу отек легких развивается уже через 3 ч, достигая максимума через 48 ч [68, с. 30].

Не отмечено выраженного или специфического эффекта при вдыхании крысами 0,5—1,1 мг/л по 7 ч 5 дней в неделю (всего 91 день). Концентрация 2,5 мг/л в тех же условиях вызвала пневмонии, кровоизлияния в головном мозге, легкие дистрофические изменения в печени и почках (Pozzani et al.). Воздействие — 0,01 мг/л (6 месяцев по 6 ч в день) не сопровождалось уловимыми сдвигами в состоянии крыс или изменениями во внутренних органах (Трубников).

Человек. После вдыхания 0,067—0,35 мг/л в течение 4 ч ощущения у добровольцев были незначительны, не обнаруживалось и CN – в крови или повышения уровня роданидов в моче. Картина острого отравления: вначале головная боль, апатия, тошнота, головокружение, бледность, падение температуры и кровяного давления, судороги, потеря сознания. Бледность, падение давления, озноб, потеря сознания — опасные симптомы. После выздоровления в течение некоторого времени (до 3 недель) — депрессия, головная боль, сердцебиение, особая слабость мышц верхних конечностей, повышенный диурез, белок в моче, повышенное содержание цианидов в крови и роданидов в моче.

Описано смертельное отравление при окраске внутренности танка краской, содержащей ацетонитрил. Через 4 ч после работы у пострадавшего рвота с кровью, судороги; через 9 ч (в госпитале) он погиб. В крови обнаружено 796, в моче 215, в селезенке 318, в легких 128 мкг% HCN (в воздухе танка позже обнаружили 0,03 мг/л ацетонитрила). Содержание CN – у другого пострадавшего снижалось в течение 10—20 дней; уровень роданидов снижался еще медленнее. Предполагается, что тяжелые отравления вызваны не только действием самого ацетонитрила и медленно отщепляющимся CN – , но и накоплением роданидов. Критический уровень роданидов в крови человека 12 мг%, у пострадавших обнаруживали 26 мг%. Однако при более тяжелых отравлениях наиболее высока была и концентрация HCN в крови (Grahl; [88]).

Действие на кожу. Половина кроликов погибла после аппликации на кожу 1,25 мл/кг в течение 8 ч [88]. Нанесение 2 капель ацетонитрила ежедневно в течение 22 дней вызвало развитие воспалительных изменений кожи морских свинок и ее повышенную чувствительность (Трубников).

Превращения в организме. Предполагается превращение ацетонитрила в роданиды, муравьиную кислоту и аммиак (Baumann et al.). Возможно окислительное разрушение ацетонитрила (Grahl).

Неотложная терапия. Вдыхание амилнитрита, NaNO2; аминопропиофенон с тиосульфатом натрия. Амфетамин, витамин С. Искусственное дыхание по показаниям. В эксперименте эффективно введение циатина с образованием неядовитой 2-аминотиазолидин-4-карбоновой кислоты. Унитиол, тропацин, аминазин (Трубников; [68, с. 30]). См. также Нитрилы кислот.

Предельно допустимая концентрация 10 мг/м 3 [51].

Определение в воздухе. Полярографический метод определения паров ацетонитрила (Трубников).

Отравление ацетонитрилом и его побочные эффекты

А. А. Волкова 1,2 , Р. А. Калёкин 1,2 , Н. Е. Москалева 1,3 , О. Г. Асташкина 1,4 , А. М. Орлова 1 , П. А. Маркин 1,3

1 Российский центр судебно-медицинской экспертизы, Москва, Россия

2 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

3 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия

4 Бюро судебно-медицинской экспертизы, Москва, Россия

Для корреспонденции: Роман Анатольевич Калёкин
ул. Поликарпова, д. 12/13, г. Москва, 125284, Россия; ur.ems-cr@ajimih

Вклад авторов: А. А. Волкова, Р. А. Калёкин, А. М. Орлова, О. Г. Асташкина — сбор данных, написание статьи; А. А. Волкова, Р. А. Калёкин, Н. Е. Москалева, П. А. Маркин — проведение экспериментальной части исследования.

Соблюдение этических стандартов: исследование спланировано и проведено с соблюдением требований Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) и последующих ее пересмотров; все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В экстремальных ситуациях важна роль достоверного обнаружения психотропных веществ при минимальных терапевтических концентрациях, что позволит проводить адекватную реанимационную терапию. В настоящее время производные бензодиазепинов являются одними из наиболее распространенных психотропных средств, которые применяют при тревожных расстройствах и других психосоматических состояниях. Наиболее мощный из бензодиазепинов и часто используемый в медицинской практике [1–5] бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам) помимо положительного клинического эффекта обладает большим числом побочных действий [6], которые при неправильном медицинском применении или с немедицинскими целями могут привести к отравлениям вплоть до летального исхода [7–9].

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин — анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Химическое название — 7-бром-5-(ортохлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он; молекулярная формула — C15H10BrClN2O; наиболее известно на территории РФ под торговым названием «феназепам». Лекарственная форма — таблетки по 0,5; 1,0 и 2,5 мг [10] и в виде раствора 1 мг/мл по 0,5 и 1,0 мл [11]. Является рецептурным лекарственным средством (отпуск по рецепту формы № 148–1/у-88), в 2021 г. поставлен на предметно-количественный учет (ПКУ) при отпуске как сильнодействующее вещество. Для феназепама риск лекарственной зависимости и синдром отмены был и остается достаточно высоким, чем обусловлены случаи отравления, а наличие побочных эффектов, например галлюцинации, эйфория и другие, определяют потенциальную возможность злоупотребления этим препаратом [1, 9].

Феназепам применяют в небольших количествах, так как он оказывает высокий терапевтический эффект, а его возможность потенцирования эффекта во много раз другими веществами предполагает его низкие концентрации в биологических объектах организма. Поскольку немедицинское применение, комбинация с другими психотропными средствами и алкоголем и наличие побочных эффектов могут привести к наступлению острого и летального отравления феназепамом, разработка методики обнаружения и идентификации его сверхнизких концентраций современными методами в биологических объектах до настоящего времени остается актуальной задачей судебно-химического и химико-токсикологического исследования. Одновременное обнаружение метаболитов феназепама и действующего вещества в нативном виде (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) позволяет достоверно утверждать о применении его пациентом/ потерпевшим и отсутствии ложноположительного результата при подлоге в виде добавления его в биологический объект. Из неинвазивных наиболее распространенным биологическим объектом в клинических лабораториях (в том числе в химико-токсикологических) является биологическая жидкость — моча [12, 13].

В настоящее время высокоэффективную жидкостную хроматографию — тандемную масс-спектрометрию (ВЭЖХ-ТМС) успешно применяют в качестве надежного селективного и чувствительного метода для скрининга, идентификации и количественной оценки малых молекул [14–16]. Цель исследования — разработать методику обнаружения феназепама и его основного метаболита методом ВЭЖХ-ТМС высокого разрешения (ВР) с использованием технологии Orbitrap для целей и задач судебно-медицинской экспертизы при наличии сверхнизких концентраций в биологическом объекте (моча).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

У пациентов (n = 6) отбирали образцы мочи утром натощак через 8 ± 1 ч после приема терапевтических концентраций феназепама (1 мг в таблетированной форме) по назначению врача при психосоматических расстройствах. Критерии включения пациентов: первичный прием препарата, позволяющий избегать депонирования и увеличения концентрации в организме человека. Критерии исключения: коморбидные пациенты с текущими назначениями психотропных препаратов; заболевания почек; лица старше 45 лет и моложе 25 лет. Средний возраст пациентов обоего пола составлял 34 ± 6 лет. Забор проб биологической жидкости производили неинвазивным способом, добровольно с согласия пациентов и на анонимных условиях.

Исследовали действующее вещество бромдигидрохлорфенилбензодиазепин лекарственного препарата «Феназепам» (ЛП-005121-191018) после очистки от вспомогательных веществ. Для исследования были получены рабочие образцы (РО) — спиртовой раствор с содержанием 1 мг/мл исследуемого вещества.

Для работы использовали: ВЭЖХ-ТМС с высоким разрешением и технологию Orbitrap [15, 16]; массспектрометр Oritrap Exploris 120 MS (ThermoFisher Scientific;

США), представляющий собой автономный прибор OrbitrapTM с источником ионизации при атмосферном давлении (ИАД) для высокопроизводительных задач массспектрометрии (МС) с жидкостной хроматографией (ЖХ).

Поскольку при направлении на судебно-медицинскую экспертизу для химико-токсикологического исследования симптоматика побочных эффектов у феназепама ярко выражена для производных бензодиазепина, пробоподготовку проводили по общепринятой схеме для соединений производных бензодиазепинов. Изолирование феназепама проводили в двух вариациях: 1) без проведения гидролиза: нативную мочу объемом 5 мл подщелачивали гидроксидом натрия (3–6 мл) до рН 10; 2) после солянокислого гидролиза методом жидкость– жидкостной экстракции: к 5 мл утренней мочи добавляли 5 мл концентрированной соляной кислоты и нагревали в закрытой пробирке на кипящей водяной бане в течение часа (кислотный гидролиз). Далее нейтрализовали, подщелачивая 60%-м гидроксидом натрия (3–6 мл) до рН 10. Затем в обоих вариантах экстрагировали дважды хлороформом по 10 мл в делительной воронке при умеренном ручном встряхивании в течение 3 мин. После отстаивания хлороформ сливали в выпарительную чашку и упаривали досуха на водяной бане, сухой остаток растворяли в 0,5 мл ацетонитрила и отправляли на исследование.

Условия хроматографирования ВЭЖХ-ТМС ВР

Программное обеспечение — Thermo Scientific Xcalibur 4.4 (Thermo Scientific; США); колонка TF Accucore PhenylHexyl column (100 × 2,1 мм, 2,6 мм), температура колонки 30 °С.

Предварительно разработали комбинированную подвижную фазу. Для повышения экспрессности анализа и уменьшения ширины хроматографических пиков использовали разные градиенты по составу подвижной фазы и изменяли скорость ее подачи. Подвижная фаза представлена в градиентном режиме: подвижная фаза A — 2 мM раствор аммония формиата 0,1%-й муравьиной кислоты (pH 3,0) в воде и подвижная фаза В — 2 мM раствор аммония формиата 0,1% муравьиной кислоты в смеси ацетонитрила и метанола (1 : 1). Скорость потока — 0,5 мл/мин. Градиентный режим представлен в табл. 1.

Детектирование проводили в режиме информационно зависимой фрагментации. Режим полного сканирования с обнаружением ddMS2 следующий: диапазон сканирования — 100–1000 m/z; RF Lens 50%, сбор данных с высоким разрешением Orbitrap 120 000 FWHM. Режим диапазона сканирования автоматический. Автоопределение времени инжекции ионов в ловушку. Порог интенсивности для фрагментации — 2000. Обнаружение вершины — 30%, изолирующее окно — 1 m/z, режим энергии столкновения — ступенчатый, тип энергии столкновения — абсолютный. Энергия диссоциации (HCD) — 15, 30, 45%. Разрешение для фрагментов — 30 000. Для оптимизации условий качественного и количественного анализа уточнение окон обнаружения проводили рутинным для лаборатории методом. Режим исключения ионов осуществляли после получения одного спектра за 3 с.

В работе использовали систему, оснащенную источником ионизации со следующими параметрами: тип ионного источника — H-ESI; напряжение электроспрея — положительная ионизация 3500 V; напряжение электроспрея — отрицательная ионизация 2500 V. Распыляющий газ — азот 50 отн. ед., вспомогательный газ — азот 13 отн. ед. Температура капилляра — 280 °C; температура испарителя — 350 °C. Встроенная подстройка массы — EASY-IC™ (флуорантрен).

Идентификацию нативного соединения феназепама и его метаболита после хроматографирования проводили при использовании библиотек масс-спектрометрической информации: TRACEFINDER 5.1 SP1; TOXFINDER 1.0; EFS_HRAM_Compound_Database; Toxicology_HRAM_Compound_Database; Thermo Scientific™ mzVault HRAM MS/MS spectral library; COMPOUND DISCOVERER 3.1; MzCloud.

Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при доверительной вероятности р

Для точной диагностики отравления оланзапином необходимо разработать методики его изолирования, обнаружения и количественного определения в биологических объектах. Целью настоящего исследования явилась разработка методик изолирования, обнаружения и количественного определения оланзапина в биологических объектах при остром отравлении лабораторных животных. Изучение влияния некоторых факторов экстракции (природа органического растворителя, рН, природа электролита, время и кратность экстракции) оланзапина проводили с помощью УФ-спектрофотометрии. На основании полученных данных нами разработаны методики изолирования оланзапина из плазмы крови и мочи. Для обнаружения оланзапина в извлечениях из внутренних органов и биологических жидкостей использовали физико-химические методы: ТСХ, дифференциальную спектрофотометрию и ВЭЖХ. Распределение оланзапина во внутренних органах и биологических жидкостях после острого отравления изучали на белых мышах обоего пола массой 21,0–28,0 г. Оланзапин был введен в виде суспензии в желудок в концентрации, являющейся токсической – 450 мг/кг. В течение 24 часов после острого отравления оланзапин в максимальном количестве накапливается в мозге лабораторных животных (11,83 ± 0,98 %). В печени и почках оланзапин обнаруживался в меньших количествах. В извлечениях из желудка с содержимым, кишечника с содержимым и сердца оланзапин не обнаруживался. В плазме крови оланзапин обнаруживался в количестве 14,52 ± 1,39 %. В моче оланзапин в неизмененном виде обнаруживался в концентрации 1,61 ± 0,21 %.


Джибсон М.Д. Сравнение эффективности атипичных антипсихотиков первой линии: отсутствие значимых различий в эффективности рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола / М.Д. Джибсон, Р. Тэндон // Русский медицинский журнал. – 2007. – № 24. – С. 1855–1859.

Изучение влияния природы растворителя и рН на изолирование оланзапина из объектов небиологического происхождения / И.П. Ремезова, Д.С. Лазарян, А.Б. Саморядова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. – 2013. – № 11–3 (18). – С. 58–59.

Обнаружение клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола с помощью метода тонкослойной хроматографии / И.П. Ремезова, Д.С. Лазарян, Т.И. Максименко и др. // Научное обозрение. – 2014. – № 12, Ч.1. – С. 207–210.

Разработка методик обнаружения некоторых атипичных нейролептиков для целей химико-токсикологического анализа / И.П. Ремезова, Д.С. Лазарян, Т.И. Максименко и др. // Фармация и фармакология. – 2014. – № 6 (7). – С. 54–59.

Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: the ziprasidone observational study of cardiac outcomes (ZODIAC)/ B.L. Strom, S.M. Eng, G. Faich et al. // J. Psychiatry. – 2011. – № 16. – P. 193–201.

Оланзапин (2-Метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено [2,3-b] [1, 5] бензодиазепин) относится к группе «атипичных» нейролептиков. Спектр психотропного действия оланзапина характеризуется наличием инцизивного антипсихотического эффекта и способностью редуцировать не только продуктивную, но и негативную симптоматику. Наряду с этим препарат оказывает благоприятное воздействие на протекание нейрокогнитивных функций у больных шизофренией и в клинически эффективных дозах практически не вызывает экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных явлений, что позволяет рекомендовать препарат как средство выбора как для купирования острых психозов, так и для проведения длительной противорецидивной терапии [1, 5]. Исследователями отмечаются случаи передозировки и отравлений оланзапином с летальным исходом [6, 7]. Для точной диагностики отравления оланзапином необходимо разработать методики его изолирования, обнаружения и количественного определения в биологических объектах.

Целью настоящего исследования явилась разработка методик изолирования, обнаружения и количественного определения оланзапина в биологических объектах при острых отравлениях лабораторных животных.

Материалы и методы исследования

Изучение влияния некоторых факторов экстракции (природа органического растворителя, рН, природа электролита, время и кратность экстракции) проводили по следующей методике: 1 мл раствора оланзапина в 96 % этаноле с концентрацией 10 мкг/мл помещали в коническую колбу объемом 25 мл, добавляли 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 6; 5; 4; 3; 2 или 25 % раствор аммиака до рН 8; 9; 10; 11; 12; 13; 14 и 3 мл органического растворителя. Содержимое колбы взбалтывали и помещали в делительную воронку. После разделения фаз отделяли слой органического растворителя. Растворители удаляли при комнатной температуре. Сухие остатки, полученные после испарения экстрагента, растворяли в 5 мл 96 % этанола. Количественное содержание оланзапина определяли спектрофотометрическим методом при длине волны 270 нм [2].

Распределение оланзапина во внутренних органах и биологических жидкостях после острого отравления изучали на белых мышах обоего пола массой 21,0–28,0 г. Оланзапин был введен в виде суспензии в желудок в концентрации, являющейся токсической – 450 мг/кг [8]. По истечении 24 часов животных вводили в наркоз, декапитировали и отбирали внутренние органы и кровь. Мочу собирали в течение суток.

Оланзапин из желудка с содержимым, кишечника с содержимым, печени, почек, головного мозга, сердца изолировали по методу А.А. Васильевой.

Для обнаружения оланзапина в извлечениях методом ТСХ использовали следующую методику [3, 4]: на линию старта хроматографической пластины «Сорбфил» ПТСХ-АФ-В-УФ наносили по 20 мкл исследуемых извлечений с помощью микрошприца. Пластину с нанесенными пробами высушивали на воздухе в течение 10 минут, затем помещали в камеру с системой растворителей, предварительно насыщенную их парами в течение 30 минут и хроматографировали восходящим способом в системах растворителей: этанол-вода – 25 % раствор аммиака (8:1:1); хлороформ-диоксан-ацетон – 25 % раствор аммиака (45:47,5:5:2,5); толуол – ацетон-этанол – 25 % раствор аммиака (45:45:7,5:2,5); диоксан-хлороформ-ацетон – 25 % раствор аммиака (47,5:45:5:2,5); ацетонитрил-изопропанол-вода (5:3:2); этанол – 25 % раствор аммиака (100:1,5); хлороформ-ацетон (90:10); метиленхлорид-метанол – 25 % раствор аммиака (85:15:1); этилацетат – 25 % раствор аммиака – уксусная кислота (26:1,6:3,3); хлороформ-метанол (100:10); этилацетат-хлороформ – 25 % раствор аммиака (85:10:5); бензол-этанол – 25 % раствор аммиака (50:10:0,5); метанол – 25 % раствор аммиака (100:1,5). После прохождения фронта растворителей 10 см пластину вынимали и сушили на воздухе в течение 15 мин. Детекцию пятен проводили с помощью УФ-света при длине волны 254 нм с последующей обработкой реактивом Драгендорфа.

Идентификацию оланзапина в извлечениях методом дифференциальной спектрофотометрии проводили по следующей методике: сухой остаток извлечения растворяли в 5 мл 96 % этанола, количественно переносили в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводили полученный раствор до метки растворителем, измеряли спектр поглощения полученного раствора в области 200–300 нм с помощью спектрофотометра в кюветах с длиной рабочего слоя 10 мм относительно спиртового раствора извлечения из соответствующего биологического объекта.

Для обнаружения и количественного определения оланзапина методом ВЭЖХ были использованы следующие условия хроматографирования: хроматографическая колонка размером 2×75 мм, заполненная обращеннно-фазовым сорбентом «ProntoSil 120-5-C18 AQ»; подвижная фаза: элюент А – 0,1 % раствор кислоты трифторуксусной, элюент Б – ацетонитрил; скорость потока – 100 мкл/мин; время измерения 0,18 с; температура термостата колонки – комнатная, объем пробы 2 мкл, длина волны – 270 нм. Для выяснения характеристик удерживания оланзапина выполняли анализ в градиентном режиме от 10 % элюента Б до 90 % за 15 мин.

Полученные данные статистически обрабатывали с помощью пакета программ EL.

Результаты исследования и их обсуждение

Для разработки оптимальной методики изолирования оланзапина из биологических объектов изучено влияние некоторых факторов на его экстракцию из растворов. Влияние природы органического растворителя и рН среды представлено на рис. 1.


Рис. 1. Зависимость степени извлечения оланзапина от рН среды и природы органического растворителя

Установлено, что оптимальным органическим растворителем для экстракции оланзапина из растворов является хлороформ, который экстрагирует исследуемое вещество при рН = 2 и 12 в максимальном количестве. Этилацетат и бензол оланзапин не экстрагируют. Данные о влиянии природы электролита на экстракцию оланзапина из растворов представлены в табл. 1.

Определение степени экстракции оланзапина в зависимости от природы электролита

Ацетонитрил

Ацетонитрил – это бесцветная жидкость с характерным запахом, пар тяжелее воздуха и может стелиться по земле, возможно возгорание на расстоянии. Пар хорошо смешивается с воздухом, легко образует взрывчатые смеси. В результате вытекания, перемешивания и др. могут образоваться электростатические заряды.

Аварийная карточка (АХОВ)

ВИДЫ ОПАСНОСТИ / ВОЗДЕЙСТВИЯ

ОСТРАЯ ОПАСНОСТЬ / СИМПТОМЫ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Ацетонитрил перевозят в контейнерах, железнодорожных цистернах, баллонах, которые являются временным его хранилищем. Обычно ацетонциангидрин хранят в наземных вертикальных цилиндрических резервуарах (объемом 50–5000м3) с коэффициентом заполнения 0,9-0,95 при атмосферном давлении и температуре окружающей среды. Максимальный объем хранения 80 тонн.

ЛИКВИДАЦИЯ

НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ

В случае пожара: сохранять бочки и пр. охлажденными, обливая их водой. Пожарные должны быть одеты в полный комплект защитной одежды, включая автономный дыхательный аппарат.

Тушить спиртоустойчивой пеной, порошком, двуокисью углерода, Пожарные должны быть одеты в полный комплект защитной одежды, включая автономный дыхательный аппарат. Газы осаждать тонкораспылённой водой.

Вентиляция. Убрать все источники огня. Собрать подтекающую жидкость в герметичные контейнеры. Засыпать оставшуюся жидкость сухим песком или инертным абсорбентом, собрать и удалить его в безопасное место.

При ликвидации аварий, связанных с проливом (выбросом) ацетонитрила изолировать опасную зону в радиусе не менее 400 м, удалить из нее людей, держаться наветренной стороны, избегать низких мест, соблюдать меры пожарной безопасности, не курить. В опасную зону входить в изолирующих противогазах или дыхательных аппаратах (ИП-4М, ИП-5, ИП-6, АИР-98МИ, ИВА-24М, АСВ-2) и средствах защиты кожи (костюм Л-1, ОЗК, «КАИС», «Приз», «Вектор»). На удалении от источника химического заражения более 400 м. средства защиты кожи можно не использовать, а для защиты органов дыхания используют фильтрующие промышленные противогазы с коробками марки А, М, БКФ, гражданские противогазы ГП-7, ГП-5, ПДФ-2Д, ПДФ-2Ш с дополнительными патронами ДПГ-3 или без них.

Обезвреживают ацетонитрил распыленной водой с нормой расхода: 0,9 тонны воды на 1 тонну ацетонитрила или 30%-ным водным раствором гидроксиламина (например, 300 л. гидроксиламина и 900 л. воды) с нормой расхода: 0,25-0,3 тонны раствора на 1 тонну ацетонитрила.

Нейтрализуют ацетонитрил 30%-ным водным раствором гидроксиламина (например, 300 л. гидроксиламина и 900 л. воды) с нормой расхода: 2,5 тонны раствора на 1 тонну ацетонитрила.

Для распыления воды или растворов применяют поливомоечные и пожарные машины, авторазливочные станции (АЦ, ПМ-130, АРС-14, АРС-15), мотопомпы (МП-800), а также имеющиеся на химически опасных объектах гидранты и спецсистемы.

Место разлива промывают большим количеством воды, изолируют песком, воздушно-механической пеной, обваловывают и не допускают попадания веществ в поверхностные воды. Для утилизации загрязненного грунта на месте разлива срезают поверхностный слой грунта на глубину загрязнения, собирают и вывозят на утилизацию с помощью землеройно-транспортных машин (бульдозеров, скреперов, автогрейдеров, самосвалов). Места срезов засыпают свежим слоем грунта, промывают водой в контрольных целях.

В зараженной зоне: надевание противогаза или ватно-марлевой повязки, смоченной 2% раствором питьевой соды, обработка лица водой, мыльным раствором перед надеванием противогаза; при наличии признаков отравления вдыхание амилнитрита, обработка открытых участков кожи мыльным раствором, водой.

После эвакуации из зараженной зоны: обильное промывание глаз водой или 2 % раствором питьевой соды, повторное вдыхание амилнитрита, при остановке дыхания искусственная вентиляция легких, ингаляция кислорода.

ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ, ВНЕШНИЙ ВИД:

БЕСЦВЕТНАЯ ЖИДКОСТЬ С ХАРАКТЕРНЫМ ЗАПАХОМ.

ФИЗИЧЕСКАЯ ОПАСНОСТЬ:

Пар тяжелее воздуха и может стелиться по земле; возможно возгорание на расстоянии. Пар хорошо смешивается с воздухом, легко образует взрывчатые смеси. В результате вытекания, перемешивания и др. могут образоваться электростатические заряды.

ХИМИЧЕСКАЯ ОПАСНОСТЬ:

При сгорании образует токсических паров цианистого водорода и оксидов азота. Вещество разлагается при контакте с кислотами, водой и паром с образованием токсичных паров и огнеопасных паров. Реагирует с сильными окислителями с опасностью пожара и взрыва. Агрессивно в отношении некоторых видов пластика, резины и полимерных покрытий.

ПУТИ ПОСТУПЛЕНИЯ:

Вещество может всасываться в организм при вдыхании паров, через кожу и через рот.

РИСК ПРИ ВДЫХАНИИ:

Опасное загрязнение воздуха будет достигаться довольно быстро при испарении этого вещества при 20°C.

ВЛИЯНИЕ КРАТКОВРЕМЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ:

Вещество раздражает глаза кожу и дыхательные пути. Вещество может оказывать действие на клеточное дыхание (ингибирование), приводя к функциональным нарушениям. Воздействие в большой дозе может вызвать смерть. Эффекты могут быть отсроченными. Показано медицинское наблюдение.

НАЛИЧИЕ АЦЕТОНИТРИЛА ОПРЕДЕЛЯЮТ:

В воздухе производственных помещений сигнализатором термохимическим «Щит-2», сигнализатором взрывоопасным искровым пневматическим СВИП-1 и СВИП-2, сигнализатором пламенно-ионизационным до взрывных концентраций СДК-3.

Температура кипения: 81°C

Температура плавления: -45°C

Относительная плотность (вода = 1): 0.8

Растворимость в воде: смешивается

Давление паров, кПа при 20°C: 9.60

Относительная плотность пара (воздух = 1): 1.4

Относительная плотность смеси пар/воздух при 20°C (воздух = 1): 1.04

Температура вспышки: 12.8°C (c.c.)

Температура самовоспламенения: 524°C

Пределы взрываемости, объем % в воздухе: 3.0-16

Предельно допустимая концентрация (ПДК) в воздухе рабочей зоны производственных помещений составляет 10 мг/м3, в воде водоемов – 0,7 мг/л. При остром отравлении воздействует как ферментный яд, поражающий дыхательные центры, легко всасывается через неповрежденную кожу, поражает нервную систему.

Поражающая токсодоза 21,6 мг·мин/л. Признаки поражения: покраснение, зуд, ожог кожи и слизистых тканей, слезотечение, головная боль, слабость, тошнота, рвота, головокружение, одышка. Высокие концентрации приводят к ослаблению пульса, судорогам, потери сознания, смерти.

Читайте также: