Лечение отравления клозапином

Обновлено: 04.05.2024

1.Centorrino F, Albert M.J., Drago-Ferrante G., Koukopoulos A.E., Berry J.M, Baldessarini R.J. Delirium during clozapine treatment: incidence and associated risk factors. Pharmacopsychiatry. 2003 Jul;36(4):156-60.

2. Coward D.M. General pharmacology of clozapine. Br J Psychiatry Suppl. 1992 May;(17):5-11.

3. Davydov L., Botts S.R. Clozapine-induced hypersalivation. Ann Pharmacother. 2000 May;34(5):662-5.

4. Elliott E.S, Marken P.A, Ruehter V.L. Clozapine-associated extrapyramidal reaction. Ann Pharmacother. 2000 May;34(5):615-8.

5. Fadiran E.O, Leslie J., Fossler M., Young D. Determination of clozapine and its major metabolites in human serum and rat plasma by liquid chromatography using solid-phase extraction and ultraviolet detection. J Pharm Biomed Anal. 1995 Feb;13(2):185-90.

6. Gerlach J., Lublin H., Peacock L. Extrapyramidal symptoms during long-term treatment with antipsychotics: special focus on clozapine and D1 and D2 dopamine antagonists. Neuropsychopharmacology. 1996 Mar;14(3 Suppl):35S-39S.

7. Ishii A., Mizoguchi K., Kageoka M., Seno H., Kumazawa T., Suzuki O. Nonfatal suicidal intoxication by clozapine. J Toxicol Clin Toxicol. 1997;35(2):195-7.

8. Jackson C.W., Markowitz J.S., Brewerton T.D. Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations. Ann Clin Psychiatry. 1995 Sep;7(3):139-41.

9. Keller T., Miki A., Binda S., Dirnhofer R. Fatal overdose of clozapine. Forensic Sci Int. 1997 Apr 18;86(1-2):119-25.

10. Keshavan M. Muscarinic effects of clozapine and negative symptoms. Arch Gen Psychiatry. 1993 Oct;50(10):835.

12. Levinson B. Letter: Clozapine (Leponex) overdosage. S Afr Med J. 1975 Jan 4;49(1):5.

13. Norris D.L., Israelstam K. Letter: Clozapine (leponex) overdosage. S Afr Med J. 1975 Mar 15;49(11):385.

15. Piccini G., Ceroni P., Marchesi C., Maggini C., Maestri G. Acute clozapine overdosage. Br J Psychiatry. 1997 Mar;170:290.

16. Pirmohamed M., Williams D., Madden S., Templeton E., Park B.K. Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Mar;272(3):984-90.

18. Rao T.S., Contreras P.C., Cler J.A., Emmett M.R., Mick S.J., Iyengar S., Wood P.L. Clozapine attenuates N-methyl-D-aspartate receptor complexmediated responses in vivo: tentative evidence for a functional modulation by a noradrenergic mechanism.Neuropharmacology. 1991 Jun;30(6):557-65.

19. Reith D., Monteleone J.P., Whyte I.M., Ebelling W., Holford N.H., Carter G.L. Features and toxicokinetics of clozapine in overdose. Ther Drug Monit. 1998 Feb;20(1):92-7.

20. Ruggieri S., De Pandis M.F., Bonamartini A., Vacca L., Stocchi F. Low dose of clozapine in the treatment of dopaminergic psychosis in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol. 1997 Jun;20(3):204-9.

21. Szabadi E. Clozapine-induced hypersalivation. Br J Psychiatry. 1997 Jul;171:89.

22. Szabadi E. Clozapine-induced hypersalivation and the alpha-2 adrenoceptor. Br J Psychiatry. 1996 Sep;169(3):380-1.

24. Welber M.R., Nevins S. Clozapine overdose, a case report. J Emerg Med. 1995 Mar-Apr;13(2):199-202.

25. Worm K., Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic or therapeutic concentrations. Int J Legal Med. 1993;106(3):115-8.

26. Zorn S.H., Jones S.B., Ward K.M., Liston D.R. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol. 1994 Nov 15;269(3):R1-2.

Острая интоксикация клозапином – актуальная судебно-медицинская проблема

В последние годы отмечается существенный рост количества острых отравлений клозапином. Данный препарат широко применяется в терапии психических заболеваний, а также используется с целью преднамеренных отравлений (суицидальных или криминальных). По литературным данным в структуре криминальных отравлений клозапин вышел на первое место, составив 99,7 % всех криминальных отравлений в г. Москве [3].

В связи с особенностями клинической картины при интоксикации (человек «засыпает» и не способен оказать сопротивление) препарат является удобным средством для совершения противоправных действий. Особенностью криминальных отравлений клозапином является наличие второго токсиканта – этилового спирта [3].

Клозапин относится к группе атипичных нейролептиков (отличительная особенность группы — вещества практически не вызывают экстрапирамидных расстройств). Клозапин — международное непатентованное наименование препарата; в судебной медицине ранее часто использовалось торговое название – лепонекс. Известен также как азалептин, алемоксан, ипрокс и клозарил. По химической структуре является трициклическим соединением, формула С18Н19СlN4, имеет элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами [4]. Помимо антипсихотического действия (обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы), препарат обладает седативным, противорвотным и гипотермическим действием; антисеротонинергическим, антигистаминным, периферическим и центральным м-холиноблокирующим и альфа-адреноблокирующим свойствами [5, 2].

Лекарственные формы клозапина: таблетки, раствор для инъекций, порошок, гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь для детей. Лепонекс® производителя Novartis (Швейцария) выпускается в виде таблеток по 25 и 100 мг. Разовая доза для взрослых – 50—200 мг, высшая суточная доза – 600 мг [5]. Смертельная доза клозапина для взрослых составляет 3 г [8], однако в литературе описаны нефатальные случаи отравлений при приёме более высоких доз препарата (до 16 г) [9]. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что истинное представление о тяжести химической травмы даёт только количественное содержание токсиканта в крови больных [10]. Следует подчеркнуть, что для клозапина характерна близость терапевтических и токсических концентраций, при этом большое значение имеют индивидуальный ответ организма на поступление вещества, предшествующий приём препарата с лечебной целью [9, 3]. При токсикометрии клинических проявлений в случаях отравления клозапином установлено, что пороговой концентрацией является 0,12±0,06 мкг/мл клозапина в крови; критической – 1,01±0,2 мкг/мл; смертельной – 3,5±1,5 мкг/мл. [9].

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность – 27—60 %. Максимальная концентрация (Cmax) в крови определяется через 2,5 ч (1—6 ч). Связь с белками плазмы – 95 %. Распределяется в биосредах неравномерно; проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, лёгких, почках. Для него характерна энтерогепатическая циркуляция [5, 11].

В работе Соколовой О. И. (2007) приведено сравнение клозапина и клофелина (последний широко применялся в 90-х гг. прошлого века в преступных целях). Пик концентрации клозапина в крови достигается позже, чем у клофелина, следовательно, необходимый эффект передозировки наблюдается позднее, однако действие препарата сохраняется дольше [2].

Учитывая широкую распространённость сочетанных отравлений, важно отметить некоторые особенности взаимодействия клозапина с другими препаратами. Известно, что одновременное применение его с веществами, повышающими активность ферментов системы цитохрома P-450 (финлепсин, фенитрин, никотин) и в первую очередь с этиловым спиртом, приводит к снижению концентрации клозапина в крови [9].

Клиническая картина отравлений характеризуется синдромом угнетения центральной нервной системы различной степени выраженности в зависимости от концентрации вещества в крови. При пороговых концентрациях отмечается лишь вялость, сонливость, адинамия, в то время как при критических и смертельных – коматозное состояние различной глубины, нарушение функции внешнего дыхания, (нередко требующее проведения ИВЛ) и нестабильность гемодинамики с развитием синдрома малого сердечного выброса. Последний обусловлен снижением венозного возврата крови и нарушением сократительной способности в условиях гипоксемии, при этом производительность сердца поддерживается за счёт высокой тахикардии [10, 7]. Коматозному состоянию может предшествовать нейролептический синдром, который характеризуется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями (чаще однообразными, малодинамичными), психомоторным возбуждением, гиперсаливацией [10, 7].

Причиной смерти в 1-2-е сутки отравления является интоксикация. К летальному исходу приводят грубые нарушения гомеостаза, функций центральной и периферической нервной системы, развитие эндотоксикоза [10, 7]. Можно выделить два основных варианта танатогенеза: паралич дыхательного центра и острая сердечно-сосудистая недостаточность [10, 7, 5]. В соматогенной фазе отравления, на 3-6 сутки, основными причинами смерти названы пневмония и ТЭЛА [10, 7, 2].

Приступая к судебно-медицинскому исследованию трупа с подозрением на острое отравление клозапином, следует обращать внимание на следующие детали. Среди случаев криминальных отравлений данным препаратом преобладают мужчины трудоспособного возраста [3, 1]. Трупы умерших «скоропостижно» обнаруживаются прохожими на улице, в лесопарках, подъездах, платформах метро, в вагонах электропоездов, на вокзалах, остановках автобуса. В анамнезе и катамнезе могут встречаться данные относительно предшествующего длительного приёма клозапина с лечебной целью [1]. При осмотре места происшествия и трупа на месте его обнаружения нередко находят упаковки от различных лекарственных средств и сами вещества, в числе которых обнаруживается клозапин [12, 13]. Данный факт не доказывает отравления тем или иным веществом, но может свидетельствовать об употреблении его незадолго до смерти.

Патологические изменения во внутренних органах носят преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов, как и при отравлениях другими препаратами нейротропного действия, что было отмечено ещё в 1982 г. М. А. Сапожниковой и М. В. Бариновой. Отмечаются отёк мозга, очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, отёк лёгких, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [1, 5].

В литературе имеются сведения о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофильном миокардите. В 90-х годах прошлого века на это обратили внимание J. E. Meeker и K. Worm при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином. S. J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается у относительно молодых пациентов вскоре после начала лечения клозапином, нередко бывает фатальным [14].

Исследователи обращают внимание на изменения в печени и поджелудочной железе, наблюдаемые у большинства погибших от отравления клозапином.

Таким образом, морфологические критерии при острых смертельных отравлениях клозапином малоспецифичны и должны рассматриваться в комплексе с результатами судебно-химического исследования.

В 2007 году О. И. Соколова провела комплексное исследование, в ходе которого были разработаны новые и усовершенствованы имеющиеся методики обнаружения и количественного определения клозапина, выделенного из биологических объектов, на основе тонкослойной (ТСХ), газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [2]. Установлено, что при использовании метода ТСХ наиболее чувствительными детекторами являются пары йода и йодсодержащие детекторы, чувствительность определения находится в пределах 0,1–2 мкг. Оптимальные условия определения вещества методом ВЭЖХ выбраны при изократическом хроматографировании стандарта и исследуемых извлечений в следующих условиях: элюент – метанол: фосфатный буфер с pH 3 (80:20), температура колонки 35 °С, элюирование со скоростью 100 мкл/мин. Выявлено, что для анализа клозапина возможно использование ИК-спектрофотометрии при наличии двух условий: достаточно высокой степени очистки извлечений из биологического материала и содержания вещества в объекте не менее 50 мг% (500 мкг/мл). В методиках по изолированию клозапина из биологического материала рекомендовано использовать по 25 г (мл) объекта. Определены необходимые объём и полнота судебно-химического исследования для составления заключения об обнаружении клозапина [2].

Фартушный А. Ф. (1999) провёл анализ концентраций клозапина в крови и внутренних органах. Согласно его исследованиям, смертельная концентрация клозапина в крови составляет 1,3 мг% (13 мкг/мл), в печени – 2 мг% (20 мкг/мл), в почках – 2,5 мг% (25 мкг/мл) [6].

В некоторых зарубежных источниках имеются указания на посмертное повышение содержания клозапина в крови по сравнению с таковым до наступления смерти. Авторы связывают это с посмертным перераспределением, одной из причин которого может быть диффузия вещества из органов с высокой его концентрацией в кровь.

Учитывая относительную доступность клозапина, широкий круг его применения, возможность использования с противоправными целями, следует иметь его в виду при исследовании трупов с наличием признаков, характерных для острого отравления. Однако судебно-медицинский эксперт в своей практической деятельности должен помнить, что обнаружение в тканях токсиканта не всегда тождественно смерти от отравления им и может свидетельствовать лишь об употреблении данного вещества незадолго до смерти. Несмотря на значительное улучшение материально-технического оснащения, судебно-медицинские эксперты встречают определённые затруднения при исследовании таких случаев, что диктует необходимость более детально изучить проблему диагностики острых смертельных отравлений клозапином с позиций комплексного подхода. Требует дальнейшего анализа предположение о посмертном повышении клозапина в крови по сравнению с прижизненным.

Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование)

Цель исследования. Выявление гистоморфологических изменений в сердце при острых отравлениях клозапином и комбинированных отравлениях этанолом и клозапином через 3 и 24 часа после отравления. Материалы и методы. Опыты поставили на беспородных крысах-самцах массой 290—350 г. Клозапин вводили в дозе 150 миллиграмм на килограмм массы животного под наркозом (хлоролаза). Через 3 и 24 часа животных вывели из эксперимента декапитацией. Через 3 часа после отравления исследовали гистологические срезы сердца 5-и крыс, получивших клозапин перорально в дозе 150 мг/кг, и 5 крыс, получивших этанол (2—2,5 мл 70 % этанола в зависимости от массы животных) и клозапин перорально в выше" указанных дозах. Также исследовали гистологические срезы сердца 10-и крыс, получавших аналогичные препараты в вышеуказанных дозах и выведенных из опыта через 24 часа после введения препаратов. Сравнение проводили с гистологическими срезами сердца 5-и крыс, не получавших вышеуказанных веществ. Оценивали наличие следующих морфологических признаков: расстройства кровообращения (полнокровие, кровоизлияния), эозинофилия, фрагментация кардиомиоцитов, клеточная реакция, гомо" генизация цитоплазмы. Оценку проводили с применением критерия Фишера. Наличие признака считали достоверными при его появлении в 4—5 случаях в одной группе и полном отсутствии в другой. Результаты исследования. В контрольной группе животных при гистологическом исследовании сердца каких-либо расстройств кровообращения, эозинофилии, фрагментации кардиомиоцитов, гомогенизации цитоплазмы не обнаружили. Наиболее ранним измением в сердце при воздействии клозапина являлись на" рушения кровообращения, которые появлялись уже через 3 часа после введения препарата и усиливались к 24 часу. Эозинофилию миокарда, специфичная для отравлений клозапином, наблюдали во всех опытных группах. В группе, получавшей клозапин и этанол, через 3 часа наблюдали гомогенизацию цитоплазмы, что свидетельствует о гибели клеток. В группе, получавшей клозапин как монопрепарат, подобных изменений не наблюдали. Возможно, появление подобных изменений связано с влиянием этанола. В группе, получавшей клозапин и этанол, через 3 часа наблюдали расстройства кровообращения (полнокровие вен, венул, мелкие перикапиллярные кровоизлияния). К 24 часу эти расстройства усиливались. Наблюдали артериальное и венозное полнокровие, периартериальные и перикапиллярные кровоизлияния. Заключение. Изменения, выявленные при гистологическом исследовании сердца у животных, получавших клозапин и комбинацию этанола и клозапина, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.

Ключевые слова

Об авторах

Российский университет дружбы народов НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии
Россия

Список литературы

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 21-е изд. М.: АстраФармСервис; 2014: 8.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: Новая волна; 2014: 73–74.

9. Covard D.M. General pharmacology of clozapine. Br. J. Psychiatry Suppl. 1992; 17: 5–11. PMID: 1358127

10. Clozaril (clozapine tablets). Product monograph. Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014.

11. Kervin R.W. Clozapine: back to future for shizopbrenia research. Lancet. 1995; 345 (8957): 1063–1064. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140"6736(95)90811"0. PMID: 7715333

12. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г., Гутова Е.В. Криминальные отравления клозапином. Анестезиология и реаниматология. 2007; 4: 61–64. PMID: 17929492

13. Зимина Л.Н., Павленко Е.Ю., Ильяшенко К.К. Морфологические аспекты острых отравлений лепонексом и финлепсином. Анестезиология и реаниматология. 2005; 6: 35–37. PMID: 16499104

14. Мурхазанов Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином. Акт. вопросы внутр. болезней. 2000: 24; 252.

15. Ермохина Т.В., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К. Гериатрические аспекты диагностики лечения отравлений психотропными веществами. Анестезиология и реаниматология. 2008; 6: 37–39. PMID: 19227292

17. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993"2003. Drug Saf. 2007; 30 (1): 45–57. http://dx.doi.org/ 10.2165/00002018"200730010"00005. PMID: 17194170

24. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В., Павленко Е.Ю., Полозов М.А., Попов С.В., Розумный П.А., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Суд. мед. экспертиза. 2008; 51 (3): 8–10. PMID: 18589664

25. Баширова А.Р., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем. Мед. экспертиза и право. 2013; 4: 35–36.

27. Matsuda K.T., Cho M.C., Lin K.M., Smith M.W., Young A.S., Adams J.A. Clozapine dosage, serum levels, efficacy and side-effect profiles: a com" parison of Korean-American and Caucasian patients. Psychopharmacol. Bull. 1998; 32 (2): 253–257. PMID: 8783895

Химико-токсикологическая диагностика острых отравлений клозапином, оланзапином, кветиапином и рисперидоном

Актуальность.Большое число представленных на рынке атипичных антипсихотических лекарственных препаратов, широта их медицинского и немедицинского применения и их относительная доступность делают атипичные антипсихотики частыми причинами возникновения случаев передозировок, суицидальных действий либо немедицинского использования лекарственных средств. В то же время они остаются недостаточно изученными в химико-токсикологическом отношении.

Цель исследования Создание доступной экспрессной методики обнаружения клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона в моче пациентов с острыми отравлениями.

Материал и методы Использовали методы тонкослойной хроматографии (ТСХ), газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (ГХ-МС) и высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Пробоподготовку образцов интактной мочи с добавлением стандартных растворов клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и образцов мочи пациентов с симптомами острых отравлений указанными лекарственными средствами проводили методами жидкость-жидкостной экстракции при щелочных значениях рН хлороформом для ТСХ, смесью этилацетат–диэтиловый эфир (1:1) для ГХ-МС и ацетонитрилом – для ВЭЖХ-МС/МС.

Результаты Разработана ТСХ-методика обнаружения клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона, которая позволяет на этапе предварительного исследования быстро выявить их наличие в моче больного, а также отличить друг от друга в случае однотипной симптоматики отравления. Для подтверждающего анализа целесообразно использовать методы ВЭЖХ-МС/МС и ГХ-МС. По сравнению с подтверждающими методами разработанная методика ТСХ-скрининга обладает экспрессностью, не требует использования дорогостоящего высокотехнологичного оборудования и позволяет дифференцировать клозапин, оланзапин, кветиапин и рисперидон от других токсикологически значимых психоактивных веществ, обнаруживаемых при общем скрининге.

ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Белова Мария Владимировна, доктор биологический наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств; кафедра фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Клюев Евгений Александрович, врач клинической лабораторной диагностики

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

Мельников Евгений Сергеевич, кандидат физических наук, ассистент кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

Порядина Мария Николаевна, студентка кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

119048, Москва, ул. Трубецкаяд. 8, стр. 2

7. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Меркин А.Г., Бобринская И.Т., Тутова Е.В. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;(3):57–63.

8. Moffatt AC, Jackson JV, Moss MS, Widdop B. Clarke’s Isolation and Identification of Drugs in Pharmaceuticals, Body Fluids and Post-mortem Material. London: Pharmaceutical Press; 1986.

10. Остапенко Ю.Н. (ред). Отравления психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках. Федеральные клинические рекомендации. Москва; 2013.

11. Карташов В.А., Чернова Л.В. Определение Кветиапина и Оланзапина в биологических объектах. Судебно-медицинская экспертиза. 2014;(5):47–52.

12. Ремезова И.П. Разработка методик анализа Клозапина, Рисперидона, Оланзапина, Сертиндола, Арипипразола и Галоперидола в модельной смеси мочи. В мире научных открытий. 2014;4–1(52): 568–583.

13. Ремезова И.П., Лазарян Д.С., Максименко Т.И. Разработка методик обнаружения некоторых атипичных нейролептиков для целей химико-токсикологического анализа. Фармация и фармакология. 2014;6(7):54–58.

14. Лазицкая А.М., Чмелевская Н.В., Илларионова Е.А. Тонкослойная хроматография в анализе психотропных лекарственных средств при комбинированных отравлениях. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2017;2(114):74–79.

16. Карташов В.А., Чернова Л.В. Исследование Кветиапина в моче больных шизофренией. Новые технологии. 2013;(3):160–164.

17. Баймеева Н.В., Бондаренко Е.В., Потанин С.С., Мирошниченко И.И. Количественное определение содержания арипипразола, рисперидона и их активных метаболитов в плазме крови человека посредством жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014;3(8):32–37.

20. Горностаева Э.Г., Тупицина Г.В. Отравление Амитриптилином. Судебно-медицинская экспертиза. 1974;(2):43–45.

Морфологические изменения в миокарде при острых отравлениях клозапином


1 Кафедра судебной медицины (зав. – д.м.н., проф. Д.В. Сундуков) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки РФ, г. Москва
2 Кафедра судебной медицины и медицинского права (зав. – д.м.н., проф. П.О. Ромодановский) ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, г. Москва

Морфологические изменения в миокарде при острых отравлениях клозапином / Сундуков Д.В., Романова О.Л., Баринов Е.Х. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2017. — №16. — С. 81-84.

библиографическое описание:
Морфологические изменения в миокарде при острых отравлениях клозапином / Сундуков Д.В., Романова О.Л., Баринов Е.Х. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2017. — №16. — С. 81-84.

код для вставки на форум:

За последнее десятилетие число отравлений клозапином существенно возросло. В силу своей неочевидности все случаи, подозрительные на отравление клозапином, подвергаются судебно-медицинскому изучению. Диагностика проводится комплексно, с учетом гистологических, клинико-анамнестических, биохимических данных и результатов судебно-химического анализа.

В клинической практике клозапин широко используется с 1972 г. [6]. Согласно данным Т.В. Ермохиной, ежегодно по всему миру лечение этим препаратом проходит около 1 млн человек, что также определяет высокий риск отравления этим препаратом [2]. В отношении его фармакологии и клинического действия опубликовано множество работ за рубежом, и большинство их посвящено лечению шизофрении [7].

Фармакологическое действие клозапина многогранно и включает несколько компонентов (центральное и периферическое холинолитическое, α-адренолитическое, антисеротониновый и антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина пресинаптической мембраной), причем мнение различных авторов о том, какой механизм является ведущим, существенно расходятся. Тем не менее, большинство ученых считает наиболее выраженным центральный холинолитический эффект.

Клозапин применяется для лечения различных психических заболеваний: острых и хронических форм шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивного психоза, различных психотических состояний, психомоторного возбуждения, психозов, агрессивности, расстройств сна [7]. Препарат обладает узким терапевтическим индексом: разовая терапевтическая доза препарата – 50–200 мг, высшая суточная доза – 600 мг, смертельная доза – 2 г [5].

Клозапин может вызывать целый ряд неблагоприятных эффектов: нейролептический и холинолитический синдромы, гипертермию, поздние дискинезии, возбуждение, гипои гипертензии, головокружения, рефлекторную и синусовую тахикардию, сонливость, гиперсаливацию или сухость во рту, нарушения аккомодации, недержание мочи и др. Поскольку 5-НТ3-рецепторы (на которые воздействует препарат) присутствуют не только в ЦНС, но и в тромбоцитах, гладкомышечных тканях кровеносных сосудов, ЖКТ, легких и других органах, при их блокаде при применении клозапина повышается риск тромбоэмболии кровеносных сосудов (как правило, тромбоэмболии легочной артерии), гипертонии, мигрени, деполяризации нейронов, различных гастроэнтерологических расстройств, в том числе пареза кишечника [5]. Клозапин вызывает дозозависимое блокирование обратного захвата норадреналина [11] и селективно блокирует ГАМКА-рецепторы, что является одним из механизмов развития сильного антипсихотического эффекта, но повышает риск развития судорожного синдрома, тремора, тошноты, головокружения [8, 12]. Препарат дозозависимым образом блокирует кальциевые каналы, что приводит к реполяризационным нарушениям сердечной деятельности, неспецифическим изменениям зубцов Т и интервала ST, удлинению интервала QТ на ЭКГ и изменению частоты сердечных сокращений, не оказывая значительного прямого кардиотоксического эффекта [9].

Клозапин относится к функциональным ядам. Патологические изменения во внутренних органах при смертельных отравлениях этим веществом носят преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов. Отмечаются отек мозга, очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, отек легких, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [4].

По данным НИИ им. Н.В. Склифосовского, при морфологическом исследовании у всех умерших от отравления клозапином были выявлены довольно однотипные изменения печени, которые характеризовались очаговым или диффузным стеатозом. Жировая дистрофия носила крупнои мелкокапельный характер. Выраженные изменения печени в ряде наблюдений отмечались на фоне неспецифического гепатита и гепатита HCV-этиологии. Среди них часть пациентов длительно употребляла психотропные препараты с терапевтической целью, часть умерших злоупотребляла алкоголем. Однако в половине наблюдений мелкокапельный стеатоз печени не был обусловлен указанными выше причинами, поэтому можно думать о его развитии вследствие однократного употребления токсичных доз психотропных препаратов [3].

При комбинированном отравлении клозапином и этиловым алкоголем, что наиболее часто встречается при криминальных отравлениях, были выявлены неспецифические морфологические изменения в нейронах головного мозга. Выявлялись признаки отека головного мозга и нарушения гемодинамики. Расстройства кровообращения характеризовались выраженным полнокровием капилляров и венул. Кроме полнокровия отмечалась агрегация эритроцитов, формирование стазов и сладжей, выявлялось краевое стояние лейкоцитов. Ткань мозга была отечной, многие периваскулярные пространства расширены за счет содержания в них отечной жидкости, вокруг большинства клеток глии и невроцитов обнаруживались зоны перицеллюлярного отека. Повсеместно присутствовали отечные формы олигодендроцитов и астроцитов. Другим видом повреждений являлись гидропические изменения нейронов. В увеличенных и округленных нейронах вокруг ядер обнаруживались светлые пространства или вакуоли, а в последующем цитоплазма клеток становилась прозрачной, в центре нее располагалось светлое ядро, плавающее в отечной жидкости. Выявлялось сморщивание нейронов [1].

В литературе имеются сведения о так называемом клозапин-ассоциированном эозинофильном миокардите. В 90-х годах прошлого века на это обратили внимание J.E. Meeker и K. Worm при исследовании трупов погибших от острого смертельного отравления клозапином. S.J. Haas с соавт. отмечают, что миокардит иногда развивается у относительно молодых пациентов вскоре после начала лечения клозапином, нередко бывает фатальным [10].

На данном этапе требуются объективные и научно обоснованные критерии судебно-медицинской диагностики смертельных отравлений клозапином (согласно результатам морфологического и судебно-химического исследования). Это обусловливает проведение дальнейших исследований в данной области.

Целью нашего исследования было выявление морфологических изменений в миокарде при острых отравлениях клозапином через 3 и 24 часа после отравления.

Опыты поставлены на беспородных крысах-самцах массой 290–400 г. Клозапин вводился в дозе 150 мг на килограмм массы животного под наркозом (хлоралоза). Через 3 и 24 часа животные выведены из эксперимента декапитацией. Исследованы гистологические срезы сердца 5 крыс, получивших клозапин перорально в дозе 150 мг/кг через 3 часа после отравления. Также исследованы гистологические срезы сердца крыс (5), получавших клозапин и выведенных из опыта через 24 часа после введения препарата. Сравнение проводили с гистологическими срезами сердца крыс (5), не получавших вышеуказанных веществ.

В контрольной группе животных патологических изменений не наблюдалось. Через 3 часа после введения клозапина отмечалась эозинофилия некоторых кардиомиоцитов. Также выявлялись полнокровие сосудов (вен, венул), мелкие перикапиллярные кровоизлияния и отек. Капилляры были неравномерно полнокровны. В части кардиомиоцитов не были обнаружены ядра. При этом фрагментации кардиомиоцитов не отмечалось.

Через 24 часа после отравления в субэпикардиальном и субэндокардиальном отделах сердца наблюдалась эозинофилия кардиомиоцитов. В участках эозинофилии отмечалась фрагментация мышечных волокон. Регистрировалось полнокровие вен и венул. Ядра части кардиомиоцитов гипохромны.

Изменения, выявленные при гистологическом исследовании сердца у животных, получавших клозапин, в совокупности с результатами судебно-химического анализа могут быть использованы для диагностики соответствующих отравлений и для установления их давности.

Список литературы

  1. Баширова, А.Р. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем / А.Р. Баширова, Д.В. Сундуков, А.М. Голубев // Мед. экспертиза и право. – 2013. – № 1. – С. 27–28.
  2. Ермохина, Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : автореф. дис. … канд. фарм. наук: 14.00.20. – М., 2006. – 24 с.
  3. Ильяшенко, К.К. Особенности острых отравлений клозапином / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, М.В. Белова // Токсикол. вестн. – 2009. – № 2. – С. 33–37.
  4. Кирюхина, Н.А. Острая интоксикация клозапином – актуальная судебно-медицинская проблема : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. памяти заслуж. деятеля науки РФ, проф. Г.А. Пашиняна / Н.А. Кирюхина, С.В. Шигеев. – М., 2011. – С. 35–40.
  5. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : в 2 ч. – 16-е изд., перераб. и доп. – М., 2014. – С. 73–74.
  6. Мурхазанов, Р.А. Клинические аспекты отравления клозапином // Актуальные вопросы внутренних болезней. – Казань, 2000. – С. 249–252.
  7. Active monitoring of 12760 clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond pharmacovigilance / J. Munro, C. O'Sillivan, С. Andrews et al. // The Brit. J. of Psychiatry. – 1999. – № 175. – P. 576–580.
  8. Devinsky, D. Clozapine-related seizures / D. Devinsky, G. Honigfeld, J. Patin // Neurology. – 1991. – № 41. – P. 369–371.
  9. Freudenrich, O. Clozapine-induced electroencephalogram changes as a function of clozapine serum levels / O. Freudenrich, R.D. Weiner, J.P. McEvoy // Biol. Psychiatry. – 1997. – № 42. – P. 132–137.
  10. Haas, S.J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993– 2003 / S.J. Haas, R. Hill, H. Krum // Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. – 2007. – № 30 (1). – P. 12–19.
  11. Owen, J.A. Clozapine concentrations and clinical response in schizophrenic patients / J.A. Owen, N.J. Delva, J.S. Lawson // Amer. J. Psychiatry. – 1992. – № 149. – P. 1120–1121.
  12. Simpson, G.M. Clozapine plasma levels and convulsions / G.M. Simpson, T.A. Cooper // Amer. J. Psychiatry. – 1978. – № 135. – P. 99–100.

похожие статьи

К вопросу о динамике гистоморфологических изменений в почках при комбинированных отравлениях клозапином и этанолом / Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2021. — №20. — С. 124-126.

Несколько интересных случаев острого отравления сулемой / Лейбович Я.Л. // Судебно-медицинская экспертиза. — М.: Изд-во Наркомздрава, 1928. — №8. — С. 25-42.

Читайте также: