Ингибирование вирусов. Подавление активности вирусов

Обновлено: 15.05.2024

В настоящее время ведется активный поиск новых противовирусных веществ. Цель работы — выявление ингибирующей активности препарата эпросартан в сравнении с рибавирином in vitro и in vivo по отношению к вирусу клещевого энцефалита. Установлено значение половинной максимальной цитотоксической концентрации (CC50) для эпросартана (8,8±1,2 мг/мл) и рибавирина (1,074±0,16 мг/мл). Для получения среднеэффективной вирусингибирующей концентрации (IC50) препаратов использовали данные ИФА. С помощью нелинейного регрессионного анализа показателей процента антиген положительных проб получены значения IC50 изучаемых веществ, которое для эпросартана при лечебной схеме составило 0,64±0,23 мг/мл. Селективный индекс (SI) или химиотерапевтический индекс (ХТИ) составил 13,7. IC50 рибавирина составила 0,0067±0,0015 мг/мл, SI или ХТИ равен 160. На культуре клеток СПЭВ подавление репродукции вируса 2,0 log TCID50 происходило под действием эпросартана при концентрациях 1,2–3,0 мг/мл (лечебная схема), рибавирина — 0,2 мг/мл (профилактическая схема) и 0,2–0,0125мг/мл (лечебная схема). На модели in vivo пробы с эпросартаном (1,5 и 0,6 мг/мл) по сравнению с контролем вируса показали увеличение выживаемости мышей до 50 и 20% и, соответственно, увеличение СПЖ на 5,2 и 2,1 дней. Пробы с рибавирином (0,05 и 0,025 мг/мл) увеличивали выживаемость мышей на 60 и 40% и, соответственно, увеличивали СПЖ на 7,3 и 4,8 дней. Полученные данные позволяют наряду с рибавирином рекомендовать препарат эпросартан в качестве активного средства против вируса КЭ.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 31.12.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Антибиотики и Химиотерапия" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Об авторах

Леонова Галина Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории природно-очаговых инфекций

ул. Сельская 1, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. П. Сомова, Владивосток, 690087

Майстровская Ольга Сергеевна — младший научный сотрудник лаборатории природно-очаговых инфекций

Лубова Валерия Александровна — младший научный сотрудник лаборатории природно-очаговых инфекций

Список литературы

1. Lindenbach B.D., Thiel H.J., Rice C.M. Flaviviridaea: the viruses and their replication. In: Knipe D.M., Howley P.M. (Eds.) Fields Virology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007: 1101–1152.

2. Злобин В.И. Эпидемиологическая обстановка и проблемы борьбы с клещевым энцефалитом в Российской Федерации. Бюлл. сиб. мед. — 2006/ — 5. — Прил. 1. — C. 16–23.

3. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит: актуальные аспекты. M. Издатель И.В. Балабанова, 2009.

4. Иерусалимский А.П. Клещевые инфекции в начале XXI века. Неврологический журнал. — 2009. — № 3. — С. 17–21.

5. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Русинов В.Л., Уломский У.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Изучение противовирусной активности триазавирина в отношении возбудителя клещевого энцефалита в культуре клеток. Антибиотики и химиотер. — 2014. — № 1–2. — С. 3–5.

6. Belikov S.I., Kondratov I.G., Potapova U.V., Leonova G.N. The Relationship between the Structure of the Tick-Borne Encephalitis Virus Strains and Their Pathogenic Properties. PLoS One 2014. Apr 16; 9 (4): e94946. doi: 10.1371/journal.pone.0094946. eCollection 2014

7. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. — 944 с.

9. Леонова Г.Н., Шутикова А.Л., Лубова В.А., Майстровская О.С. Ингибирующая активность флавоноидов байкальского шлемника относительно вируса клещевого энцефалита. Бюлл эксперим биологии и медицины. — 2019. — Т. 168. — № 11. — С. 611– 614.

10. Huggins J.W. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug. Rev Infect Dis 1989; 11 (Suppl 4): 750–761.

11. Jordan J., Briese T., Fischer N., Lau J.Y., Lipkin W.I. Ribavirin inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells. J Infect Dis 2000; 182 (4): 1214–1217.

12. Dixit N.M., Perelson A.S. The metabolism, pharmacokinetics and mechanisms of antiviral activity of ribavirin against hepatitis C virus. Cell Mol Life Sci 2006; 63 (7–8): 832–842.

13. Parker W.B. Metabolism and antiviral activity of ribavirin. Virus Res 2005; 107: 165–71.

15. Potapova U.V., Feranchuk S.I., Potapov V.V., Kulakova N.V., Kondratov I.G., Leonova G.N., Belikov S.I. NS2B/NS3 protease: allosteric effect of mutations associated with the pathogenicity of tick-borne encephalitis virus. J Biomol Struct Dyn 2012; 30: 638–651.

Рецензия

При поддержке: Работа поддержана научным проектом (0545- 2019-0007) Федерального Государственного бюджетного научного учреждения

Сибирские ученые разрабатывают препараты против опасных вирусов

Против данных микроорганизмов уже существует вакцина: препарат на основе антигенов либо ослабленных частей вируса. Однако это не лекарство, а профилактика: даже если вакцинация была своевременно проведена, она не всегда помогает. Для действенной борьбы с заболеванием ученые из НИОХ СО РАН планируют использовать ингибиторы — вещества, блокирующие ту или иную стадию жизненного цикла патогенного организма.

— Когда вирус попадает в организм, то проходит там несколько стадий: прикрепление к клетке хозяина, проникновение, размножение и выход к другой клетке, — рассказывает научный сотрудник НИОХ СО РАН кандидат химических наук Анастасия Соколова. — Мы не нацелены на конкретную стадию: главное — уничтожить вирус.

Для создания ингибиторов ученые выбрали два вещества: камфору и борнеол. Первая в чистом виде не проявляет противовирусных свойств, но если в нее что-то добавить, внося изменения в структуру, можно получить много соединений против различных заболеваний. Ранее уже было подтверждено: производные камфоры и борнеола проявляют выраженную противовирусную активность в отношении гриппа. Недавно сибирские исследователи провели эксперименты, показавшие, что соединения на основе камфоры ингибируют вирус Марбург на псевдовирусных системах (основанных на рекомбинантных вирусных частицах, которые физиологически практически идентичны природным, но биологически безопасны). Схожесть с Эболой позволяет предположить высокую вероятность победы над обоими микроорганизмами.

— Пока проведены эксперименты только на псевдовирусных системах, содержащих поверхностные гликопротеиды (сложные белки), ответственные за вход вируса в клетку, — поясняет исследовательница. — Такой подход более безопасен, и если соединение ингибирует данную систему, есть предпосылки к победе над болезнетворным агентом.

— Сложно ответить, как именно данные соединения борются с вирусом, ведь исследования только начались, — добавляет Анастасия Соколова. — Чтобы более-менее понять механизм действия препарата против гриппа, у нас ушло около пяти лет. Здесь мы работаем всего год, и пока задача — подтвердить эффективность соединений. На клетках это сделать уже удалось, а на морских свинках — еще нет, так что о клинических испытаниях говорить рано.

Еще одна немаловажная польза такого исследования — предотвращение возможных биотеррористических атак: преднамеренного использования вирусов или бактерий в качестве средства, вызывающего массовые заболевания.

Так, после завершения программы глобальной ликвидации оспы на Земле и отмены вакцинации в 1980 году более половины людей не имеет иммунитета против ортопоксвирусных инфекций. В 1972 году была подписана Конвенция о биологическом оружии, которая запрещала производство и накопление биологического оружия, однако риск биотеррористических атак существует до сих пор.

Сотрудничество с Лёвенским университетом в Бельгии даст специалистам из НИОХ СО РАН возможность провести более масштабные исследования эффективности данных соединений. В рамках проекта кроме филовирусов Марбург и Эбола планируется проверить библиотеку сибирских ученых на ингибирование так называемых флавивирусов — желтой лихорадки, лихорадки Западного Нила. Между собой они отличаются строением и набором белков, что важно, так как именно с ними связываются ингибиторы. Также совместно с ГНЦ ВБ «Вектор» будут проведены испытания ингибиторов на вирусе натуральной оспы.

— С низкомолекулярными (весом меньше 1 000 г/моль) ингибиторами в нашей стране и даже мире ученые работают достаточно редко, что опять же связано с недостатком необходимых лабораторий, — заключает исследовательница. — Также камфора и борнеол — сравнительно недорогое и нетоксичное природное сырье: данные вещества давно используются в косметике и парфюмерии.

ИСТИНА

Дизайн и характеристика ингибиторов интегразы ВИЧ-1 на базе соединений олигомерной природы НИР

Руководитель НИР: Ташлицкий В.Н.
Участники НИР: Агапкина Ю.Ю., Готтих М.Б., Зацепин Т.С., Королев С.П.
Подразделение: Научно-исследовательский институт физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского
Срок исполнения: 1 января 2009 г. - 31 декабря 2011 г.
Номер договора (контракта, соглашения): 09-04-93112
Тип: Фундаментальная
Приоритетное направление научных исследований: другое
ПН России: Науки о жизни
Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
Рубрики ГРНТИ:
- 31.23.27 Пептиды, белки
- 31.23.29 Нуклеиновые кислоты и их компоненты
- 34.15.15 Пространственная структура и свойства биополимеров
Интеграза ВИЧ-1 осуществляет одну из ключевых стадий репликативного цикла вируса - встраивание ДНК копии геномной РНК в геном инфицированной клетки. Интеграция осуществляется в два этапа: связав вирусную ДНК, интеграза катализирует реакцию 3’-процессинга, в результате которой с 3’-конца каждой цепи удаляется динуклеотид GT. Затем интеграза катализирует реакцию переноса цепи, при которой вирусная ДНК встраивается в ДНК зараженной клетки. Существует несколько типов низкомолекулярных ингибиторов интегразы, из которых основными являются ингибиторы 3’-процессинга и переноса цепи. Последние связываются с комплексом интегразы с вирусной ДНК и препятствуют связыванию клеточной ДНК. Все они хелатируют ион магния, связанный в активном центре ИН и участвующий в каталитической реакции. К этим ингибиторам быстро возникает устойчивость. Ингибиторы 3’-процессинга связываются в активном центре самой интегразы и препятствуют связыванию вирусной ДНК. Большинство из них оказываются неактивны in vivo. В этой связи проблема создания ингибиторов с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. Настоящий проект направлен на исследование ингибиторов интегразы на основе олигомерных молекул: олигонуклеотидов, пептидов и др. Нами показано, что короткие модифицированные олигонуклеотиды являются эффективными ингибиторами интегразы. Способность ингибировать 3’-процессинг была обнаружена для олигомерных производных бензимидазола. Cотрудниками Центра изучения биохимии макромолекул НЦНИ (Франция) и Лаборатории биотехнологии и прикладной генетической фармакологии НЦНИ (Франция) созданы короткие пептиды, способные эффективно ингибировать интеграцию в культуре инфицированных клеток, однако их действие на саму интегразу еще не изучено. К настоящему моменту только для олигонуклеотидных ингибиторов исследован механизм действия по отношению к рекомбинантной интегразе. Показано, что ингибирование протекает по неконкурентному механизму, модифицированные олигонуклеотиды связываются с комплексом интегразы с субстратной ДНК и вызывают его разрушение. В проекте планируется исследовать механизм ингибирования интегразы пептидными ингибиторами и олигомерными производными бензимидазола и сравнить механизм действия этих соединений с олигонуклеотидными ингибиторами и несколькими низкомолекулярными ингибиторами интегразы. После этого планируется изучение механизма ингибирования вирусной репликации олигомерными ингибиторами в культуре клеток. Эта работа будет осуществлена в лаборатории биотехнологии и прикладной генетической фармакологии НЦНИ (Франция).

Интеграция ДНК вируса иммунодефицита человека в геном зараженной клетки является одной из ключевых стадий репликативного цикла этого вируса. В этой связи вирусный фермент интеграза, осуществляющий процесс интеграции, представляет большой интерес в качестве мишени для новых противовирусных препаратов. Существующие на настоящий момент низкомолекулярные ингибиторы интегразы обладают схожим механизмом действия, и к ним достаточно быстро вырабатывается устойчивость. В связи с быстрым возникновением лекарственно-устойчивых форм вируса, проблема создания ингибиторов интегразы с новым механизмом действия является чрезвычайно актуальной. В настоящей работе исследовалось ингибирование интегразы олигомерными соединениями трех классов: димерными бисбензимидазолами (ДБ), которые являются лиганды малой бороздки ДНК; пептидами и короткими модифицированными олигонуклеотидами. В первую очередь был детально исследован механизм ингибирования интеграции ДБ с различной структурой линкеров, соединяющих бисбенимидазольные фрагменты, и показано, что они взаимодействуют с интегразой и препятствуют правильной укладке ДНК в ее активном центре. При этом эффективность ингибирования существенно зависит от природы линкера. Исследовано влияние клеточного ко-фактора интегразы LEDGF/p75 на ингибирующую активность ДБ и установлено, что в присутствии LEDGF ингибирующее действие ДБ несколько ухудшается. Изучено воздействие на интегразу коротких пептидов различной природы. Впервые показано, что пептидный компонент, выделенный из гомогената морского червя Polychaeta, может ингибировать каталитическую активность ИН. Причем присутствие в 6-звенном пептиде необычной аминокислоты - гомосерина - значительно повышает его ингибирующее действие. Также изучены пептиды GTKWLTEVWPLC (PT12), GTKWLTEWIPLTAEC (PT15) и GTKWLTEWIPLTAEAEC (PT17), способные связываться с ИН ВИЧ-1. Показано, что один из пептидных ингибиторов способен подавлять каталитическую активность комплекса ИН в комплексе с LEDGF с IC50 = 25 мкМ. Детально исследовано действие на активность интегразы коротких одноцепочечных олигонуклеотидов разного состава и их конъюгатов с эозином. Показано, что при низких концентрациях олигонуклеотидов наблюдается эффект стимуляции активности интегразы, а увеличение концентрации олигонуклеотидов приводит к ингибированию фермента. На основании зависимости скорости ферментативной реакции от концентрации ингибитора сделано заключение, что молекула интегразы имеет два независимых центра связывания одноцепочечного олигонуклеотида, связывание с одним из которых приводит к активации интегразы, а с другим – к ингибированию. Также показано, что присоединение к олигонуклеотиду остатка эозина не влияет на колоколообразный характер зависимости скорости процессинга от концентрации одноцепочечного олигонуклеотида, однако значительно снижает концентрации, при которых наблюдается ингибирование ИН. В результате, присоединение эозина к олигонуклеотиду значительно повышает его потенциал как ингибитора интеграции.

Источник финансирования НИР

Этапы НИР

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, . ). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Противовирусные препараты в общей практике

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов.

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

Основные механизмы действия противовирусных препаратов

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На стадии пенетрации вируса, когда происходит депротеинизация вириона и «раздевание» нуклеопротеида, эффективны блокаторы ионных каналов и стабилизаторы капсида.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.
- руппа противогриппозных препаратов:
  – Амантадин;
  – Арбидол;
  – Осельтамивир;
  — Римантадин.
- Препараты, действующие на герпесвирусы:
  – Алпизарин;
  – Ацикловир;
  – Бонафтон;
  – Валацикловир;
  – Ганцикловир;
  – Глицирризиновая кислота;
  – Идоксуридин;
  – Пенцикловир;
  – Риодоксол;
  – Теброфен;
  – Тромантадин;
  – Фамцикловир;
  – Флореналь.
- Антиретровирусные препараты:
  – Абакавир;
  – Ампренавир;
  – Атазанавир;
  – Диданозин;
  – Залцитабин;
  – Зидовудин;
  – Индинавира сульфат;
  – Ламивудин;
  – Нелфинавир;
  – Ритонавир;
  – Саквинавир;
  – Ставудин;
  – Фосфазид;
  – Эфавиренз.
- Другие противовирусные препараты:
  – Инозин пранобекс;
  – Интерферон альфа;
  – Интерферон альфа-2;
  – Интерферон альфа-2b;
  – Интерферон бета-1а;
  – Интерферон бета-1b;
  – Йодантипирин;
  – Рибавирин;
  – Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
  – Тилорон;
  – Флакозид.
Противогриппозные препараты (табл. 2)

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т_1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арбидола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-первых, они действуют на раннем этапе вирусной репродукции, подавляя «раздевание» вируса. Первичная мишень для этих препаратов — белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. Подавление функции данного белка приводит к тому, что протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, блокируется диссоциация рибонуклеида и выход вируса в цитоплазму.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т_1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т_1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н₁-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т_1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.

Противогерпетические препараты

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т_1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т_1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т_1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т_1/2 увеличивается до 28–40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Ингибирование вирусов. Подавление активности вирусов

Организм человека способен бороться с вирусной инфекцией самостоятельно, для этого у него есть два вида защиты. Неспецифическая защита, которой все равно, с каким вирусом бороться, представлена в виде активных веществ — интерферонов. Специфический иммунитет, наоборот, направлен на конкретную инфекцию, однако для его работы организм должен сначала встретиться с возбудителем. Именно специфический иммунитет лежит в основе вакцин, например от полиомиелита или краснухи.

Группы противовирусных препаратов

Противовирусные препараты при простуде можно условно разделить на 5 групп. Две из них влияют на инфекцию с помощью противовирусного иммунитета, остальные блокируют ферменты на поверхности вируса — гемагглютинин, нейраминидазу и М2-белок. Рассмотрим каждую из этих групп подробнее.

Блокаторы М2-каналов

М2-ингибиторы являются одними из первых препаратов, специфичных против вируса гриппа. Сюда относятся производные адамантана, амантадин и римантадин, открытые в 60-х годах ХХ века. Это трициклические амины, которые подавляют размножение вируса гриппа А. Они действуют на мембранный белок М2, который расположен на поверхности вирусного капсида и необходим для высвобождения вируса. К сожалению, в настоящее время все больше вирусов гриппа имеют устойчивость к этой группе препаратов из-за мутаций М2-протеина, в связи с чем FDA не рекомендует их к применению [2] .

Ингибиторы нейраминидазы

Нейраминидаза — это фермент на поверхности вируса гриппа, который играет важную роль при проникновении в клетку, а также при высвобождении новых вирусных частиц. Блокирующие этот фермент препараты, осельтамивир и занамивир, применяются при лечении гриппа А и В. Хотя устойчивость вирусов к этим средствам возможна, она встречается реже, чем в группе блокаторов М2-белка.

Ингибиторы гемагглютинина

Гемагглютинин является вторым важным белком на поверхности вируса гриппа. Подавление данного фермента препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. В эту группу входит препарат «Арбидол» (умифеновир).

Лейкоцитарные интерфероны

Представлены в основном препаратами на основе рекомбинантного человеческого интерферона альфа. Интерфероны — это естественный механизм подавления вирусной инфекции в организме, даже если организм человека впервые встречается с этим вирусом. Поэтому назначение интерферона обычно необходимо при тех вирусных инфекциях, для которых не разработано специфических противовирусных препаратов. Эти препараты получают из лейкоцитов донорской крови или с помощью бактериальных культур; выпускаются в форме капель, геля, суппозиториев.

Индукторы интерферона

Это средства, которые стимулируют выработку интерферона в организме. Таким образом усиливается противовирусный потенциал собственного иммунитета человека. К этой группе можно отнести тилорон, кагоцел и другие. Нередко индукторы интерферона используют в комбинации со специфическими противовирусными препаратами.

Каждая группа препаратов имеет свои плюсы и минусы, и выбирать лучшие противовирусные препараты нужно с учетом клинической ситуации. Для примера можно сравнить ряд популярных противовирусных препаратов для взрослых и детей.

Лучшие противовирусные препараты: рейтинг «из народа»

«Арбидол»

Включен в группу противовирусных средств. Действующее вещество — умифеновир — отвечает за специфическое подавление вирусов гриппа А и В, а также действует и на другие вирусы-возбудители ОРВИ: коронавирус, риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа. Благодаря индукции интерферона и стимуляции клеточных реакций иммунитета препарат увеличивает сопротивляемость организма к вирусным инфекциям.

При лечении гриппа и ОРВИ у взрослых эффект препарата особенно выражен в начальном остром периоде болезни и проявляется уменьшением сроков и тяжести проявлений заболевания, более скорым выведением вируса.

Применение «Арбидола» показано в следующих целях:
- профилактика и лечение гриппа А и В, а также других ОРВИ у детей и взрослых;
- комплексная терапия рецидивирующего герпеса;
- профилактика инфекционных осложнений после операции;
- комплексное лечение острых кишечных инфекций, вызванных ротавирусом, у детей старше 6 лет.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности к компонентам, в первом триместре беременности и в период грудного вскармливания. Ограничения по возрасту различаются в зависимости от формы препарата. Во втором и третьем периоде беременности применять средство необходимо с осторожностью, по согласованию с врачом. Побочные эффекты при приеме встречаются редко, возможны аллергические реакции.

«Арбидол» выпускается в нескольких формах, как для детей, так и для взрослых. Существует усиленная форма, содержащая по 200 мг умифеновира на капсулу, которая подходит для взрослых и детей с 12 лет. Классический вариант представляет собой капсулы в дозировке по 100 мг. «Арбидол» в таблетках по 50 мг подходит для профилактического приема, а для детей с 2 лет удобна форма суспензии.

«Арбидол» принимают до еды, в зависимости от возраста и цели приема дозировка препарата различается. Для детей от 2 до 6 лет разовая доза препарата составляет 50 мг (1 таблетка или 10 мл суспензии), с 6 до 12 лет — 100 мг (1 капсула или 2 таблетки), а для детей старше 12 лет и взрослых разовая доза умифеновира — 200 мг.

В случае эпидемии ОРВИ, в том числе гриппа, для неспецифической профилактики препарат применяют дважды в неделю в разовой дозе в течение 3 недель.

Если произошел контакт с больными, то с целью неспецифической профилактики разовая доза «Арбидола» назначается 1 раз в день в течение 10–14 дней.

Для лечения гриппа и других ОРВИ прием препарата желательно начать с момента первых симптомов заболевания, не позднее 3 дней от начала болезни. Курс приема составляет 5 дней, в разовой дозе 4 раза в сутки (каждые 6 часов).

Если при лечении гриппа или иных ОРВИ после применения «Арбидола» в течение трех дней температура остается высокой (38°С и более), то необходимо обратиться к врачу.

Стоимость* курса лечения гриппа для взрослого составит 926 рублей (2 упаковки капсул по 200 мг).

Таблетки, содержащие 50 мг умифеновира, обойдутся в 156 рублей за упаковку из 10 таблеток или 268 рублей за 20 таблеток. Капсулы 100 мг в среднем будут стоить от 235 рублей (10 штук) до 861 рубля (40 штук). Усиленная формула по 200 мг обойдется в 463 рубля за 10 капсул.

«Амиксин»

Этот препарат относится к группе противовирусных иммуностимулирующих средств. Действующим веществом является тилорон (синоним — тилаксин), который индуцирует образование альфа-, бета- и гамма-интерферонов. «Амиксин» действует на клетки печени, кишечника, а также на лейкоциты. Выработка интерферона достигает наибольших значений через 4–24 часа после приема препарата.

У детей старше 7 лет «Амиксин» применяется для лечения гриппа и иных ОРВИ. Для взрослых показаниями являются:
- профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ;
- лечение вирусных гепатитов А, В и С;
- лечение инфекций, вызванных вирусами герпеса и цитомегаловирусом;
- комплексное лечение аллергических и вирусных энцефаломиелитов, урогенитального и респираторного хламидиоза, а также туберкулеза легких.
Тилорон противопоказан для беременных и кормящих грудью, для детей до семи лет. Нельзя принимать «Амиксин» при повышенной чувствительности к препарату. При приеме могут возникать побочные эффекты, такие как диспепсия, кратковременный озноб и аллергические реакции.

Форма выпуска «Амиксина» — таблетки по 60 и 125 мг.

Для детей старше 7 лет в случае ОРВИ и гриппа без осложнений «Амиксин» назначают по 60 мг 1 раз в день на 1-й, 2-й и 4-й день от начала лечения. При возникновении осложнений добавляют еще одну таблетку на 6-й день от начала лечения, всего — 4 таблетки.

Для лечения взрослых (старше 18 лет) при гриппе и других ОРВИ назначают по 125 мг тилорона в сутки первые 2 дня лечения, затем по 125 мг через день. На курс нужно 6 таблеток по 125 мг.

Для курса профилактики гриппа и других ОРВИ тоже необходимо 750 мг препарата: принимать по 1 таблетке (125 мг) раз в неделю в течение 6 недель.

Стоимость* курса лечения гриппа для взрослого человека составит 583 рубля (упаковка из 6 капсул по 125 мг). 10 капсул в той же дозировке обойдутся в 926 рублей, а 10 капсул по 60 мг стоят 552 рубля.

«Ремантадин»

Относится к группе противовирусных средств. Действующее вещество — римантадин. Средство активно в отношении вируса гриппа А и препятствует ранней стадии репликации вируса в клетке.

Показанием к применению «Ремантадина» является профилактика и раннее лечение гриппа (ранние стадии) у взрослых и детей старше 7 лет, в период эпидемий у взрослых также может проводиться профилактика гриппа.

Препарат имеет противопоказания: заболевания печени и почек, тиреотоксикоз, беременность и кормление грудью, а также гиперчувствительность к препарату. Отмечаются побочные действия, такие как расстройства со стороны пищеварительной системы и ЦНС, аллергические реакции. Возможна лекарственная устойчивость вируса к римантадину.

Препарат выпускается различными фирмами-производителями, чаще всего в виде таблеток, содержащих римантадин в дозе 50 мг, но встречаются и капсулы, содержащие 100 мг действующего вещества. Отдельных детских форм препарата «Ремантадин» нет, однако есть сироп с содержанием римантадина 2 мг/мл «Римантадин Кидс».

«Ремантадин» принимают после еды, дозировка и продолжительность приема индивидуальны, зависят от возраста пациента и показаний. Для лечения гриппа начальная доза может составлять 300 мг в сутки для взрослых с постепенным уменьшением дозировки. Курс лечения — в среднем 5 дней. Для профилактики препарат принимают по 50 мг в день в течение 10–15 дней.

На курс лечения гриппа для взрослого потребуется одна упаковка таблеток (20 штук) в дозировке 50 мг. Стоимость* составляет до 216 рублей за упаковку в зависимости от производителя.

«Тамифлю»

Относится к группе противовирусных средств. Действующее вещество «Тамифлю» — осельтамивир — является предшественником активной лекарственной формы. Из него в организме образуется осельтамивира карбоксилат — вещество, подавляющее нейраминидазу вирусов гриппа А и В. Препарат ингибирует репликацию вируса гриппа и его патогенность, уменьшает выделение вирусных частиц из организма. Данных по эффекту «Тамифлю» при заболеваниях, вызванных какими-либо другими возбудителями кроме вирусов А и В, нет.

Осельтамивир показан для лечения гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Он используется для профилактики гриппа у детей старше 1 года, а также у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, которые относятся к группам повышенного риска.

«Тамифлю» противопоказан при:
- гиперчувствительности к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
- тяжелой печеночной недостаточности;
- почечной недостаточности в терминальной стадии;
- возрасте до 1 года.
Во время беременности и грудного вскармливания препарат рекомендовано применять с осторожностью, так как не было проведено контролируемых исследований в группе беременных женщин.

Наиболее частыми побочными эффектами при приеме «Тамифлю» были тошнота, рвота и головная боль.

Препарат выпускается в капсулах, содержащих 75 мг осельтамивира. Для детей существует «Тамифлю» в форме порошка для приготовления суспензии. Для покупки препарата потребуется рецепт.

Принимать средство можно во время еды или независимо от приема пищи. Начинать лечение рекомендуется не позже 2 суток от начала развития симптомов. Дозировка зависит от возраста человека, а для детей важен также и вес. При поражении почек может потребоваться индивидуальное назначение дозы препарата.

При лечении взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет (а также детей с массой тела более 40 кг или в возрасте 8 лет и старше) рекомендовано принимать по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Детям в возрасте от 1 года до 8 лет рекомендуется применять порошок «Тамифлю» для приготовления суспензии для приема внутрь.

В случае профилактики после контакта с больным для взрослых и детей с 8 лет назначают по 75 мг осельтамивира 1 раз в день, курс — не менее 10 дней. Во время сезонной эпидемии гриппа профилактическая дозировка препарата составляет 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель.

Взрослому человеку для лечения гриппа потребуется одна упаковка из 10 капсул на курс, ее стоимость* составляет 1153 рубля.

Таким образом, на сегодняшний день медицина предлагает немалый выбор средств для борьбы с вирусами. Можно подобрать подходящий сильный противовирусный препарат почти для любого возраста и бюджета. Однако при выборе необходимо учитывать, на что направлено действие препарата, насколько он безопасен и доказана ли его эффективность. Отдавая предпочтение безопасности препарата и тщательно следуя инструкции, можно ускорить победу над вирусом и уберечь себя от осложнений.

*Информация о ценах не является публичной офертой.

Своевременное лечение простуды противовирусными препаратами может помочь ускорить выздоровление, снизить тяжесть симптомов, а главное — сократить вероятность развития осложнений.

Противовирусный препарат АРБИДОЛ ® может быть использован в комплексной терапии целого ряда вирусных заболеваний, в том числе гриппа и других ОРВИ.

Запущенный грипп может спровоцировать развитие тяжелых осложнений, таких как воспаление околоносовых пазух и т.д.

В период эпидемии гриппа и других ОРВИ противовирусные препараты способны помочь повысить сопротивляемость организма к инфекциям.

Амелёхин Леонид Александрович Ответственный редактор

Многие, к сожалению, при простуде или гриппе не обращаются к врачу, назначая себе те лекарства, что рекомендовал специалист во время прошлой или позапрошлой болезни. Однако стоит помнить, что заболевание может быть вызвано разными причинами и иметь разное течение, а ненужные в данный момент лекарства не только не помогут, но и усугубят состояние. Не стоит заниматься самолечением, обращайтесь в поликлинику.

Лекарства от гриппа и простуды: как выбрать средство?

Лечение гриппа: особенности, способы и средства

Симптомы гриппа: характерные признаки заболевания

Читайте также: