Врожденная гиперплазия надпочечников. Лечение гиперплазии надпочечников.

Обновлено: 03.05.2024

В последние годы значительно возрос интерес к изучению воздействия андрогенов у женщин. Во многом это связано с ростом числа заболеваний, сопровождающихся гиперандрогенией (ГА), способствующей нарушению овуляции, привычному невынашиванию беременности или бесплодию. Таким образом, появились принципиально новые подходы к диагностике надпочечниковой ГА и решению вопроса о целесообразности использования кортикостероидных препаратов в различных клинических ситуациях.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия, беременность, овуляция, бесплодие, андростендион, кортизол, Метипред

Таблица. Молекулярно-генетические исследования, применяемые для диагностики недостаточности 21-гидроксилазы

Андрогены играют важную роль в жизнедеятельности женского организма. Термин «андроген» в целом применим к классу C19 стероидов, которые образуются в гонадах и надпочечниках у лиц обоего пола и включают тестостерон (T), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С), андростендион (A) и 5 a-дигидротестостерон (ДГТ) (см. рисунок) (1).

У женщин репродуктивного возраста приблизительно равное количество Т (25%) и А (50%) образуется в яичниках и надпочечниках, а остальная часть – на периферии, в основном в жировой ткани. Что касается так называемых D-андрогенов (дельта-андрогенов), – ДГЭА и ДГЭА-С, то около 70-80% от их общего количества продуцируется в надпочечниках, затем основная часть на периферии путем конверсии превращается в А, Т, ДГТ и эстрогены. Секреция андрогенов яичниками и надпочечниками, в дополнение к локальным внутрижелезистым механизмам, стимулируется ЛГ и АКТГ. По сравнению с другими андрогенными стероидами T и ДГТ обладают самой мощной биологической активностью. У молодых здоровых женщин ежедневная продукция Т в организме составляет примерно 300 mг (примерно 5% от таковой у мужчин), при этом около 98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и только 2% – в свободном состоянии.

Продукция андрогенов яичниками и надпочечниками варьирует в течение менструального цикла, максимальный пик отмечается в середине цикла (2).

Известно, что первичными половыми гормонами, которые синтезируются в женском организме, являются андрогены, из которых в процессе ароматизации в гранулезных клетках яичников образуются эстрогены. Ароматазная активность, ответственная за превращение андрогенов в эстрогены, активизируется уже к 20-й неделе беременности, и с этого времени концентрация эстрогенов у плодов женского пола и далее в постнатальный период у девочек выше, чем у мальчиков. В возрасте 6-7 лет у девочек происходит увеличение секреции ДГЭА, ДГЭ-С и А в надпочечниках. Эта фаза полового развития называется адренархе, затем в течение пубертатного периода уровень этих гормонов продолжает нарастать. Полагают, что андрогены надпочечникового происхождения принимают участие в активации пубертатного роста и созревания скелета, играют определенную роль в развитии полового оволосения, участвуют в половой дифференцировке мозга, контролируют циклическую регуляцию секреции гонадолиберина и половое поведение. Максимальная концентрация адреналовых андрогенов достигается в 3-м 10-летии жизни женщины.

После диссоциации андрогенов и белка-носителя свободные гормоны проникают в клетку и связываются со специфическим белком – андрогенным рецептором, производя геномный эффект. Биологическое воздействие андрогенов осуществляется практически на все ткани, при этом основными органами-мишенями являются все гормонально-зависимые структуры репродуктивной системы (4). Помимо внутригонадного действия (участие в выборе доминантного фолликула), в норме андрогены оказывают влияние на центральную регуляцию репродуктивной системы, подавляя пульсирующую секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (ГТ) по принципу обратной отрицательной связи. В противоположность этому ГА оказывает множественное негативное влияние, проявляющееся в подавлении роста, созревания фолликулов и образования желтого тела; угнетении пролиферации эндометрия и развитии в нем атрофических процессов; в спазме капиллярных сосудов миометрия, нарушении кровообращения с последующей гипоплазией матки; в задержке ороговения влагалищного эпителия; атрофии железистой ткани молочных желез и подавлении лактации.

Этиопатогенез и клиника

Ключевую роль в регуляции гонадной дифференцировки, развитии надпочечников и в процессах стероидогенеза играет стероидный фактор 1 (SF-1). В постнатальный период SF-1 продолжает экспрессироваться в тестикулах и в яичниках, регулируя в них процессы стероидогенеза. Генез врожденной надпочечниковой недостаточности может быть связан с мутацией в этом гене.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) – наследственное нарушение, вызванное ферментативными дефектами (чаще 21-гидроксилазы, реже – 11b-гидроксилазы), характеризуется снижением синтеза кортизола. За развитие недостаточности 21-гидроксилазы отвечает только один ген – CYP 21А2. Как следствие дефицита кортизола, повышается секреция АКТГ, накапливаются его предшественники, образующиеся непосредственно перед ферментативным «блоком», которые, в свою очередь, превращаются в ДГЭА и андростендион, а затем путем периферической конверсии – в тестостерон, что вызывает появление симптомов гиперандрогении.

В случае классической тяжелой формы ВГКН (полный «блок» – менее 1% активности 21-гидроксилазы) отмечается выраженная маскулиницация женских гениталий, и диагноз легко ставится при рождении девочки. Частота классической формы ВГКН в мире составляет 1 случай на 14 500 живорождений. В случае неклассической формы (НФ) ВГКН отмечается неполный «блок» – 20-50% ферментативной активности 21-гидроксилазы.

Симптомами НФ ВГКН являются: позднее менархе, гирсутизм и другие признаки ГА, появляющиеся обычно после окончания пубертатного периода или даже в возрасте 20-30 лет, например, нерегулярный менструальный цикл. В 60% случаев эта форма заболевания проявляется у взрослых женщин только с гирсутизмом, в 10% – сочетанием гирсутизма с нарушением менструального цикла и в 10% – только нарушением менструального цикла. Частота бесплодия без лечения достигает 50%. НФ ВГКН выявляется у 1-3% женщин с признаками ГА (5).

Недостаточность 21-гидроксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген CYP 21А2 расположен на расстоянии примерно 30000 пар нуклеотидов от функционально неактивного псевдогена CYP 21А2Р, на коротком плече 6-й хромосомы (6 р 21.3), рядом с генами, кодирующими HLA (6). Благодаря высокой гомологии последовательностей генов CYP 21А2 и CYP 21А2Р при рекомбинации возникают 2 типа мутаций: первый неравномерный кроссинговер во время мейоза, приводящий к делеции или удвоению гена CYP 21А2; замена (конверсия) между CYP 21А2 и CYP 21А2Р с переносом инактивирующей мутации с CYP 21А2Р на CYP 21А. Большинство больных с недостаточностью 21-гидроксилазы являются сложными гетерозиготными носителями. Распределение типичных мутаций при тяжелых классических формах ВГКН и при умеренных (неклассических) формах во взаимосвязи с уровнем ферментативной активности 21-гидроксилазы представлены в таблице.

В настоящее время доказано, что при тяжелых классических формах ВГКН при потере менее 1% ферментативной активности 21-гидроксилазы наиболее часто встречается мутация А/С659G; при потере 2-11% – мутация I172N; при умеренных (неклассических) формах ВГКН и потере » 20-50% активности 21-гидроксилазы – мутации Р30L, V281L, Р453S.

У гомозиготных носителей мутации CYP 21А2 развивается сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. На долю полной делеции гена CYP 21А2 и делеции 8 пар нуклеотидов в 3-м экзоне приходится еще 20% больных с сольтеряющей формой. Для выявления этих мутаций используется метод блоттинга по Саузерну (метод гибридизации ДНК на твердой подложке) (7).

Большинство родителей – гетерозиготы и «несут» один нормальный и один мутантный аллель. Приблизительно в 1% случаев мутации возникают de novo, в этом случае гетерозиготным носителем может быть только один из родителей.

Иногда у одного из родителей, который считал себя здоровым, диагностируют НФ ВГКН. Гетерозиготные носители мутации здоровы, у них только несколько повышен уровень 17-гидроксипрогестерона при проведении пробы с АКТГ.

Если оба родителя являются гетерозиготными носителями какого-либо варианта мутации в гене CYP 21А2, то в 25% у них рождается гомозиготный ребенок по дефекту этого гена, в 50% – гетерозиготный носитель и в 25% – здоровый ребенок.

Если у брата или сестры больного ребенка нет признаков заболевания, то в 2/3 случаев он является носителем. Если один из родителей болен, а второй является носителем, то с вероятностью 50% ребенок несет 2 мутантных аллеля и будет болен, а в 50% – будет только носителем.

Если у половой пары, являющейся носителями мутации гена CYP 21, рождается девочка с ВГКН, то вероятность рождения второго больного ребенка составляет 1:8. В случае если один из партнеров страдает классической формой ВГКН, а генетический статус второго партнера в отношении CYP 21 не известен, то риск рождения девочки с врожденной формой АГС составляет 0,4% или 1:250. У матери с НФ ВГКН риск рождения девочки с классической формой ВГКН составляет 0,1% (1:1000) (8).

Диагностика

Имеющиеся к настоящему времени молекулярно-генетические технологии в 95% случаев позволяют выявить наиболее часто встречающиеся мутации гена CYP 21А2, и эти исследования необходимо обязательно включать в обследование больных с ГА. Для пациенток со стертой НФ ВГКН характерен нормальный базальный уровень 17-гидроксипрогестерона, слабо выраженные признаки гирсутизма и относительно невысокое повышение уровня 17-гидроксипрогестерона на фоне пробы с аналогами АКТГ. При уровне 17-гидроксипрогестерона, измеренном в утренние часы и равном 8 нг/мл, диагноз НФ ВГКН не вызывает сомнений.

Уже в течение нескольких десятков лет при высоком риске рождения ребенка с недостаточностью 21-гидроксилазы проводят пренатальную диагностику, а с 1984 г. и лечение этого заболевания. Если у плода подозревают неклассическую форму заболевания, то пренатальное лечение не показано. На смену определению уровня 17-гидроксипрогестерона в околоплодных водах и типированию HLA с последующим анализом сцепления пришло молекулярно-генетическое исследование гена CYP 21А2. Разработан механизм пренатальной диагностики и лечения классической формы ВГКН. Цель пренатального лечения – уменьшить вирилизацию у плодов женского пола и тем самым избежать или уменьшить необходимость проведения феминизирующей пластики наружных половых органов (9).

Дифференциальная диагностика НФ ВГКН с СПКЯ

НФ ВГКН часто характеризуется нарушением менструального цикла и ановуляциией, механизм которой сходен с таковым при СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов способствует снижению ГСПС и, таким образом, некоторому повышению уровня биологически активных эстрогенов. Повышение эстрогенов стимулирует тоническое образование ЛГ, выработку андрогенов яичниками и локально подавляет рост фолликулов и овуляцию. Поэтому клиническая картина у женщин с НФ ВГКН может напоминать таковую при СПКЯ и включает постпубертатное появление гирсутизма, олигоменорею или аменорею и др. Но в отличие от СПКЯ у женщин с НФ ВГКН в анамнезе отмечается препубертатное акцелератное повышение роста (между 6 и 8 годами) с последующим замедлением роста, и в конечном счете рост оказывается невысоким. Такая характеристика динамики роста, семейный анамнез постпубертатного проявления гирсутизма, выявление умеренных признаков вирилизации являются индикаторами надпочечниковой ГА.

Дифференциальный диагноз между НФ ВГКН и СПКЯ включает измерение базального уровня (в утренние часы) 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. Как уже отмечалось, если его показатели выше 8 нг/мл, можно ставить диагноз НФ ВГКН. Если его уровень выше нормы (от 2,5 до 3,3 нг/мл), но ниже 8 нг/мл, необходимо провести тест с АКТГ. Для этого измеряется базальный уровень 17-гидроксипрогестерона и вводится 0,25 мг синтетического аналога АКТГ в единой дозе. Через 1 час еще раз определяют уровень 17-гидроксипрогестерона, если он выше 10 нг/мл – устанавливается диагноз НФ ВГКН. Однако наиболее объективным тестом является обнаружение мутации в гене CYP 21А2 (7).

Лечение ВГНК глюкокортикостероидами впервые было предложено Wikins в начале 50-х годов прошлого века. Наряду с заместительным гормональным эффектом глюкокортикостероиды – мощные противовоспалительные средства, широко используемые при острых и хронических ВЗОМТ. Обладая иммуносупрессивным действием, глюкокортикостероиды нашли широкое применение при привычном невынашивании беременности. Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов реализуются путем регуляции супрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые возникают при использовании высоких доз препаратов. В низких концентрациях (> 10-12 ммоль/л) глюкокортикостероиды реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 мин. и более. Глюкокортикостероиды подавляют синтез и секрецию АКТГ гипофизом и вторично – глюкокортикостероидов надпочечниками. Оказывают противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, иммунодепрессивное действие. Основной целью назначения заместительной терапии глюкокортикоидами (Метипред® таблетки 4 мг) у пациенток с классической формой ВГКН является восполнение недостатка кортизола и альдостерона, избегая передозировки, направленное на снижение уровня надпочечниковых андрогенов, уменьшение вирилизации, обеспечение нормального роста и репродуктивной функции. Метипред® таблетки используются в дозе 5-10 мг в 2 приема. Эффективность лечения контролируют по уровню 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в ранние утренние часы, один раз в 3-6 месяцев. Терапия пациенток с классической формой ВГКН заключается в постоянном назначении кортикостероидов для купирования признаков гиперандрогении и восстановления регулярного менструального цикла. Однако больные с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы не всегда нуждаются в медикаментозном лечении или им требуются меньшие дозы (Метипред® по 4 мг в 2 приема). Показанием для начала терапии является ускорение костного возраста, гирсутизм, нарушение менструального цикла, увеличение яичников и др. (10).

Ведение беременности

В случае наступления беременности у женщин с ГА любого генеза существенно увеличивается риск нарушения имплантации плодного яйца, нарушения кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ретрохориальных гематом, отслойки хориона, развития истмико-цервикальной недостаточности, кроме того, создаются предпосылки для внутриутробной вирилизации плода женского пола. С другой стороны, гестационный период может явиться провоцирующим стрессорным фактором, способствующим проявлению скрытой неполноценности ферментных систем стероидогенеза, в результате чего может развиться НФ ВГКН. В связи с этим нередко возникает необходимость обследования беременных женщин на наличии ГА с целью последующей коррекции имеющихся гормональных и метаболических нарушений и профилактики нарушений со стороны плода.

Следует учитывать, что выбор лабораторных маркеров ГА у беременных должен проводиться с учетом особенностей гормональной секреции в период гестации. В организме беременной метаболизм ДГЭА-С имеет ряд особенностей в связи с наличием фетоплацентарного комплекса, синтезирующего эстрогены. Помимо материнских андрогенов, фетальная зона коры надпочечников плода секретирует ДГЭА-С в количестве, на порядок превышающем его секрецию во взрослом организме, использующийся плацентой для образования эстриола.

Отсутствие корреляционной связи между повышением уровней ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона не позволяет использовать уровень ДГЭА-С в качестве единственного диагностического критерия ВГКН у беременных, так как он превышает лабораторные показатели для беременных во всех триместрах беременности. При скрининговом обследовании беременных женщин отмечается повышение уровня ДГЭА-С относительно лабораторной нормы, установленной для беременных женщин: уровень ДГЭА обратно коррелирует со сроком гестации, составляя в среднем в I триместре 4,3 мкг/мл, во II – 3,2 мкг/мл, а к III триместру отмечается его снижение примерно в 2 раза от исходного уровня до 2,5 при средней норме 1,3 мкг/мл. Содержание общего Т в сыворотке крови беременных женщин в несколько раз превышает его показатели вне периода гестации: в I триместре – 3,7 нмоль/л, во II – 4,6 нмоль/л и в III – 6,35 нмоль/л.

Во время беременности глюкокортикостероиды показаны при вирилизирующей и сольтеряющей классической форме ВГКН и для профилактики вирилизации у плодов от гетерозиготных матерей с неклассической формой дисфункции.

В случае подтверждения НФ ВГКН при проведении генотипирования и выявления мутации в гене CYP 21 и женском поле плода средняя доза препарата Метипред® составляет 1 мг в сутки до конца беременности. При подтверждении мужского пола плода с помощью УЗИ или биопсии ворсин хориона в 9-11 недель или с помощью амниоцентеза в 15-18 недель прием Метипреда должен быть немедленно прекращен с целью минимизации потенциальных рисков со стороны матери и плода. Подобная тактика ведения беременности, по данным литературы, оправдана в 7 из 8 случаев у беременных с подозрением на НФ ВГКН. В настоящее время рассматриваются возможные риски неоправданного назначения кортикостероидов как по отношению к плоду, так и к матери. Риски по отношению к плоду: ряд врожденных уродств – гипертрофия межсердечной перегородки, гидроцефалия, синдром задержки развития плода, необъяснимая гибель плода (до 2%). В последствии у этих детей наблюдается задержка умственного развития, низкорослость, выраженная лабильность АД. Со стороны матери: развитие синдрома Иценко-Кушинга, гипертензия, гипогликемия, появление отечного синдрома и признаков ятрогенной ГА. Частота развития этих осложнений может достигать 10%.

Массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы позволяют выявить больных с классическими формами заболевания, угрожаемых по развитию синдрома потери соли, и уточнить диагноз у девочек с неправильным строением наружных гениталий. Это обследование в большинстве случаев позволяет выявить НФ ВГКН. В ряде штатов США проводятся обязательные массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона. К сожалению, в первые сутки жизни возможны ложноположительные результаты, особенно у маловесных и недоношенных детей, что необходимо учитывать.

Во время беременности для профилактики дистресс-синдрома из числа глюкокортикостероидных препаратов наиболее предпочтителен Метипред®. Этот препарат, быстро проходя через плаценту в биологически активных формах, обладает слабой иммуносупрессивной активностью, лишен минералокортикоидной активности и обладает более продолжительным периодом действия, чем кортизол. Биодоступность несинтетических глюкокортикостероидов плоду вторично снижается вследствие метаболизма в плаценте.

Врожденная гиперплазия надпочечников. Лечение гиперплазии надпочечников.

ФГБУ "НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" СЗО РАМН, Санкт-Петербург

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия

ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта», Санкт- Петербург, Россия

Восстановление фертильности у больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(2): 79‑84

Обоснование. Изучению репродуктивной функции у женщин с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников (НФ ВГКН) вследствие дефицита 21-гидроксилазы посвящено очень ограниченное число исследований. Без применения глюкокортикоидов часто наблюдается невынашивание беременности. Поэтому оценка фертильности при НФ ВГКН и изучение возможности коррекции нарушений репродуктивной функции крайне важны. Цель исследования — оценить репродуктивную функцию у больных НФ ВГКН и выяснить возможность коррекции ее нарушений. Материал и методы. В исследуемую группу вошли 60 пациенток с НФ ВГКН в возрасте от 18 до 33 лет. Диагноз НФ ВГКН устанавливали на основании либо утреннего уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в крови более 30 нмоль/л или стимулированного в ходе пробы с АКТГ >26 нмоль/л, либо наличий мутаций в гене 21-гидроксилазы (CYP21A2). В фолликулярную фазу цикла проводили УЗИ матки и яичников. Определяли уровни общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), андростендиона, 17-ОНП, пролактина и прогестерона в крови. Результаты. Нарушение менструального цикла выявили у 60% женщин, бесплодие — у 28%, гирсутизм — у 63%. До постановки диагноза НФ ВГКН у 34 женщин было бесплодие или невынашивание. У 17 (50%) женщин имели место выкидыши; в дальнейшем у 5 из них развилось вторичное бесплодие. У 2 пациенток после установления диагноза и терапии глюкокортикоидами беременность наступила самостоятельно и закончилась родами. Терапию глюкокортикоидами получали 58 женщин. Беременность наступила у 39 (67%) из них. Частота невынашивания у больных, получавших терапию глюкокортикоидами, была значимо меньше, чем у женщин без лечения (50% против 10,3%; р

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) — группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Наиболее часто (95%) ВГКН является следствием дефицита 21-гидроксилазы, кодируемой геном CYP21A2 [1]. Ген CYP21A2 и его нефункциональная копия CYP21A1P картированы в пределах комплекса генов, кодирующих белки гистосовместимости на хромосоме 6p21.3 [2]. К настоящему времени в действующем гене описано более 127 мутаций, приводящих к различным нарушениям активности фермента. Неклассическая форма (НФ) ВГКН развивается в случае снижения активности фермента до 30—50% от нормальной. Наиболее частой при НФ ВГКН является мутация V281L в экзоне 7 гена CYP21A2 [3, 4]. Другими часто встречающимися мутациями, характерными для НФ ВГКН, являются P30L, P453S и R339H. От ½ до 2/3 больных НФ ВГКН являются компаунд-гетерозиготами [5, 6]. Вопросы диагностики и лечения НФ ВГКН до настоящего времени являются предметом постоянных дискуссий [7]. Это связано с отсутствием четких клинических проявлений заболевания, вариабельностью гормональной картины и нечеткостью критериев оценки данных молекулярно-генетического исследования. Основным признаком, позволяющим заподозрить наличие НФ ВГКН, являются симптомы андрогенизации или повышенный уровень андрогенов в крови [7]. Однако Н.Ф. ВГКН является достаточно редко встречающимся гиперандрогенным заболеванием по сравнению с синдромом поликистозных яичников (СПЯ). Различий в клинической картине этих двух заболеваний нет, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику. Согласно рекомендациям Роттердамского консенсуса [8], диагноз СПЯ устанавливается после исключения НФ ВГКН. Следовательно, необходимы очень четкие критерии диагностики НФ ВГКН. В руководстве Эндокринной ассоциации по вопросам диагностики и лечения ВГКН (2010) [6] были представлены лабораторные критерии диагностики НФ ВГКН. Отмечалось, что изучению фертильности при НФ ВГКН посвящены лишь единичные работы [9—11]. Все рекомендации экспертов основывались на данных нескольких работ, опубликованных за все время изучения заболевания. Рекомендации по применению глюкокортикоидов носили расплывчатый характер; оставался неясным вопрос об их применении в терапии бесплодия или невынашивания у пациенток с НФ ВГКН. Отечественные авторы предлагают проводить лечение НФ ВГКН длительно, включая весь период беременности [12—14].

Цель исследования — оценить репродуктивную функцию у больных НФ ВГКН и выяснить возможность коррекции ее нарушений.

Материал и методы

Набор больных осуществлялся в период с 1997 по 2014 г. на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия. Протокол исследования № 54 был утвержден Этическим комитетом 13.11.97. Все женщины перед включением в исследование подписывали информированное согласие.

Определение уровня гормонов в крови проводилось в лаборатории эндокринологии ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Уровень прогестерона, тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) в крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Уровень андростендиона, свободного тестостерона, дигидротестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «DRG-Diagnostics» (Германия). УЗИ органов малого таза проводили на аппарате MedisonSA-8000 в фолликулярную фазу цикла.

Генетическое исследование выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных заболеваний человека ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта». Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) исследован спектр 10 наиболее частых мутаций в гене CYP21A. Делеция гена СУР21А2 (delА2) исследована методом ПЦР в реальном времени с использованием праймеров для амплификации аллелей гена и псевдогена [16]. Остальные мутации (P30L, I2splice, del8, I172N, кластер мутаций в экзоне 6, V281L, Q318X, R356W, P453S) идентифицировались методом двухступенчатой ПЦР с последующим ПДРФ-анализом [17, 18]. Полученные продукты анализировали в 7,5% полиакриламидном геле c окраской этидиумбромидом и визуализацией в ультрафиолетовом свете.

Обработку результатов проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивная) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M), стандартного отклонения (SD) для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли ранговый U-критерий Манна—Уитни, а при сравнении частотных величин — критерий Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета прикладных программ (Statistica for Windows v. 7.0). Статистически значимыми считались различия при р

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследуемую группу вошли 60 больных НФ ВГКН в возрасте 18—33 лет. Пациентки, включенные в исследование до 2000 г., получали терапию дексаметазоном в дозе 0,5—1 мг/сут в 2 приема. Остальные получали преднизолон в дозе 5—10 мг/сут в 2 приема. Контрольную группу составили 35 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 25,5±0,3 года) с регулярным овуляторным менструальным циклом без симптомов андрогенизации. У больных исследуемой группы возраст наступления менархе находился в пределах 11—18 лет (в среднем в 13,2±0,1 года) и не отличался от такового в контрольной группе (р>0,1). Жалобы на нарушение менструального цикла предъявляли 36 (60%) больных. Нарушения цикла отмечались в среднем с 15,3±0,5 года. Олигоменорея была у 31 пациентки, вторичная аменорея — у 2, первичная аменорея — у 3. У 24 женщин сохранялся регулярный менструальный цикл, у 10 из них цикл был овуляторным. Акне были выявлены у 32 больных. Гирсутизм был диагностирован у 38 женщин. Избыток массы тела встречался относительно редко — у 11 больных. У 34 женщин причиной обращения было бесплодие или невынашивание. Невынашивание было у 17 женщин с последующим вторичным бесплодием у 5 из них. Первичное бесплодие отмечалось у 12 пациенток. Таким образом, частота бесплодия составила 28%. На этапе планирования беременности в связи с нарушением менструального цикла и симптомами андрогенизации обратились 26 женщин. При оценке гормональных показателей (табл. 1) Таблица 1. Гормональная характеристика больных с НФ ВГКН Примечание. * — концентрация 17-ОНП в крови после стимуляции АКТГ. у больных НФ ВГКН регистрировалось значительное повышение в крови уровней ДГЭА-С, 17-ОНП, тестостерона, андростендиона и дигидротестостерона, а также повышение индекса свободного андрогена (ИСА) по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. Содержание 17-ОНП в крови колебалось от 1,5 до 179,3 нмоль/л (в среднем 13,2±2,0 нмоль/л). У 12 больных уровень 17-ОНП в крови превышал 30 нмоль/л. При стимуляционном тесте с АКТГ средний уровень 17-ОНП в крови составил 45,0±4,1 нмоль/л. У 9 женщин отмечался высокий уровень прогестерона в фолликулярную фазу цикла (13,7—55,7 нмоль/л) на фоне ановуляции.

При УЗИ поликистоз яичников (12 фолликулов в яичнике и более) был обнаружен у 12 (20%) больных, объем яичников более 10 см 3 — у 4 из них.

Основные результаты исследования

Состояние репродуктивной функции у больных НФ ВГКН до настоящего времени изучено недостаточно. Это связано с небольшой частотой данной патологии и сложностями ее дифференциальной диагностики. Известно, что у женщин с НФ ВГКН могут иметь место ановуляция и лютеиновая недостаточность, приводящие к бесплодию или невынашиванию беременности [7]. Частота бесплодия при НФ ВГКН, по данным нашего исследования, составила 28%, что совпадает с наблюдениями других авторов. В то же время достаточно часто у больных НФ ВГКН нарушения овуляции отсутствуют, о чем свидетельствуют самостоятельные беременности в анамнезе некоторых больных, а также наличие овуляторных циклов при обследовании. При этом невынашиванием закончились 51,4% беременностей. По данным литературы [9], частота невынашивания беременности у больных НФ ВГКН составляет 20—30%. Столь высокий процент невынашивания указывает на то, что наличие овуляторного цикла не является предиктором благополучного исхода беременности. У больных НФ ВГКН имеет место гиперсекреция надпочечниковых андрогенов, которые могут ингибировать активность гипофизарно-овариальной системы и фолликулогенез в яичниках (за счет угнетения ароматазной активности в клетках гранулезы), что и приводит к нарушению овуляции [21, 22]. Кроме того, персистенция высокого уровня прогестерона в крови может изменять частоту и амплитуду секреции ГнРГ и влиять на развитие эндометрия в фолликулярную фазу, приводя к нарушению имплантации [19, 20]. У 9 наших пациенток отмечался высокий уровень прогестерона в крови в фолликулярную фазу цикла. К настоящему времени эффективность глюкокортикоидов при лечении бесплодия и невынашивания у больных ВГКН изучалась лишь в единичных исследованиях [9—11]. Полученные нами данные о высокой частоте наступления беременности (67,2%) на фоне лечения глюкокортикоидами указывают на целесообразность применения такой терапии для восстановления фертильности у этих больных. В работах M. Bidet и соавт., а также S. Feldman [10, 11] были получены данные о снижении частоты невынашивания беременности у больных НФ ВГКН при применении глюкокортикоидов на этапе планирования беременности. В то же время, по данным C. Moran и соавт. [9], глюкокортикоиды не меняли частоты невынашивания. В нашем исследовании применение глюкокортикоидов на этапе планирования беременности привело к существенному снижению частоты невынашивания беременности с 50 до 10,3%. Известно, что гиперандрогенемия обусловливает недостаточность желтого тела, нарушает развитие эндометрия и имплантацию плодного яйца, что и ведет к невынашиванию беременности [23]. Применение глюкокортикоидов снижает секрецию андрогенов надпочечниками, улучшая исход беременности. Мы не обнаружили в литературе [6] четких рекомендаций по применению глюкокортикоидов у больных НФ ВГКН во время беременности. Имеются указания на необходимость взвешенного отношения к терапии НФ ВГКН во время беременности [6]. M. Bidet и соавт. [10] у всех больных НФ ВГКН во время беременности применяли гидрокортизон. Российские авторы считают, что применение глюкокортикооидов следует продолжать при наступлении беременности [6]. В работе C. Moran и соавт. [9] не показано различий в исходе беременности между 16 больными, получавшими терапию глюкокортикоидами во время беременности, и 49, оставленными без лечения. В нашем исследовании 26 больных получали терапию глюкокортикоидами во время беременности, а у 13 больных терапия была отменена после наступления беременности. Отсутствие различий в исходах беременности между обеими группами позволяет предположить, что применение глюкокортикоидов на этапе планирования беременности является необходимым для полноценного развития эндометрия и имплантации плодного яйца, снижая тем самым частоту невынашивания. В то же время подавление гиперандрогенемии во время беременности уже не оказывает существенного влияния на ее исход. Необходимо дальнейшее исследование данного вопроса.

Заключение

При НФ ВГКН нарушение репродуктивной функции не всегда связано с отсутствием овуляции. В представленном исследовании бесплодие имело место только у 28% пациенток. Однако 50% беременностей до применения глюкокортикоидов закончились невынашиванием. Патогенетическая терапия глюкокортикоидами способствовала восстановлению овуляторного цикла и наступлению беременности. При этом достоверно снизилась частота невынашивания беременности (с 50 до 10,3%). Полученные данные указывают на целесообразность применения глюкокортикоидов как для лечения бесплодия, так и для снижения частоты невынашивания беременности. Различия в исходах беременности между больными, получавшими или не получавшими глюкокортикоиды во время беременности отсутствовали. Это позволяет предположить, что пролонгирование терапии глюкокортикоидами во время беременности не обязательно, так как не улучшает исход беременности. Решение данного вопроса требует дальнейших исследований.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось по заданию работодателя — ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Соболева Е.Л., сбор и обработка материала — Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., выполнение лабораторных исследований — Ткаченко Н.Н., Осиновская Н.С., анализ полученных данных, написание текста — Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., редактирование текста — Баранов В.С., Тарасова М.А..

Сведения об авторах

Баранов Владислав Сергеевич — д.м.н., член-корр. РАН [Vladislav S. Baranov, MD, Ph.D., professor];

Лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников в Москве

Какую диагностику необходимо пройти, вам подскажет лечащий врач. Вам могут назначить:

УЗИ надпочечников
УЗИ для беременных в 3-м триместре
КТ надпочечников
МРТ надпочечников
МСКТ почек и надпочечников.

Обратите внимание! Информация на странице представлена для ознакомления. Для назначения лечения обратитесь к врачу.

Врожденная гиперплазия надпочечников - выбрать лечащего врача 19

Педиатры Москвы - отзывы

Гоар Камоевна вежливая, доброжелательная женщина. Прием прошел хорошо, мне задавали уточняющие вопросы. По итогу обращения я получила справку для бассейна. Данного специалиста могу порекомендовать знакомым.

Очень хороший врач, прописала нам достаточно гуманное лечение, будем еще ходить к этому врачу. Очень добрая доктор, собрала большой анамнез, начиная с беременности и родов, расспросила все и дала много советов.

Я осталась очень довольна этим врачом. Наталья Александровна все подробно мне разъяснила по полочкам, дала рекомендации. Дай Бог ей здоровья. Очень мало таких специалистов. Порекомендовала бы этого доктора другим.

Прием прошел очень хорошо. Врач внимательная, осмотрела нас, все было очень здорово. Ребенку Елена Владимировна тоже понравилась.

У этого доктора мы уже не в первый раз. Все было замечательно, как обычно. Светлана Николаевна все четко и доступно нам рассказала. Для людей, которые не разбираются в таких вопросах, все было понятно. Доктор просто на 5+! Мы рады, что попали к ней. Светлана Николаевна опровергла назначения предыдущего врача, говорила, что ребенок в антибиотиках не нуждается, сейчас она это подтвердила. Несмотря на то, что нам ехать до клиники полчаса, мы будем ездить именно к этому врачу.

Все понравилось. Доктор сказал что никаких проблем не видит. Назначил пару лекарств. Сказал через месяц сдать анализы и придти повторно. Наталья Рудольфовна дала дополнительные рекомендации. Врач вел себя очень красиво, правильно, достойно. При выборе специалиста смотрел на опыт работы.

Прием прошел хорошо. Квалифицированный специалист. Я выбрала врача по отзывам. Я получил рекомендации и лечение. При необходимости, я обращусь к врачу повторно.

Доктор профессионал, приветливый. Очень хороший прием был. Екатерина Александровна внимательно осмотрела ребенка, дала заключение, назначила лечение. Все было прекрасно. Врач нашел к ребенку подход. Думаю что пойду повторно. Данного специалиста выбрала по опыту работы, по рейтингу, по месту расположения клиники.

Врач хорошая, все мерки сделала, анализы назначила, но какие-то вещи уже совсем остались в прошлом и жаль что врачи не следят за обновление информации. Например ребёнку абсолютно здоровому без никаких на то причин, написала в рекомендации уже вводить прикорм в 4 месяца (когда министерство здравоохранения рекомендует это делать не раньше 6м), страшилки про то что как так спать с ребёнком вместе? Вот кто-то спал и задавил его, никто сейчас не разрешает спать с ребёнком!! А кто разрешить должен ?)) ну наше мировоззрение не совпало, вот и все )

Врожденная гиперплазия надпочечников, ген CYP21A2, ч.м.

Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) – группа генетических заболеваний, связанных с нарушением работы ферментов синтеза гормонов надпочечников. До 95% всех случаев ВГН связаны с дефектом гена CYP21A2, кодирующего 21-гидроксилазу. Этот фермент является ключевым в каскаде реакций синтеза кортизола и альдостерона. Остановка его работы ведет к накоплению предшественников гормонов надпочечников, а дефицит конечных продуктов синтеза вызывает компенсаторную стимуляции выработки АКТГ по отрицательной-обратной связи. Оба этих пути ведут к более интенсивной продукции андрогенов – мужских половых гормонов, избыток которых, как правило, и обуславливает клиническую картину некоторых форм ВГН. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Тяжесть состояния варьирует в зависимости от характера изменений в гене CYP21A2 и, как следствие, уровня выработки 21-гидроксилазы.

Различают классическую и неклассическую формы заболевания. Распространенность классической формы составляет от 1:10.000 до 1:15.000 новорожденных. Она является более тяжелым вариантом заболевания и подразделяется на сольтеряющую и простую верильную. При сольтеряющей форме на первый план выходит клиническая картина дефицита альдостерона – происходит интенсивная потеря ионов натрия с мочой, что приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии и снижению артериального давления вплоть до развития гиповолемического шока. В случае простой верильной формы продукция альдостерона остается на приемлемом уровне, и клинические проявления в основном связаны с гиперпродукцией мужских половых гормонов. Классическая форма ВГН у девочек может быть диагностирована сразу после рождения – у таких младенцев наблюдается маскулинизация наружных половых органов. У новорождённых мальчиков заболевание может быть обнаружено при проведении неонатального скрининга.

Неклассический вариант ВГН является более распространенным состоянием и составляет 0,1-0,2% от всей популяции, а в некоторых изолированных группах (евреи Ашкенази) достигает 1-2%. Данная форма связана с относительным дефицитом 21-гидроксилазы и обычно не проявляется до подросткового возраста. У детей с таким диагнозом наблюдаются ранее появление лобковых волос, ускоренный по сравнению со сверстниками рост и опережение костного возраста. У девочек-подростков могут возникать гирсутизм, олигоменорея и акне. В постпубертатном периоде взрослые пациентки могут предъявлять жалобы на оволосение по мужскому типу, алопецию, акне, различные нарушения менструального цикла, ановуляцию, невынашивание беременности и бесплодие. У мужчин избыток андрогенов может приводить к снижению потенции, нарушению сперматогенеза и последующей потери репродуктивной функции.

Необходимо учитывать, что в случае неклассической формы заболевания определения уровня 17-гидроксипрогестрона (17-ОПГ) может быть недостаточно для постановки диагноза ВГН, так как исследование часто дает ложноотрицатьные результаты вследствие частично сохранной функции фермента 21-гидроксилазы. Таким образом, наиболее надежным способом верификации диагноза является генетическое обследование.

Также исследование на ВГН должно быть предложено пациенткам для дифференциальной диагностики схожих по клиническим проявлениям состояний. Это прежде всего синдром поликистоза яичников (СПКЯ), а также различные опухоли яичников и надпочечников.

Тест включает в себя исследование на точечные мутации I2G, P30L, I172N, I236N, V237E, M239K, V281L, F306+T, Q318X, R356W, P453S, g.-113G>A, а также оценку структуры гена и псевдогена.

специальной подготовки не требуется. Взятие крови желательно проводить не ранее 4 часов после приема пищи.

При подозрении на врожденную гиперплазию надпочечников;
Для дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников;
Для дифференциальной диагностики гиперандрогенемии;
Для дифференциальной диагностики гирсутизма;
Для дифференциальной диагностики нарушений менструального цикла;
Для дифференциальной диагностики акне;
Для дифференциальной диагностики бесплодия.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Отсутствие нарушений в гене CYP21A2 значительно снижает вероятность диагноза врожденная гиперплазии надпочечников, но не исключает его полностью.

Тяжесть проявлений заболевания может варьировать в широких пределах в зависимости от характера нарушений в гене CYP21A2. В случае тяжелых мутаций гетерозиготное носительства также может быть причиной гиперандрогенемии. При гетерозиготном носительстве мутаций гена существует вероятность передачи аберрации в последующих поколениях.

Мутация Q318X является наиболее типичной для классической формы ВГН. Аберации P30L, V281L, R356W и P453S чаще всего встречаются при неклассической форме.

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации. ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Генодиагностика врожденной гиперплазии надпочечников (исследование 15 мутаций в гене CYP21A2 с учетом изменения в псевдогене CYP21P)

Исследование используется при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников, вызванную генетическим дефектом фермента 21-гидроксилазы.

Врожденная гиперплазия надпочечников (или дисфункция коры надпочечников, или ВДКН, ВГН) – наследственное заболевание, при котором нарушается синтез кортизола в коре надпочечников. Возникает вследствие генетического дефекта ферментов или транспортных белков, участвующих в каскаде преобразований из холестерина в кортизол. Всего известно 7 форм ВДКН, но более чем в 95% случаев причиной заболевания является генетически обусловленный дефицит фермента 21-гидроксилазы. Цепочка преобразований прерывается, в результате в крови возникает недостаток кортизола и альдостерона, и избыток андрогенов и предшественников кортизола, пути которых не заблокированы. По клиническим проявлениям выделяют классические формы ВДКН (вирильную и сольтеряющую) и неклассическую форму.

Вирильная форма проявляется:

признаками гиперпродукции мужских половых гормонов: у маленьких девочек развитие наружных половых органов по мужскому типу, у девочек-подростков отсутствие месячных (аменорея), выраженный гирсутизм – рост волос на лице и груди; алопеция.
Признаками дефицита кортизола: мышечная слабость, утомляемость, потемнение кожных покровов

У мужчин вирильная форма проявляется бесплодием, акне.

Для сольтеряющей формы характерно снижение натрия в крови, связанное с дефицитом альдостерона, в результате чего при отсутствии лечения развивается обезвоживание, снижение артериального давления вплоть до шокового состояния.

Неклассическая форма проявляется чаще во взрослом возрасте и проявляется у женщин признаками умеренной гиперпродукции андрогенов: акне, умеренный гирсутизм, нарушения менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности.

Все клинические формы вызваны разными мутациями в гене 21-гидроксилазы CYP21A2, наиболее актуальные из них представлены в данном генетическом исследовании, с учетом изменения в псевдогене CYP21P.

В каких случаях назначается генетическое исследование гена CYP21A2?

При подозрении на врожденную гиперплазию надпочечников
При наличии у женщин признаков избыточной продукции андрогенов (гирсутизм, акне)
Нарушения менструального цикла и аменорея
В рамках комплексного обследования женщин с бесплодием и невынашиванием беременности
Дифференциальная диагностика СПКЯ

Как выполняется исследование?

Что означают результаты теста?

Результат интерпретируется специалистом совместно с другими исследованиями.

Референсные значения: не обнаружено

Обнаружение гомозиготной мутации или двух гетерозиготных мутаций подтверждает диагноз врожденная гиперплазия надпочечников.

Выявление одной гетерозиготной мутации не является подтверждением заболевания, человек является носителем мутации, есть вероятность передачи гена детям.

Отсутствие мутаций в гене CYP21A2 значительно снижает вероятность ВГН, поскольку перекрывает 95% случаев, но не позволяет полностью исключить его.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Сдаётся венозная кровь, допускается взятие биоматериала в течение дня через 3 часа после приёма пищи, воду пить в обычном режиме.

Можно сдавать кровь в течение дня, не ранее, чем через 3 часа после приема пищи или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

Генодиагностика врожденной гиперплазии надпочечников (исследование 15 мутаций в гене CYP21A2 с учетом изменения в псевдогене CYP21P)

Читайте также: