Гемоглобинурии. Причины гемолобинурий. Дифференциация гемоглобинурий.

Обновлено: 01.05.2024

В настоящее время апластическая анемия встречается в различных регионах планеты, и частота встречаемости этого заболевания неуклонно возрастает. Механизмом поражения гемопоэза при апластической анемии является аутоиммунная агрессия к клеткам-предшественникам. В данной статье описано сочетанное течение апластической анемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это заболевание кроветворной системы, которое обусловлено разрушением мембраны эритроцитов в сосудистом русле вследствие активации системы комплемента. Это обусловлено генетическим дефектом гена PIGA в стволовой кроветворной клетке (СКК), в результате чего нарушается синтез «якоря» гликопротеинов DAF и MIRL – белков-регуляторов активности системы комплемента. Внутрисосудистый гемолиз приводит к повышению риска тромбообразования и развитию тромбоэмболических осложнений. Внесосудистый гемолиз также встречается у пациентов с ПНГ, поскольку фрагменты С3 накапливаются на поверхности измененных эритроцитов и вызывают их опсонизацию, что приводит к повреждению ретикулоэндотелиальной системы в селезенке и печени. В данной статье описан клинический случай течения апластической анемии, ассоциированной с клоном ПНГ и эпизодами пароксизмальной ночной гемоглобинурии, особенности течения, диагностики и медикаментозного лечения заболевания.

1. Afable M.G. Clonalevolutioninaplastic anemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2011. Vol. 2011. Р. 90–95.

3. Zeng Y. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin. Exp. Immunol. 2015. Vol. 180. no. 3. P. 361–370.

4. Bessler M., Hiken J. The pathophysiology of disease in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2008. P. 104–110.

6. Tegla C.A., Cudrici C., Patel S., Trippe R. Membrane attack by complement: the assembly and biology of terminal complement complexes. Immunol. Res. 2011. Vol. 51. no. 1. P. 45–60.

7. Noris M., Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation.Semin. Nephrol. Elsevier. 2013. Vol. 33. no. 6. P. 479–492.

8. Hill A., Kelly R.J., Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013. Vol. 121. no. 25. P. 4985–4996.

10. Serna M., Giles J., Morgan B.P., Budeck D. Structural basis of complement membrane attack complex formation. Nat. Commun. Nature Publishing Group. 2016. Vol. 7. P. 1–7.

11. Кудлай Д.А., Бакиров Б.А., Павлов В.Н. Современныеиразрабатываемыебиотехнологическиепрепаратыдлялеченияпатологиисистемы комплемента при пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020. Т. 19. № 3. С. 164-172.

Апластическая анемия встречается в различных регионах планеты, таких как Северная Америка, Европа, Дальний и Ближний Восток, с частотой 2 на 106 населения и колеблется в зависимости от географического региона от 0,6 до 3 и более на 106 населения в год [1].

К первой четверти 2020 года доказано, что механизмом поражения гемопоэза при апластической анемии является аутоиммунная агрессия к клеткам-предшественникам [2]. Развивающаяся в результате костномозговая недостаточность обусловлена подавлением пролиферации клеток-предшественников натуральными киллерами и активированными T-лимфоцитами. Образующиеся медиаторы являются иммуносупрессорами (фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α), гамма-интерферон (γ-ИФ)) или индукторами пролиферации Т-лимфоцитов (интерлейкин-2 (ИЛ-2)) и приводят к нарушению пролиферации и дифференцировки гемопоэтических предшественников и активации механизмов апоптоза, приводящих к уменьшению пула клеток и развитию аплазии костного мозга, его жировому перерождению [3].

Апластическая анемия по степени тяжести классифицируется на основании абсолютного содержания гранулоцитов в периферической крови и по результатам не менее трех анализов крови:

· нетяжелая (гранулоцитопения>0,5 x 109/л),

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редко встречающимся клональным заболеванием кроветворной системы, которое обусловлено разрушением мембраны эритроцитов в сосудистом русле вследствие активации системы комплемента [4].

Наиболее раннее описание пароксизмальной ночной гемоглобинурии было осуществлено в 1882 году. Была описана клиническая картина заболевания на примере двадцатидевятилетнего мужчины, страдавшего сильными болями в животе и приступами слабости. Отмечено, что плазма крови пациента, взятая во время ночных приступов, имела красный цвет [5].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия обусловлена генетическим дефектом гена PIGA в стволовой кроветворной клетке (СКК), в результате чего нарушается синтез «якоря» гликопротеинов DAF и MIRL – белков-регуляторов активности системы комплемента (DAF – регулирует активность С3-конвертазы и не позволяет активировать комплемент; MIRL – блокирует сборку мембраноатакующего комплекса на поверхности клетки) [6]. Мутантные СКК получают преимущество в отношении нормальных клеток, что приводит к прогрессированию заболевания. Экспансия мутантных СКК предположительно осуществляется за счет механизмов клональной селекции и клональной эволюции [7]. Возникает клон эритроцитов, неспособных к ингибированию системы комплемента относительно собственной мембраны и лизирующихся в периферическом русле.

Внутрисосудистый гемолиз приводит к выбросу гемоглобина в сосудистое русло, который обладает способностью к активации тромбоцитов. Впоследствии это приводит к повышению риска тромбообразования и развитию тромбоэмболических осложнений. Несмотря на то что тромботические осложнения широко известны, в литературе зафиксировано очень мало случаев их возникновения, что может привести к диагностической проблеме из-за их редкости и длительному дифференциальному поиску причины тромбоза.

Внесосудистый гемолиз также встречается у пациентов с ПНГ, поскольку фрагменты С3 накапливаются на поверхности измененных эритроцитов и вызывают их опсонизацию, что приводит к повреждению ретикулоэндотелиальной системы в селезенке и печени [8].

Заболеваемость ПНГ составляет 1-1,5 на 1000000 населения в год (по данным международного Регистра ПНГ). ПНГ является крайне редким заболеванием. Предрасположенность к этому заболеванию несколько выше у женщин.

В классификации ПНГ выделяют 2 формы:

· классическую форму, характеризующуюся обособленным течением без присоединения других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга;

· ПНГ, ассоциированную с апластической анемией/ миелодиспластическим синдромом / первичным миелофиброзом.

При этом авторы отмечают, что у больных классической формой ПНГ очень часто развивается костномозговая недостаточность [9].

Субклиническая форма в ряде зарубежных классификаций имеет место и характеризуется наличием ПНГ клона в периферической крови, но без клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза. Так называемый минорный ПНГ-клон является носительством приобретенной мутации без развития клинической картины заболевания и требует наблюдения специалистов-гематологов. Наличие минорного ПНГ-клона подтверждает приобретенный характер основного заболевания, в частности апластической анемии [10].

Цель исследования заключается в представлении особенностей течения и лечения апластической анемии, ассоциированной с ПНГ-клоном и эпизодами пароксизмальной ночной гемоглобинурии у пациентки в возрасте 24 лет.

Пациентка Ф. поступила в гематологическое отделение БМУ «Курская областная клиническая больница» (БМУ КОКБ) 19.01.2021 с жалобами на боли в левом подреберье, в области увеличенной селезенки, одышку, сердцебиение при ходьбе, умеренную общую слабость.

Изучение анамнеза болезни показало, что начало заболевания имеет отношение к 2007 году и связано с рецидивирующими носовыми кровотечениями, в июле 2009 года в анализах крови – снижение уровня гемоглобина (Hb) до 60 г/л; на основании трехростковой цитопении (уровень лейкоцитов 2,3х109/л, тромбоцитов 10-30х109/л, анемии: Нb 73-105 г/л), при наличии относительного лимфоцитоза 70-80%, данных трепанобиопсии, костномозгового пунктата (снижение клеточности костного мозга, картина гипоплазии кроветворения) в Курской областной детской клинической больнице (КОДКБ) диагностирована апластическая анемия, при обследовании в РДКБ г. Москвы установлен диагноз приобретенной апластической анемии, сверхтяжелой формы, с учетом эпизодов темной мочи в анамнезе – пароксизмальной ночной гемоглобинурии, в июле 2009 проведен курс специфической комбинированной иммуносупрессивной терапии ATGAM, циклоспорином А, солумедролом, проводилась стимуляция гемопоэзанеулостимом 100 мкг/кг, с достижением парциального ответа на 41-е сутки.

В последующем с 2013 года ухудшение состояния, выявлен ПНГ-клон, в связи с клиникой внутрисосудистого гемолиза (повышение ЛДГ до 1589 ед/л, билирубина до 41 мкмоль/л) проводились заместительные гемотрансфузии, назначен преднизолон 2 мг/кг/сут., куранил, циклоспорин, с последующей заменой на селлсепт 1400 мг/сутки. С 2014 года начата терапия экулизумабом, что выполнялось в КОДКБ.

С августа 2017 года наблюдается гематологом БМУ «КОКБ» с диагнозом: апластическая анемия, протекающая с ПНГ-клоном. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Спленомегалия. Терапия экулизумабом 900 мг/каждые 2 недели – в условиях гематологического отделения КОКБ (предыдущий цикл в конце декабря 2020 года).

Ухудшение состояния 08.01.21 г., в течение последних двух суток появились боли в области увеличенной селезенки, обратилась в приемное отделение КОКБ и госпитализирована для решения вопроса об обследовании и назначения терапии.

Пациентке было проведено комплексное клиническое обследование, включающее в себя объективный осмотр, лабораторные и инструментальные исследования. Получены следующие результаты: объективно – общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледные, геморрагические высыпания в местах инъекций. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Пульс 112 уд./мин., артериальное давление 130/70 мм рт. ст. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, безболезненна при пальпации. Селезенка выступает из-под края левой реберной дуги на 14 см, плотной консистенции, безболезненная.

Группа крови А(II) Rh+ фенотип эритроцитов С-с+Д+Е+е-к-. Антиэритроцитарные антитела не выявлены. Прямая проба Кумбса отрицательная.

Данные инструментальных исследований: электрокардиография – синусовый ритм, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек обнаружены диффузные изменения паренхимы печени. Гепатомегалия. Спленомегалия.

Установлена следующая зависимость: перед госпитализацией по поводу очередного курса лечения в анализе крови трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), ретикулоцитоз более 50‰, повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, что свидетельствует в пользу ухудшения состояния пациентки, активности процесса аутоагрессии, выраженного гемолиза. После курса лечения экулизумабом, введения компонентов крови отмечается положительная динамика лабораторных показателей, которая полностью нивелируется с течением времени, и к следующему курсу терапии пациентка поступает с аналогичной картиной крови. Отмеченная зависимость наблюдается в течение трех лет.

Данные лабораторного исследования биохимических показателей, периферической крови представлены в таблицах 1, 2.

Вопрос 2

Гемолитические анемии - группа патологических состояний, связанных с усиленным разрушением эритроцитов. Все гемолитические состояния характеризуются увеличением содержания в крови продуктов распада эритроцитов: билирубина или свободного гемоглобина, или появлением гемосидерина в моче. Важный признак - значительное нарастание в крови процента "новорожденных" эритроцитов - ретикулоцитов за счёт повышения продукции клеток красной крови. В костном мозге при данном виде малокровия значительно увеличивается число клеток т.н. "красного ряда" - предшественников эритроцитов.

Причины возникновения и механизмы развития. Болезнь наследуется по доминантному типу. В основе гемолиза (разрушения эритроцитов) лежит дефект мембраны эритроцитов, что приводит к повышению её проницаемости и способствует проникновению внутрь клетки ионов натрия и накоплению воды. Эритроциты приобретают сферическую форму (в норме они выглядят как двояковогнутый диск), повреждаясь при прохождении через узкие пространства синусов селезёнки. Повреждённые эритроциты захватываются макрофагами и разрушаются в них (внутриклеточный гемолиз). Гемоглобин лизированных эритроцитов превращается в билирубин, что ведёт к непрямой гипербилирубинемии, желтухе.

Клиническая картина и диагностика

Первые симптомы болезни могут появиться в любом возрасте, хотя на самом деле она начинается с рождения. Длительно, с раннего детства, существующий гемолиз сопровождается увеличением объёма костного мозга, что в свою очередь приводит к нарушению костеобразования. Отмечается деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое нёбо, выступающий лоб, некоторое уменьшение размеров глазных яблок и т.п. Кроме этих признаков для больных характерны: желтуха, увеличение печени, селезёнки, анемия, склонность к образованию камней в желчном пузыре. Следует отметить присущие данной патологии "приступы" гемолиза, когда в селезёнке разрушаются особенно много эритроцитов - гемолитические кризы, во время которых наступает резкое ухудшение самочувствия пациентов. Когда малокровие разовьётся в полную силу, появляются характерная бледность кожных покровов и видимых слизистых на фоне желтухи, тошнота, головокружение, быстрая утомляемость и др.

Картина крови: микросфероцитоз эритроцитов; появление клеток-предшественников - ретикулоцитов; нормохромная анемия различной степени выраженности. В период гемолитического криза возможно повышение числа лейкоцитов. Очень резко возникают т.н. арегенераторные кризы, когда повышенный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается выработкой костным мозгом новых эритроцитов. Клетки-предшественники исчезают из крови, быстро нарастает анемия, уровень билирубина падает.

Диагноз складывается из характерной клинической картины, обследования родителей (у одного из них обязательно обнаруживаются те же признаки), изучения картины крови.Лечение.Радикальный метод - удаление селезёнки (спленэктомия), показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни, трофических язвах голеней. У детей эту операцию желательно выполнять в возрасте старше 7-8 лет, однако выраженная анемия, тяжёлые гемолитические кризы являются прямым показанием к оперативному вмешательству в любом возрасте. После удаления селезёнки практически у всех больных наступает полное клиническое выздоровление, хотя картина крови не изменяется. Если к моменту спленэктомии в желчном пузыре уже имеются камни, то его удаляют вместе с селезёнкой. При арегенераторных кризах необходимо переливание эритроцитарной массы, иногда назначается преднизолон.

Гемоглобинурии. Причины гемолобинурий. Дифференциация гемоглобинурий. Вумбилдинг - гимнастика интимных мышц. Ты получишь МАХ наслаждения. СМОТРИ> ШОК! ОМОЛОЖЕНИЕ на 15 лет с помощью детского крема и 1 секрета! СМОТРИ ШОК! Я сама вылечила ГИПЕРТОНИЮ! Для этого ежедневно. Пермякова: "Как я сожгла весь ЖИР? Да просто каждое утро. " Выделяют следующие формы гемоглобинурий: 1. Ночная гемоглобинурия Маркиафава. 2. Токсические гемоглобинурии. 3. Маршевая гемоглобинурия (редкое заболевание). После долгих переходов (маршей) может наблюдаться типичная гемоглобинурия (положительная бензидиновая реакция без наличия в моче эритроцитов). Всегда имеется выраженный поясничный лордоз. Других патологических явлений нет. Гемоглобинурия через несколько часов прекращается. Особого клинического значения эта форма не имеет. Ее надо прежде всего дифференцировать от гематурии, при которой все пробы на гемолиз выпадают отрицательно. Важно поставить точный диагноз и отграничить состояние от более тяжелых заболеваний, так как больной, понятно, в большинстве случаев очень обеспокоен. 4. Холодовая гемоглобинурия: при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, в большинстве случаев после длительного воздействия холода (купание в холодной воде, реже только холодный наружный воздух), наблюдается гемоглобинурия. Часто, но не всегда, как это думали раньше, речь идет о больных сифилисом. Вместе с тем реакция Вассермана у больных сифилисом сразу после приступа может быть отрицательной (вследствие связывания амбоцептора). Поэтому при отрицательном результате реакции Вассермана ее надо через несколько дней повторить. Гемоглобинурия сопровождается общими реакциями (иногда бывает потрясающий озноб и повышение температуры до 40°, рвота, тошнота и т. д.). При этой форме чаще анемии не обнаруживаются, так как распад эритроцитов происходит только эпизодически. Картина крови без изменений. Осмотическая резистентность в норме. Диагноз решается пробои Донат — Ландштейнера, которая основана на том, что при холодовой гемоглобинурии имеется гемолизин, амбоцептор которого связывается с эритроцитами только на холоду (в отличие от анемии Маркиафава, при которой амбоцептор связывается с эритроцитами также и в тепле). Если отмытые одногруппные эритроциты держать в течение 75 минут в ледяной воде вместе с сывороткой больных, то имеющийся в сыворотке амбоцептор связывается с эритроцитами. При нагревании до 37° в течение 45 минут (совершенно так же, как при пробе на устойчивость к нагреванию, см. стр. 74) наступает гемолиз, который проявляется окрашиванием сыворотки в красный цвет. При отделении сыворотки больного от его эритроцитов •надо следить за тем, чтобы температура при центрифугировании была не ниже 20 , а еще лучше равнялась 37°, для того чтобы амбоцептор не связался полностью с эритроцитами (как это обычно бывает при более низкой температуре), что не позволило бы обнаружить его в сыворотке. Клинически может оказаться ценной проба Розенбаха (Ro-senbach); при опускании обеих рук на 10 минут в ледяную воду (с наложенным на плечо жгутом для создания венозного застоя) часто сейчас же по устранении застоя наблюдается гемоглобинемия и реже гемоглобинурия. Проба положительна при наличии в сыворотке более 50 мг% свободного гемоглобина. 5. Гемоглобинурия как результат действия Холодовых агглютининов и при других аутоиммунных анемиях появляется только в очень тяжелых случаях. Обычно же указанные формы анемии не ведут к гемоглобинурии. 6. При подозрении на гемоглобинурию далее надо иметь в виду порфирию или миоглобинурию, если при темном цвете мочи, как при гемоглобинурии, бензидиновая реакция отрицательна. Надо различать прежде всего идиопатическую порфирию как выражение врожденного нарушения ферментативных (?) процессов при биосинтезе гемоглобина и вторичные формы порфиринурии как результат других заболеваний. Идиопатическая порфирия проявляется различно, что побудило разработать схему подразделения, которая, однако, различными авторами (прежде всего Waldenstrom, Watson) трактуется несколько различно.

Пароксзимальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – редкое приобретенное заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом и гемоглобинурией. Распространены лейкопения, тромбоцитопения, артериальные и венозные тромбозы, а также эпизодические кризисы. Для верификации диагноза используется флоуцитометрия. Лечение заключается в применении ингибиторов терминальной активности комплемента, таких как экулизумаб.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия чаще всего встречается у 20-летних мужчин, но может возникать у лиц любого пола и возраста. Гемолиз происходит в течение дня, а не только в ночное время.

Этиология ПНГ (ночной пароксизмальной гемоглобинурии)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к клональным нарушеним, вызванным приобретенной мутацией в гене гемопоэтических стволовых клеток PIGA. Ген PIGA, что расположен на Х-хромосоме, кодирует белок, который является интегральным для формирования гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ), якоря для мембранных белков. Мутации гена PIGA приводят к потере всех ГФИ-заякоренных белков, в том числе CD59, который является важным комплемент-регулирующим белком на поверхности клеток крови. Как следствие, клетки чувствительны к активации комплемента, что приводит к постоянному внутрисосудистому гемолизу эритроцитов (ККК).

Патофизиология ПНГ

Может возникнуть как артериальный, так и венозный тромбоз как в конечностях, так и в менее распространенных локализациях, например, тромбоз воротной вены и венозных синусов головного мозга. Тромбоз является результатом повышенной активации комплемента и гемолиза.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с дисфункцией костного мозга, вероятно, из-за иммунологической атаки на гемопоэтические стволовые клетки, часто приводящей к лейкопении Обзор лейкопений (Overview of Leukopenias) Лейкопения – это снижение числа циркулирующих лейкоцитов 4000/мкл ( 9 /л). Она обычно характеризуется уменьшением числа циркулирующих нейтрофилов, хотя может отмечаться также уменьшение. Прочитайте дополнительные сведения и тромбоцитопении Тромбоцитопения Тромбоциты – фрагменты клетки, которые функционируют в системе свертывания крови. Тромбопоэтин способствует контролю количества циркулирующих тромбоцитов, стимулируя костный мозг к выработке. Прочитайте дополнительные сведения

Симптомы ПНГ

Кризы обычно провоцируются "триггерами", такими как инфекция, трансфузии, вакцинация или менструация. При этом наблюдается боль в животе, грудной клетке и пояснице, а также симптомы тяжелой анемии; характерна массивная гемоглобинурия и спленомегалия. Проявления сосудистого тромбоза зависят от пораженного сосуда и могут вызвать такие симптомы, как боль в животе или головная боль, в дополнение к отекам рук или ног.

Диагностика ПНГ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия подозревается у пациентов, которые имеют типичные признаки анемии (например, бледность, утомляемость, головокружение, возможно, гипотонию) или необъяснимую нормоцитарную анемию с внутрисосудистым гемолизом, особенно если присутствуют лейкопения или тромбоцитопения и/или другие случаи тромбообразования.

Исторически сложилось так, что если подозревалась ПНГ, то сначала проводили кислотную пробу (пробу Хэма) или сахарозную пробу. Эти тесты были основаны на активации системы комплемента с помощью подкисления сыворотки или растворов сахарозы с высокой концентрацией.

В настоящее время диагноз ПНГ выставляют с помощью использования проточной цитометрии, которую используют, чтобы определить отсутствие конкретного белка клеточной поверхности эритроцитов или лейкоцитов (CD59 и CD55). Этот тест является высокочувствительным и специфическим.

Исследование костного мозга не является необходимым, но, если его делают для исключения других расстройств, то обычно выявляют эритроидную гиперплазию.

Макрогемоглобинурия часто возникает во время кризов, а моча будет все время содержать гемосидерин.

Лечение ПНГ

Ингибиторы комплемента (например, экулизумаб)

Пациенты с небольшими клонами (т.е.

Гемолиз с наличием симптомов требует проведения гемотрансфузий

Экулизумаб, моноклональное антитело, которое связывается с компонентом системы комплемента C5 и действует как терминальный ингибитор комплемента, существенно изменил ход заболевания. Его дают всем пациентам, которые нуждаются в лечении. Экулизумаб снижает количество необходимых трансфузий, риск тромбоэмболии, а также улучшает симптомы и качество жизни. Экулизумаб, тем не менее, увеличивает риск инфицирования Neisseria meningitidis, поэтому пациенты должны получать менингококковую вакцину Менингококковая вакцина Менингококки, которые чаще всего вызывают менингококковую инфекцию в США, относятся к серотипам В, С, Е. Серотипы А и W являются причиной заболеваний за пределами США. Современные вакцины направлены. Прочитайте дополнительные сведения в течение как минимум 14 дней прежде, чем начать прием экулизумаба.

Поддерживающие меры включают в себя пероральный прием железа и фолиевой кислоты, а иногда и переливания крови. Кортикостероиды (например, преднизон 20–40 мг перорально 1 раз/день) позволяют контролировать течение заболевания и стабилизировать количество эритроцитов у > 50% пациентов и могут использоваться если экулизумаб не доступен. Однако из-за неблагоприятных эффектов от длительного использования, следует избегать применения кортикостероидов для длительного лечения.

При кризах чаще применяются гемотрансфузии Техника трансфузии ВНИМАНИЕ: перед началом переливания должно быть получено согласие пациента, проверены браслет пациента с нанесенной группой крови и резус-фактором, этикетки единиц крови и проведен тест на. Прочитайте дополнительные сведения . Переливаниий, содержащих плазму (и, соответственно, С3), следует избегать. Однако нет необходимости отмывать эритроциты в солевом растворе перед их введением. При остром тромбозе может потребоваться применение гепарина с последующим приемом варфарина или других антикоагулянтов, но обычно не требуется в течение длительного времени после начала терапии ингибиторами комплемента..

Основные положения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) может вызвать гемолиз в любое время суток, а не только ночью.

Общие клинические признаки включают гемоглобинурию, панцитопению, а также артериальные и венозные тромбозы.

Венозные тромбозы возникают в необычных местах, например, в печеночных венах.

Лечение симптоматичных пациентов проводят с помощью ингибиторов комплемента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которое имеет не наследуемую природу. (Другой вариант определения из национальных клинических рекомендаций: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия является редким приобретенным заболеванием крови, возникающим в результате мутации гена). Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность — 16 случаев на 1 миллион человек. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст – 35 лет), правда известны единичные случаи болезни у детей и подростков. Болезнь проявляется одинаково у обоих полов и не делает различий между расами.

Заболевание пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретается в течение жизни, под воздействием провоцирующих факторов происходят изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), которые приводят к преждевременному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Причины и факторы риска развития заболевания пароксизмальная ночная гемоглобинурия в настоящее время неизвестны. Патология развивается из-за мутации гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Что приводит к этой мутации – не ясно. Примерно в 30% случаев установлена связь с апластической анемией, это другое заболевание крови.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в клетках крови отсутствуют примерно 20 белков, и время от времени количество пораженных клеток меняется. При этом не все клетки являются измененными, в некоторых количествах остаются нормальные стволовые клетки и клетки крови.

Пролиферация дефектного клона стволовых клеток костного мозга также может вызывать пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Такой клон дает начало, по меньшей мере, трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

Какие бывают виды заболевания?

Заболевание пароксизмальную ночную гемоглобинурию принято делить на несколько видов:

— Классическая форма. При ней все симптомы заболевания присутствуют, встречаются частые приступы болезни. При анализах крови видно, что поражены не только эритроциты, но и лейкоциты с тромбоцитами. Гаптоглобин снижен, а показатели ретикулоцитов, билирубина возрастают. Каких-либо изменений костного мозга нет.

— Субклиническая форма. Проявляется отсутствием гемолиза. Эту разновидность пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень сложно выявить, клиническая картина отсутствует вовсе, либо довольно смазана. Зачастую эту форму сопровождает апластическая анемия.

— Форма, связанная с недостатком костно-мозгового процесса созревания клеток крови. Это нарушение процесса кроветворения. Анализы показывают значительное разрушение клеток эритроцитов.

Клиническая картина пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Заболевание развивается постепенно. Лишь иногда можно наблюдать острую клиническую картину с возникновением гемолитического криза. Болезнь характеризуется хроническим течением с кризами.

Проявление заболевания может быть вызвано инфекционными заболеваниями, чрезмерно активной физической нагрузкой, негативно влияющей на организм, известны случаи развития болезни после вакцинации. Также спусковым механизмом служит переохлаждение, сепсис, ожоги, отравление сульфаниламидами, и травмы различного происхождения. К сожалению, единого мнения на этот счет пока не существует, очевидно, что этот стрессовое воздействие на организм.

Возникновению острого гемолиза способствует реакция организма на избыток железа или аскорбиновой кислоты. В десяти процентах случаев пациенты погибают, так как их организм не в состоянии бороться с проявлениями болезни.

Основные симптомы болезни пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Наиболее распространенными симптомами этого заболевания являются:

Общее недомогание, связанное с часто возникающей болью в спинном отделе.
Изменение цвета мочи. Иногда оттенок доходит до черного. Заметить такое изменение возможно лишь ночью или рано утром, в остальное время все как обычно.
Часто могут возникать кровопотери, связанные со снижением количества тромбоцитов или из-за варикозного расширения вен. У основной массы больных происходит нарушение функции почек.
боли в животе;
боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации — боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) — вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
желтушность кожи и склер — показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
нарушение глотания;
эректильную дисфункцию у мужчин — проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
повышенную утомляемость;
одышку, сердцебиение;
локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.Хроническое течение болезни способствует развитию:

лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Постановка диагноза пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Положительный исход гарантирован тем пациентам, кому вовремя был поставлен этот диагноз, особенно если больной относится к группе с повышенным риском.

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга — Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений.

Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

дефицит железа неизвестной этиологии;
тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

Больным, с диагнозом пароксизмальная ночная гемоглобинурия, проводят тесты на кислотную и сахарозную пробы. Иногда различные стадии заболевания имеют признаки разрушения в полости сосудов эритроцитов крови, с выделением в окружающую среду гемоглобина, а названные пробы показывают положительные результаты. В случае ложноположительного результата сахарозной пробы, необходимо провести дифференциальную проверку пароксизмальной ночной гемоглобинурии с применением тепловых гемолизинов.

Лечение болезни (Маркиафавы-Микели) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Определенной методики лечения ПНГ (пароксизмальной ночной гемоглобинурии) нет. Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга. При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении разрушенных эритроцитов.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов.

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии может привести к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм, вовремя принимать все прописанные препараты и регулярно наблюдаться у врача.

Общая информация о пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) — редкое приобретенное клональное расстройство гемопоэтических стволовых клеток, связанное с гемолитической анемией (ввиду неконтролируемой активации комплемента), недостаточностью костного мозга, тромбозами.

Типы пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

классическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия: обычно поражает молодых пациентов, недостаточность костного мозга не наблюдается;

пароксизмальная ночная гемоглобинурия в контексте другого первичного заболевания костного мозга, включая апластическую анемию и миелодисплазию: недостаточность костного мозга, как правило, доминирует в клинической картине, у большинства пациентов отмечается экспрессия лишь небольшой популяции клональных клеток с ПНГ-фенотипом или клеток, лишенных белков, заякоренных гликозилфосфатидилинозитолом (GPI);

субклиническая пароксизмальная ночная гемоглобинурия: небольшая популяция клональных ПНГ-клеток, без клинических или лабораторных подтверждений гемолиза или тромбоза.

Распространенность пароксизмальной ночной гемоглобинурии находится в пределах 0,1–0,2 случая на 100 тыс. человек в год.

Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является незлокачественная соматическая мутация в X-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса A (PIGA) в самообновляемых гемопоэтических стволовых клетках.

Мутация гена PIGA приводит к недостаточности биосинтеза якорного GPI и вытекающей из этого недостаточности на гемопоэтических клетках GPI-заякоренных белков, включая CD55 и CD59.

Недостаточность CD55 и CD59 на клеточной поверхности вызывает активацию альтернативного пути комплемента, что результирует следующими событиями:

хроническим, опосредованным комплементом внутрисосудистым гемолизом;
опсозинацией ПГН-эритроцитов, отражающейся внесосудистым гемолизом;
активацией тромбоцитов, моноцитов и гранулоцитов.

Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Следует подозревать наличие пароксизмальной ночной гемоглобинурии при наличии триады из гемолитической анемии, костномозговой недостаточности и тромбозов. 1

Среди распространенных симптомов пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

гемолиз и анемия, включая усталость, желтуху и макрогематурию — особенно по утрам;

артериальный или венозный тромбоз, включая либо боль в животе, лихорадочное состояние, ректальное кровотечение (тромбоз брыжеечной вены), либо сильную головную боль, рвоту, судороги (тромбоз венозного синуса головного мозга);

дистония гладких мышц, включая боль в животе, спазм пищевода и эректильную дисфункцию.

Для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии рекомендовано использовать проточную цитометрию. 2,3

Диагностическая проточная цитометрия обычно обращается к не менее чем двум различным моноклональным антителам против двух различных GPI-заякоренных белков на не менее чем двух различных линий клеток крови. 4

Она также может проводиться с использованием флуоресцентно меченного аэролизина (FLAER), который избирательно связывает GPI-якоря с высокой аффинностью. 4,5

Показания к проведению проточной цитометрии включают: 2,4,5

необъяснимый Кумбс-негативный гемолиз;
необъяснимую гемоглобинурию;
тромбоз у некоторых пациентов;
цитопению у пациентов, у которых дифференциальный диагноз включает апластическую или гипопластическую анемию.

Среди других анализов, применяемых при обследовании пациентов с подозрением на пароксизмальную ночную гемоглобинурию:

полный анализ крови; 3
гемолитические показатели, включая количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназы, билирубина и гаптоглобина; 1,3,4,6
оценка запасов железа; 3
тестирование на мутации. 7

У пациентов с подозрением на апластическую анемию или миелодисплазию уместно выполнить аспирацию костного мозга и биопсию с цитогенетикой, чтобы провести дифференцировку с другими более распространенными причинами недостаточности костного мозга. 7

Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Обычно речь идет о мутациях со сдвигом рамки считывания (frameshift), но встречаются миссенс-мутации, при которых продукт гена сохраняет остаточную активность. 6

При миелодисплазии могут возникать клинически нерелевантные PIGA-мутации в более дифференцированных колониеобразующих клетках. 6

Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии определен экспансией гемопоэтических стволовых клеток, несущих мутацию в гене PIGA, кодирующем белок, необходимый для первого этапа биосинтеза якорного гликозилфосфатидилинозитола (GPI). 6

Якорный GPI — гликолипидный мотив, который связывает свыше 150 белков с плазматической мембраной на гемопоэтических клетках. Среди таких белков: 4,6

CD55 (фактор ускорения распада [DAF]), ускоряющий разрушение мембраносвязанной C3-конвертазы и уменьшающий расщепление C3;
CD59 (ингибитор мембраноатакующего комплекса [MAC-IP], протектин [protectin]), блокирующий агрегацию C9 и сдерживающий образование мембраноатакующего комплекса.

Недостаточность CD55 и CD59 на гемопоэтических клетках приводит к активации альтернативного пути комплемента, что отражается следующими эффектами: 6

хроническим, опосредованным комплементом внутрисосудистым гемолизом;
опсозинацией ПНГ-эритроцитов, приводящей к внесосудистому гемолизу;
активацией тромбоцитов, моноцитов и гранулоцитов.

CD59 более важен, чем CD55, в предотвращении гемолиза, и поэтому отсутствие CD59 вносит наибольший вклад в клиническую манифестацию пароксизмальной ночной гемоглобинурии. 1

Пароксизмы гемолиза связаны с усиленной активацией комплемента при хирургических вмешательствах, инфекциях или воспалении. 6

Тесная связь между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и апластической анемией объясняется, возможно, преимуществом условного выживания стволовых ПНГ-клеток в условиях аутоиммунной атаки, направленной на костный мозг. 6

Механизмы осложнений при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

хронический гемолиз приводит к увеличенной концентрации свободного гемоглобина в плазме, который поглощает оксид азота, что вызывает: 4,6

активацию и агрегацию тромбоцитов;
разрегулированное расслабление гладкомышечных клеток и дистонию гладких мышц;
нарушение функции почек из-за снижения кровотока в них;
артериальную гипертензию;
легочную гипертензию.

среди причин тромбозов: 1,6

опосредованное комплементом образование прокоагулянтных микрочастиц;
поглощение оксида азота свободным гемоглобином способствует активации и агрегации тромбоцитов;
опосредованная комплементом активация тромбоцитов;
опосредованная комплементом активация прокоагулянтных и провоспалительных сигнальных путей;
дефектный фибринолиз из-за отсутствия рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR).

среди причин почечной недостаточности: 4

истощение оксида азота;
хронический гемосидероз;
микрососудистый тромбоз.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Первоочередное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии у симптоматичных пациентов предполагает назначение экулизумаба (eculizumab). Торговое название — «Солирис» (Soliris). Производитель — «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), принадлежащая «АстраЗенека» (AstraZeneca).

Механизм действия рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела экулизумаб, который специфически связывается с белком комплемента C5, тем самым ингибируя его расщепление до C5a и C5b, и который предотвращает образование терминального комплекса комплемента C5b-9 в нейромышечных соединениях:

компенсация недостаточности CD59 путем ингибирования образования мембраноатакующего комплекса, что отражается сниженным внутрисосудистым гемолизом; 6
отсутствие компенсации недостаточности CD55, что результирует продолжающимся внесосудистым гемолизом ввиду C3d-отложений на эритроцитах; 6
блокада внутрисосудистого гемолиза связана с ростом числа эритроцитов с ПНГ-фенотипом, что выливается в рост событий внесосудистого гемолиза. 4

Всех пациентов следует вакцинировать против Neisseria meningitidis ввиду повышенного риска нейссериальных инфекций жизнеугрожающей тяжести. Вакцинацию необходимо проводить хотя бы за две недели до назначения экулизумаба, а затем ревакцинироваться каждые 3–5 лет. 4,6

Мониторинг пациентов, получающих экулизумаб, включает полный анализ крови, анализ на число ретикулоцитов, определение уровня лактатдегидрогеназы, выявление биохимического профиля, проточную цитометрию ПНГ, а также прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) при подозрении на персистирующий гемолиз.

Альтернативным «Солирису» препаратом, на который «Алексион» переводит всех пациентов, следующих терапевтическим курсом экулизумаба (ввиду истечения его патентной защиты), является «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб). Равулизумаб (ravulizumab), моноклональное антитело против С5, куда более удобен для применения: в поддерживающей дозе «Ултомирис» назначается каждые 8 недель, тогда как «Солирис» — каждые 2 недели. Эффективность «Ултомириса» с точки зрения уменьшения числа гемотрансфузий и нормализации уровня лактатдегидрогеназы равнозначна таковой у «Солириса».

Препарат «Эмпавели» (Empaveli, пегцетакоплан), разработанный «Апеллис фармасьютикалс» (Apellis Pharmaceuticals), вполне может стать новым стандартом лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, так как его эффективность превосходит терапевтическую результативность «Солириса» и «Ултомириса».

Пегцетакоплан (pegcetacoplan) представляет собой синтетический циклический пептид, конъюгированный с полиэтиленгликолем и связывающийся с компонентом 3 системы комплемента (C3) и его фрагментом C3b. Ингибирование C3 блокирует все пути активации комплемента — классический, лектиновый и альтернативный. Кроме того, именно блокирование C3 подавляет все три принципиальных иммунных ответа: опсонизацию, воспаление и образование мембраноатакующего комплекса (MAC).

Пегцетакоплан обеспечивает существенный рост гемоглобина; устраняет необходимость в переливаниях эритроцитарной массы у подавляющего большинства пациентов; нормализует гематологические маркеры, отражающие наличие гемолиза; явно облегчает симптомы усталости. И всё это вне зависимости от тяжести течения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, согласно частоте процедур гемотрансфузий.

Пегцетакоплан назначается каждые 2 недели.

Минимум за 2 недели до начала лечения всех пациентов следует вакцинировать против инфекций, вызываемых инкапсулированными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis серогрупп A, C, W, Y и B, Haemophilus influenzae серотипа b (Hib).

Единственным подходом, потенциально излечивающим пароксизмальную ночную гемоглобинурию, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT). Однако эта радикальная процедура сопряжена с высокими рисками осложнений и летальности. Ее следует рассматривать при недоступности экулизумаба и других схожих биологических лекарственных препаратов (обычно ввиду их высокой стоимости) либо в следующих случаях: 4,6

отсутствие ответа на назначение экулизумаба: например, при мутациях C5 или масштабной недостаточности костного мозга;
жизнеугрожающая цитопения, инвалидизирующий гемолиз, неконтролируемый экулизумабом тромбоз.

При гемолитическом кризе уместен только короткий курс кортикостероидов — длительное их применение не рекомендовано ввиду токсичности.

При хроническом гемолизе может применяться синтетический андроген даназол (danazol).

При сохранении анемии, несмотря на назначение экулизумаба и при низком уровне эритропоэтина, может назначаться рекомбинантный человеческий эритропоэтин (erythropoietin). При его применении отмечены случаи усиления гемолитических симптомов.

Если пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с недостаточностью костного мозга, рекомендованы иммуносупрессивные препараты: например, антитимоцитарный глобулин или циклоспорин A.

Поддерживающая терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии должна включать переливание эритроцитов по необходимости, фолатные добавки, добавки железа в случае его недостатка в организме.

Осложнения и прогноз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Осложнения пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Тромбоэмболия — самая частая причина смертности у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: на ее долю приходится 40–67% случаев летальных исходов, причина которых неизвестна. 8

С не менее чем одним случаем тромбоэмболии сталкивается 29–44% пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. 8

Пациенты с повышенным гемолизом подвержены высокому риску тромбоза. 8

Среди прочих факторов риска тромбоза: 9

беременность;
пероральные контрацептивы;
наличие волчаночного антикоагулянта (LA);
количество клональных клеток с ПНГ-фенотипом.

Тромбоэмболическое событие может произойти у пациентов с небольшим числом клональных клеток с ПНГ-фенотипом (даже ниже 10%). 8

Локализация тромбоза: 8

множественные участки тромбоза отмечаются в более чем 20% случаев;
венозные тромбы встречаются чаще, чем артериальные;
синдром Бадда — Киари (обструкция печеночного венозного оттока с локализацией на любом уровне от мелких печеночных вен внутри печени до нижней полой вены и правого предсердия) наблюдается у 7,5–25% пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Поэтому рекомендовано проводить скрининг на ПНГ при спонтанном проявлении этого синдрома.

Висцеральный тромбоз предшествует постановке диагноза пароксизмальной ночной гемоглобинурии у приблизительно 19% пациентов. 8

Прогностические аспекты: 8

тромбоэмболические события являются предиктором неблагоприятного прогноза;
субклинический тромбоз может привести к хроническому повреждению органов;
нормальный уровень сывороточной лактатдегидрогеназы не исключает пароксизмальную ночную гемоглобинурию.

Прогноз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Прогноз для пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией существенно улучшился с появлением экулизумаба.

Небольшое число клональных клеток с ПНГ-фенотипом при апластической анемии связано с улучшенным ответом на иммуносупрессивную терапию. 2

У приблизительно 5% пациентов с классической пароксизмальной ночной гемоглобинурией развивается миелодиспластический синдром (MDS), а у 2,5% — острый миелоидный лейкоз (AML). 4

В ходе ретроспективного обзора пациентов (n=460) с диагнозом пароксизмальной ночной гемоглобинурии, поставленным в период 1950–2005 гг., наблюдаемых в течение медианных 6,8 года, выяснились следующие прогностические показатели: 11

медиана выживаемости — 22 года;
показано зависимое от времени улучшение выживаемости:

в случае классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

постановка диагноза до 1986 года (p=0,01) и увеличение возраста (p <0,001) связаны с худшей выживаемостью;
прогрессирование бицитопении или панцитопении связано с худшими исходами (p <0,001).

в случае пароксизмальной ночной гемоглобинурии с апластической анемией:

злокачественные новообразования связаны с худшими исходами (p <0,001).

прогрессирование тромбоза связано с худшей выживаемостью, справедливой для двух вышеуказанных типов заболевания (p <0,001).

Классическая пароксизмальная ночная гемоглобинурия связана с улучшенной выживаемостью в сравнении с пароксизмальной ночной гемоглобинурией с тяжелой апластической анемией. 12

Список литературы (показать/скрыть)

DeZern A, Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Complement-Mediated Hemolytic Anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):479-494. [PMC ]

Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry. April 2010:n/a-n/a. doi:10.1002/cyto.b.20525

Parker C. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717

Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné J-M, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol. 2015;95(3):190-198. doi:10.1111/ejh.12543

Preis M, Lowrey CH. Laboratory tests for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol. 2014;89(3):339-341. doi:10.1002/ajh.23612

Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811. doi:10.1182/blood-2014-02-522128

Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709. [PMC ]

Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013;121(25):4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381

Young N, Meyers G, Schrezenmeier H, Hillmen P, Hill A. The Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Recent Advances in Diagnosis and Treatment and New Hope for Patients. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 1):S1-S16. [PMC ]

Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013;162(1):62-73. [PMC ]

Kim JS, Jang JH, Yoon S-S, et al. Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. Ann Hematol. 2015;95(1):125-133. doi:10.1007/s00277-015-2511-z

Читайте также: