Эстрогены в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Обновлено: 28.04.2024

ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Заболевания, обусловленные атеросклерозом — ишемическая болезнь сердца (ИБС), ее обострения (инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, — у женщин до наступления менопаузы возникают гораздо реже, чем у мужчин. Переломным моментом между периодами с относительно низким и высоким риском развития атеросклероза является наступление менопаузы — прекращения функции яичников. Этот факт позволил высказать предположение о защитной роли женских половых гормонов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Данная гипотеза подтверждается результатами многочисленных исследований.

Влияние ЗГТ на липидный спектр

Влияние ЗГТ на липидный спектр при гиперлипидемии в постменопаузе общеизвестно. К настоящему времени установлено, что ЗГТ эстрогенами может быть эффективным методом лечения гиперхолестеринемии у женщин в постменопаузе.

Известно, что в репродуктивном возрасте уровень ХсЛВП у женщин выше, чем у мужчин. После наступления менопаузы в липидном спектре плазмы у женщин происходят атерогенные сдвиги — уровень ХсЛНП повышается, в то время как уровень ХсЛВП иногда снижается. Согласно данным B. W. Walsh, ЗГТ нарушает эту тенденцию — эстрогены снижают уровень ХсЛНП, одновремено повышая уровни ХсЛВП и триглицеридов. При этом процентные показатели роста ХсЛВП (до 20%) превышают темпы снижения ХсЛНП (10 — 15%). Сравнительные исследования ЗГТ и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у женщин с гиперхолестеринемией в постменопаузе показали, что назначаемая внутрь комбинированная ЗГТ менее интенсивно снижает уровень ХсЛНП, чем гиполипидемические препараты. По влиянию на ХсЛВП эти группы препаратов практически не отличаются друг от друга и в равной степени повышают уровень липопротеида. В отличие от гиполипидемических средств таблетированные эстрогены приводят к достоверному повышению уровня триглицеридов плазмы, трансдермальные эстрогены (дивигель) не влияют на уровень триглицеридов. Заместительная терапия существенно снижает уровень липопротеина (а) — ЛП (а), который является фактором риска ИБС, не поддающимся действию гиполипидемических препаратов.

В результате воздействия эстрогенов на липиды происходят следующие изменения:

увеличение количества печеночных рецепторов к ЛНП, что приводит к повышению клиренса ЛНП, ускорению превращения холестерина в желчные кислоты и в итоге — к снижению уровня ХсЛНП в плазме;
увеличение образования апопротеина А₁ и подавление активности печеночной липазы, превращающей ЛВП₂ в ЛВП₃, — что снижает клиренс ЛВП и приводит к повышению уровня ЛВП₂ в плазме;
увеличение образования ЛОНП в печени и удаления их потенциально атерогенных остатков — ремнантов.

Влияние эстрогенов на ЛНП имеет отличительную особенность — снижение уровня ЛНП под действием эстрогенов более выраженно, чем снижение Апо-В. В результате на каждую частицу Апо-В приходится меньше холестерина. Таким образом, уменьшается главным образом не количество, а размер липопротеидов низкой плотности. В то же время считается, что мелкие плотные ЛНП более атерогенны, чем крупные, поскольку легче проникают в клетки и окисляются.

Согласно недавно опубликованным данным, влияние эстрогенов на уровень ЛВП зависит от концентрации гормонов в плазме — высокие дозы эстрадиола (более 53 пикограмм/мл) не приводят к увеличению уровня ЛВП, тогда как низкий уровень эстрадиола, напротив, — повышает его. Влияние прогестагенов на липиды плазмы зависит от химического строения и дозы гормона. Так, производные 19-нортестостерона в обычных терапевтических дозах снижают уровень как ХсЛВП, так и триглицеридов, тогда как 17-гидроксипрогестины на липиды плазмы почти не влияют.

Помимо концентрации липидов в плазме важным звеном атерогенеза является их накопление и метаболизм в стенках артерий. Эстрогены оказывают существенное влияние на эти процессы.

Окисление ЛНП — важный этап (возможно, один из важнейших) в процессе атерогенеза. Применение ЗГТ уменьшает окисляемость ЛНП плазмы у женщин в постменопаузе. Установлено, что эстрадиол непосредственно тормозит окисление ЛНП и уменьшает образование липидных оксидов. При этом антиоксидантное действие гормона зависит от его уровня в крови. Кроме того, эстрогены, вероятно, способствуют регенерации циркулирующих антиоксидантов (токоферола и бета-каротина) и сохраняют эти антиоксиданты внутри частиц ЛНП. Благодаря антиоксидантным свойствам эстрогены оказывают профилактическое действие на эндотелий-независимую вазодилятацию, предотвращая неблагоприятное воздействие окисленных частиц ЛНП на продукцию эндотелием вазоактивных субстанций.

Влияние ЗГТ на гемостаз

Механизмы повышения частоты тромбозов в постменопаузе изучены не полностью, хотя установлено, что после прекращения функции яичников существенно повышается активность прокоагулянтного звена гемостаза. Известно, что в постменопаузе в плазме повышаются уровни фактора VII, фибриногена, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора. Влияние ЗГТ на гемостаз изучалось в нескольких рандомизированных проспективных исследованиях. Длительная ЗГТ эстрогенами сопровождалась увеличением фибринолитической активности крови: повышался уровень плазминогена и антигена тканевого активатора плазминогена, снижалась активность ингибитора тканевого активатора плазминогена. Эстрогены изменяли циркадный ритм фибринолиза — устраняли пик активности ингибиторов фибринолиза в утренние часы. Эффект сочетания эстроген+гестаген на фибринолитические показатели не отличался от эффекта чистых эстрогенов.

Положительное действие ЗГТ на фибриноген было выявлено в ходе большого двойного слепого рандомизированного трехлетнего исследования PEPI Trial. Сегодня установлено, что ЗГТ эстрогенами приводит к небольшому снижению уровня фибриногена плазмы, дозозависимому снижению активности VII фактора свертывания и значительному снижению уровня антигена ингибитора тканевого активатора плазминогена. Выраженность этих эффектов зависит от состава, дозы и лекарственной формы препаратов, назначаемых для ЗГТ. Известно, что в больших дозах, используемых для контрацепции, эстрогены способны инактивировать противосвертывающую систему крови (оценка по маркерам коагуляции — фрагментам фибриногена 1+2, фибринопептиду А). Однако в низких дозах, используемых для ЗГТ, они не приводят к существенному повышению тромбогенной активности крови. В то же время активация фибринолиза низкими дозами эстрогенов максимальна. Группа исследователей под руководством C. E. Bonduki обнаружила, что независимо от сопутствующего приема гестагенов 12-месячный прием внутрь конъюгированных эстрогенов сопровождается достоверным снижением уровня антитромбина III в плазме, тогда как трансдермальное применение эстрогенов не влияет на гемостатические показатели. Эти результаты представляют значительный интерес, поскольку снижение в плазме уровня антитромбина III — мощного антикоагулянта — может объяснить увеличение частоты тромбозов и тромбоэмболий среди женщин, получающих внутрь конъюгированные эстрогены.

Влияние ЗГТ на углеводный обмен

В постменопаузе у женщин часто увеличивается масса тела и развивается ожирение по мужскому «андроидному» типу. Кроме того, нарушается функция островковых бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и снижается клиренс инсулина в тканях. Сопровождающие указанные изменения нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются существенными факторами риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний — ИБС и артериальной гипертонии. Гиперинсулинемия оказывает непосредственное проатерогенное влияние на стенку сосуда, возможно вторично, через пропептиды инсулина. Эстрогены (в том числе в комбинации с прогестагенами) замедляют увеличение массы тела в постменопаузе. Таким образом, разрывается «порочный круг«, состоящий из ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, артериального давления и атерогенного сдвига липидного спектра плазмы. У женщин в постменопаузе, принимающих эстрогены внутрь, уровень базального инсулина плазмы ниже, а инсулиновая реакция на в/в введение глюкозы менее выражена — причем этот эффект эстрогенов зависит от дозы. В исследовании Nurses’ Health Study установлено, что у женщин, принимающих эстрогены, на 20% снижается риск развития инсулинонезависимого сахарного диабета.

Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему

Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многогранно. Согласно экспериментальным и клиническим данным, эстрогены не только влияют на кровоток в репродуктивных органах, но и увеличивают сердечный выброс, снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и восстанавливают сосудистую реактивность. Изменяя сосудистую реактивность у больных с ИБС, эстрогены изменяют баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В настоящее время обсуждается влияние женских половых гормонов на сосудистый тонус посредством эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого механизмов. Кроме того, эстрогены замедляют характерное для атеросклероза ремоделирование крупных артерий, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и накопление в ней пенистых клеток.

Несмотря на оказываемый ими слабый вазодилятирующий эффект, эстрогены человека уменьшают и даже полностью устраняют вазоконстрикторный эффект ацетилхолина при острой фармакологической пробе у женщин в постменопаузе с атеросклерозом коронарных артерий (через 15-20 мин после струйного или капельного внутрикоронарного введения). Эстрогены увеличивают синтез простациклина, который вызывает вазодилятацию и тормозит активацию тромбоцитов. Предполагают, что в основе этого явления лежит активация эстрогенами транскрипции генов простациклин-синтетазы и простагландин-циклооксигеназы. Помимо активации секреции вазодилятаторов эстрогены способны блокировать секрецию вазоконстрикторов, а также снижать чувствительность сосудистой стенки к ним. Известно, что при атеросклерозе коронарных артерий в/в введение ацетилхолина повышает уровень эндотелина-1 в плазме. Кроме того, эстрогены снижают чувствительность коронарных и церебральных артерий к эндотелину-1. Вероятно, именно таким образом они блокируют сосудосуживающее действие ацетилхолина на пораженные атеросклерозом коронарные артерии. Эстрогены также блокируют вазоконстрикторный эффект ангиотензина-II, участвующего в патогенезе артериальной гипертензии. Также имеются данные о наличии у эстрогенов свойств ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные позволяют по-новому оценить роль ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Многие сосудистые эффекты эстрогенов объясняют присущими им свойствами антагонистов кальция — эстрогены блокируют трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, не нарушая чувствительность внутриклеточных структур к этим ионам.

В целом механизмы влияния женских половых гормонов на сердце изучены неполно. Предполагается, что они оказывают как непосредственное инотропное, так и опосредованное через вазодилятацию влияние на сердечную функцию. Кроме того, известно, что компоненты ЗГТ тормозят рост фибробластов и, таким образом, замедляют возрастное ремоделирование миокарда.

ЗГТ в первичной профилактике ИБС

В популяционных исследованиях по методу «случай—контроль» использование постоянной ЗГТ снижало риск на 36%. В одномоментных исследованиях риск снижался на 62%, и на 45% — в проспективных исследованиях по методу «случай—контроль». Согласно F. Grodstein и др., по всем видам исследований среднее снижение риска составило 50%. При этом влияние гормонов на относительный риск смерти было более выраженным у женщин с высоким риском развития ИБС.

ЗГТ во вторичной профилактике ИБС

Вопрос о назначении препаратов ЗГТ в качестве вторичной профилактики ИБС нельзя считать однозначно решенным, т. к. результаты первого пятилетнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Hormone Estrogen Replacement Stady—HERS) оказались неожиданными — отмечена тенденция к повышению риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Безусловно, результаты этого исследования нанесли серьезный ущерб репутации женских половых гормонов как кардиопротективных средств. Некоторые официальные рекомендации кардиологических обществ после опубликования этих результатов были пересмотрены в плане ужесточения показаний к назначению ЗГТ женщинам с ИБС. Следует, однако, помнить, что в числе прочих на результаты, а следовательно и на выводы любого исследования оказывают влияние такие факторы, как репрезентативность выборки (определяемая критериями включения больных), используемые препараты, критерии неблагоприятного исхода и сроки наблюдения.

Анализируя данные американских исследователей, следует помнить:

В исследование HERS включались достаточно пожилые женщины — их средний возраст 67 лет. Вполне вероятно, что изначально у них было больше сопутствующих факторов риска осложнений ИБС, желчнокаменной болезни и венозных тромбозов, а также более длительный анамнез ИБС, чем в большинстве ранее проведенных исследований.
Использовалось сочетание конъюгированных лошадиных эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом (препарат премарин). Выбор препарата не представляется удачным, поскольку конъюгированные эстрогены из-за многочисленных побочных эффектов в настоящее время повсеместно вытесняются 17-β-эстрадиолом. В частности, конъюгированные эстрогены способны повышать прокоагулянтную активность крови, угнетая активность антитромбина-III, чего лишены препараты 17-β-эстрадиола, особенно трансдермальные препараты. Это очень важно, поскольку причиной увеличения частоты тромбозов, в том числе и коронарных, в течение первого года наблюдения вполне может быть суммирование неблагоприятных прокоагулянтных эффектов конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона.
В опубликованных данных не анализировались частота стенокардии, толерантность к физической нагрузке и потребность в сопутствующей антиангинальной терапии. Что касается желчнокаменной болезни, то ее частота достаточно велика, и среди нелеченных гормонами пожилых женщин, а отрицательное влияние женских половых гормонов в таблетированной форме на камнеобразование в желчном пузыре общеизвестно. В медицинской практике выявление во время сбора анамнеза склонности к камнеобразованию обычно является аргументом для назначения гормональной терапии с трансдермальным способом введения.

Результаты завершившихся к настоящему времени исследований назначения ЗГТ для вторичной профилактики ИБС неоднозначны. Большинство нерандомизированных исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на течение ИБС, а также на прогноз после реваскуляризации миокарда у женщин в постменопаузе. С другой стороны, предварительные итоги рандомизированного исследования HERS не столь оптимистичны. Учитывая действие используемых препаратов, выбранных критериев неблагоприятного исхода, для получения обоснованных выводов о роли и месте ЗГТ во вторичной профилактике ИБС следует дождаться более отдаленных результатов упомянутых исследований, а также других — проходящих в соответствии с более строгим дизайном и с использованием более современных форм гормональных препаратов.

В последнее время рассматривается вопрос о назначении женщинам в постменопаузе новых классов препаратов — модуляторов эстрогеновых рецепторов (фарестон). Считается, что данные препараты устраняют симптомы эстрогенного дефицита, при этом отсутствует риск рака эндометрия (фарестон) и молочной железы.

В настоящее время все чаще назначаются трансдермальные формы препаратов для ЗГТ — что при равной клинической эффективности позволяет избежать некоторых побочных эффектов таблетированных форм.

Таким образом, приоритетным и высокоэффективным методом является длительное (не менее пяти лет) назначение препаратов ЗГТ в качестве первичной профилактики — до появления признаков ИБС (при наличии одного или нескольких факторов риска).

Коронарная болезнь сердца последние два десятилетия остается существенной причиной заболеваемости и инвалидизации у женщин в постменопаузальном периоде. Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности пациенток старше 65 лет. Поэтому перед медицинским сообществом стоит цель: предотвратить ишемическую болезнь сердца, основываясь на изменении тех известных жизненных факторов и факторов риска, которые связаны с развитием атеросклероза, лежащего в основе ИБС

Обратите внимание!

В последние годы врачи начали активно назначать больным препараты женских половых гормонов в виде мазей, гелей и пластырей. Этот способ считается более физиологичным, т. к. имеет ряд особенностей. Во-первых, из-за отсутствия инактивации в печени используются меньшие дозы препаратов. Во-вторых, уменьшение атерогенной части липидного спектра при трансдермальной ЗГТ вполне сопоставимо с динамикой липидов при традиционном приеме препаратов внутрь. При этом практически отсутствует гипертриглицеридемия. Кроме того, при накожном использовании гормональные препараты полностью сохраняют антиоксидантные свойства и тормозят окисление ЛНП

Менопаузальная гормональная терапия и сердечно-сосудистая профилактика: желаемое или действительное?

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти женщин старших возрастных групп. В течение многих десятилетий проводятся попытки профилактики их развития путем применения эстрогенов. В обзоре литературы представлены современные данные о влиянии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Обсуждены результаты основных рандомизированных клинических и обсервационных исследований в этой области, проведенных за несколько десятилетий. Описана концепция «окна возможностей», в соответствии с которой улучшение сердечно-сосудистого прогноза можно ожидать только при начале МГТ у женщин в возрасте до 60 лет в ранней постменопаузе с давностью менопаузы

Ключевые слова

Об авторах

ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М.Сеченова (Семеновский Университет) Минздрава России
Россия

Подзолков Валерий Иванович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии № 2

Брагина Анна Евгеньевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии №2, профессор

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
Россия

Подзолкова Наталия Михайловна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии

Список литературы

1. Mosca L, Hammond G, Mochari-Greenberger H, et al. American Heart Association Cardiovascular Disease and Stroke in Women and Special Populations Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on High Blood. Fifteen-year trends in awareness of heart disease in women: results of a 2012 American Heart Association national survey. Circulation. 2013;127(11):1254-63, e1-29. doi:10.1161/CIR.0b013e318287cf2f.

2. Чазова И. Е., Сметник В. П., Балан В. Е. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в перии постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов. Consilium Medicum. 2008;10(6):5-18.

4. Bugiardini R, Yan AT, Yan RT, et al. Canadian Acute Coronary Syndrome Registry I and II Investigators. Factors influencing underutilization of evidence-based therapies in women. Eur Heart J. 2011;32(11):1337-44. doi:10.1093/eurheartj/ehr027.

5. Healy B. The Yentl syndrome. N Engl J Med. 1991;325(4):274-6.

7. Mosca L, Greenberger MH, Dolor RJ, et al. Twelve-year follow-up of American Women’s Awareness of cardiovascular disease risk and barriers to heart health. Circulation Cardiovascular quality and outcomes. 2010;3(2):120-7. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.109.915538.

9. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA, et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a TACTICS-TIMI 18 (Treat Angina with Aggrestat and determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Stategy — Thrombolysis In Myocardial Infarction 18) substudy. Circulation. 2004;109:580-6.

10. Pilote L, Dasgupta K, Guru V, et al. A comprehensive view of sex-specific issues related to cardiovascular disease. Can Med Assoc J. 2007;176(6):S1-44.

11. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: recommendation statement. Ann Intern Med. 2009;150(6):396-404. doi:10.7326/0003-4819-150-6-200903170-00008.

13. Zhang W, Ji F, Yu X, et al. Factors associated with unattained LDL-cholesterol goals in Chinese patients with acute coronary syndrome one year after percutaneous coronary intervention. Medicine (Baltimore). 2017;96(1):e5469. doi:10.1097/MD.0000000000005469.

14. Dallongevillle J, De Bacquer D, Heidrich J, et al. EUROASPIRE Study Group. Gender differences in the implementation of cardiovascular prevention measures after an acute coronary event. Heart. 2010;96(21):1744-9. doi:10.1136/hrt.2010.196170.

15. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. SPRINT Research Group. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-16. doi:10.1056/NEJMoa1511939.

16. Kannel W, Hjortland M, McNamara P, et al. Menopause and coronary heart disease. Ann Intern Med. 1976;85:447-52.

17. Mosca L, Banka CL, Benjamin EJ, et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation. 2004;109:672-93. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181546.

18. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of STRAW+10: Addressing the Unfinished Agenda of Staging Reproductive Aging. Climacteric. 2012;15(2):105-14. doi:10.3109/13697137.2011.650656.

19. Lobo RA, Davis SR, de Villiers TJ, et al. Prevention of diseases after menopause. Climacteric. 2014;17:540-56. doi:10.3109/13697137.2014.933411.

20. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991;20:47-63.

21. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med. 1997;336:1769-75.

23. Ross RK, Pike MC, Henderson BE, et al. Stroke prevention and oestrogen replacement therapy. Lancet. 1989;1:505.

24. Henderson BE, Paganini-Hill A, Ross RK. Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy. Arch Intern Med. 1991;151:75-8.

26. Woodruff, JD, Pickar JH. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1213-23.

27. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280:605-13.

28. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med. 2000;343:522-9.

29. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG. 2002;109:1056-62.

30. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-33.

31. Herrington DM, Howard TD. From presumed benefit to potential harm — hormone therapy and heart disease. N Engl J Med. 2003;349:519-21. doi:10.1056/NEJMp038108.

32. Goldman JA. The Women’s Health Initiative 2004 — Review and Critique. Med Gen Med. 2004;6(3):65.

33. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM, et al. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women’s Health Initiative. Hypertension. 2000;36:780-9.

34. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. Women’s Health Initiative Investigators. N Engl J Med. 2003;349(6):523-34. doi:10.1056/NEJMoa030808.

35. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2006;166:357-65. doi:10.1001/archinte.166.3.357.

36. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297:146577. doi:10.1001/jama.297.13.1465.

38. Prentice RL, Langer R, Stefanick ML, et al. Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: toward resolving the discrepancy between observational studies and the Women’s Health Initiative clinical trial. Am J Epidemiol. 2005;162:404-14. doi:10.1093/aje/kwi223.

39. L’Hermite M. HRT optimization, using transdermal estradiol plus micronize progesterone, a safer HRT. Climacteric. 2013;16(Suppl.1):44-53. doi:10.3109/13697137.2013.808563.

40. Hodis HN, Collins P, Mock WJ, et al. The timing hypothesis for coronary heart disease prevention with hormone therapy: past, present and future in perspective. Climacteric. 2012;12:217-28. doi:10.3109/13697137.2012.656401.

42. Shively CA, Register TC, Appt SE, Clarkson TB. Effects of long-term sertraline treatment and depression on coronary artery atherosclerosis in premenopausal female primates. Psychosom Med. 2015;77(3):267-78. doi:10.1097/PSY.0000000000000163.

43. Wise PM, Suzuki S, Brown CM. Estradiol: a hormone with diverse and contradictory neuroprotective actions. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(3):297-303.

44. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al. A Brief report. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J GenIntern Med. 2006;21:363-6. doi:10.1111/j.15251497.2006.00389.x.

45. Salpeter SR, Cheng J, Thabarne L, et al. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger women. AnnIntern Med. 2009;122:1016-22. doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.021.

46. Salpeter SR, Buckley NS, Liu H, et al. Cost-effectiveness of hormone therapy in younger and older postmenopausal women. Am J Med. 2009;122:42-52. doi:10.1016/j.amjmed.2008.07.026.

47. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2004;19:791-804. doi:10.1111/j.1525-1497.2004.30281.x.

48. Boardman HM, Hartley L, Eisinga A, et al. Hormonal therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(3):CD002229. doi:10.1002/14651858.CD002229.pub4.

49. Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, et al. Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-case mortality. Menopause. 2015;22:976-83. doi:10.1097/GME.0000000000000450.

50. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomized trial. BMJ. 2012;345:e6409. doi:10.1136/bmj.e6409.

51. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW. Effects of early versus late postmenopausal treatment with estradiol. N Engl J Med. 2016;374:1221-31. doi:10.1056/NEJMoa1505241.

53. Santen RJ. Use of cardiovascular age for assessing risks and benefits of menopausal hormone therapy. Menopause. 2017;24:589-95. doi:10.1097/GME.0000000000000847.

54. Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science. 2005;308:1583-7. doi:10.1126/science.1112062.

55. Lobo RA. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):220-31. doi:10.1038/nrendo.2016.164.

56. Паневина А. С., Сметнева Н. С., Василенко А. М., Шестакова М. В. Влияние менопаузальной гормональной терапии на содержание провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов при коморбидности сахарного диабета 2-го типа и хронической обструктивной болезни легких в период перименопаузы. Терапевтический архив. 2018;10:79-83. doi:10.26442/terarkh2018901079-83.

57. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Prospective evaluation of body weight and body fat distribution in early postmenopausal women with and without hormonal replacement therapy. Maturitas. 2001;39:125-32. doi:10.1016/S03785122(01)00194-3.

58. Slopiena R, Wender-Ozegowska E, Rogowicz-Frontczak A, et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas. 2018;117:6-10. doi:10.1016/j.maturitas.2018.08.009.

59. Weber MT, Макі РМ, McDermott MP. Cognition and mood in perimenopause: a systematic review and meta-analysis. J Steroid Biochem Мої Biol. 2014;142:90-8. doi:10.1016/j.jsbmb.2013.06.001.

60. Carrasquilla GD, Frumento P, Berglund A, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: A pooled analysis of data from population-based cohort studies. PLoS Med. 2017;14(11):e1002445. doi:10.1371/journal.pmed.1002445.

62. Baber RJ, Panay N, Fenton A, the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016;19:10950. doi:10.3109/13697137.2015.1129166.

64. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med. 2006;166:1027-32. doi:10.1001/archinte.166.9.1027.

65. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-57. doi:10.1001/jama.295.14.1647.

66. Harman SM, Black DM, Naftolin F, et al. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;161:249-60. doi:10.7326/M14-0353.

67. Post WS, Goldschmidt-Clermont PJ, Wilhide CC, et al. Methylation of the estrogen receptor gene is associated with aging and atherosclerosis in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 1999;43:985-91.

68. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008;107:103-11. doi:10.1007/s10549-007-9604-x.

70. Tuomikoski P, Lyytinen HJ, Korhonen P. Coronary heart disease mortality and hormone therapy before and after the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol. 2014;124:947-53. doi:10.1097/AOG.0000000000000461.

71. Schneider C, Jick SS, Meier CR. Risk of cardiovascular outcomes in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric. 2009;12:445-53. doi:10.1080/13697130902780853.

73. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007;115(7):840-5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642280.

74. Smith NL, Blondon M, Wiggins KL, et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens. JAMA Intern Med. 2014;174(1):25-31. doi:10.1001/jamainternmed.2013.11074.

75. Blondon M, van Hylckama Vlieg A, Wiggins KL, et al. Differential associations of oral estradiol and conjugated equine estrogen with hemostatic biomarkers. J Thromb Haemost. 2014;12(6):879-86. doi:10.1111/jth.12560.

76. Vinogradova Y, CouplandC, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the Q Research and CPRD databases. BMJ. 2019;364:k4810. doi:10.1136/bmj.k4810.

77. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-80. doi:10.1001/jama.292.13.1573.

78. Curb JD, Prentice RL, Bray PF, et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med. 2006;166:772-80. doi:10.1001/archinte.166.7.772.

79. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Women’s Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2003;349(6):535-45. doi:10.1056/NEJMoa030830.

80. Tsai WC, Haung YB, Kuo HF, et al. Hormone replacement therapy and risk of atrial fibrillation in Taiwanese menopause women: A nationwide cohort study. Sci Rep. 2016;6:24132. 2016 Apr 7. doi:10.1038/srep24132.

82. Wingrove CS, Garr E, Godsland IF, et al. 17beta-oestradiol enhances release of matrix metalloproteinase-2 from human vascular smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta. 1998;1406:169-74.

83. Schindler A. E. Differential effects of progestins: European Progestin Club. Maturitas. 2003;46(1):3-5. doi:10.1016/j.maturitas.2003.09.013.

85. Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, et al. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev. 2013;34:171-208. doi:10.1210/er.2012-1008.

86. Honisett SY, Pang B, Stojanovska L, et al. Progesterone does not influence vascular function in postmenopausal women. J Hypertens. 2003;21:1145-9.

87. Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D. Hypertension in women: the role of progesterone and aldosterone. Climacteric. 2010;13:307-13. doi:10.3109/13697131003624649.

88. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann К. Drospirenone plus estradiol and the risk of setious cardiovascular events in postmenopausal women. Climacteric. 2016;19(4):349-56. doi:10.1080/13697137.2016.1183624.

90. Lobo RA, Bush T, Carr BR, Pickar JH. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on plasma lipids and lipoproteins, coagulation factors, and carbohydrate metabolism. Fertil Steril. 2001;76(1):13-24. doi:10.1016/S0015-0282(01)01829-5.

91. Sturdee W, Pines A, Archer DF, et al. International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2011;14:302-20. doi:10.3109/13697137.2011.570590.

92. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric. 2016;19(4):313-5. doi:10.1080/13697137.2016.1196047.

Виноваты эстрогены: как ранняя менопауза губит сердце

Врачи связали раннюю менопаузу с высоким риском сердечной недостаточности

Ранняя менопауза связана с серьезными рисками развития проблем с сердцем, выяснили специалисты из Медицинского колледжа Корейского университета в Сеуле. Об этом они рассказали в журнале European Heart Journal.

Исследователи проанализировали медицинские данные почти 1,5 млн женщин, 28 тыс. из которых столкнулись с ранней — до 40 лет — менопаузой. Как оказалось, для них риск развития сердечной недостаточности был повышен на 33%, а риск мерцательной аритмии — на 9% по сравнению с теми, у кого менопауза наступила вовремя. Разница сохранялась даже после поправок на хронические заболевания, вредные привычки и особенности образа жизни.

Причиной роста рисков могут быть как факторы, одновременно влияющие и на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, и ранней менопаузы, так и непосредственно изменения в организме женщин: менопауза приводит к снижению уровня эстрогенов, что в свою очередь сказывается на работе сердечно-сосудистой системы.

«Дефицит эстрогена — гипоэстрогения — отрицательно влияет на сосуды, способствуя развитию атеросклероза: при достаточной выработке эстрогенов поддерживается оптимальное соотношение между различными группами липопротеидов, при снижении уровня эстрогенов их защитная функция утрачивается. Эстрогены также влияют на тонус артериальных сосудов и свертывающую систему крови, за счет сгущения крови наступает возрастная гиперкоагуляция.

Кроме того, сосуды теряют свою эластичность, в результате чего сердце и другие органы могут недополучать необходимый объем крови, что приводит к нарушениям в их работе. Считается, что через семь лет после наступления менопаузы женщины страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями в пять раз чаще, чем до нее»,

«Менопауза сама по себе не вызывает сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, некоторые факторы начинают сильнее влиять на здоровье в этот период, а диета с высоким содержанием жиров, курение или другие нездоровые привычки, возникшие в более раннем возрасте, имеют негативные последствия. Каждая третья женщина имеет какое-то заболевание сердечно-сосудистой системы, и именно они являются основной причиной смерти.

У женщин с ранней менопаузой возрастают риски еще ряда состояний: расстройств настроения, болезни Паркинсона, деменции», — рассказывает она.

Деменция при ранней менопаузе, как и при менопаузе в целом, тоже связана с ухудшением работы сосудов: недостаточное кровоснабжение приводит к нарушениям в работе головного мозга, добавляет Фисюк.

Независимо от возраста наступления менопаузы, женщина должна следить за своим здоровьем внимательнее, подчеркивают врачи. Правильное питание, достаточная физическая активность и регулярные обследования, в том числе у кардиолога, позволяют снизить риски развития сопутствующих заболеваний.

«Если женщина вела здоровый образ жизни и продолжает вести его в период менопаузы, риск заболеваний сердца и инсульта снижается. В профилактику входят регулярные физические упражнения (около 150 минут в неделю), правильное питание, отказ от нездоровых привычек, например, курения, которые могут способствовать ранней менопаузе и повышать риск образования тромбов. Американская кардиологическая ассоциация рекомендует соблюдать диету, в которой должны быть фрукты, овощи, цельнозерновые, нежирные молочные продукты, птица, рыба и орехи. Потребление красного мяса и сладких продуктов и напитков должно быть ограничено». — поясняет Хрипкова.

Проходить обследование необходимо не реже раза в год, добавляет Фисюк. Женщинам после менопаузы рекомендованы ЭКГ, УЗИ вен, УЗИ органов малого таза и молочных желез, маммография, общий анализ крови и анализ на уровень С-реактивного белка, биохимический анализ крови с липидным спектром, в некоторых случаях может понадобиться МРТ.

При менопаузе может применяться заместительная гормонотерапия, которая восполняет недостаток эстрогенов.

В частности, показанием к ее назначению служит предупреждение ишемической болезни сердца и гипертонии, а также предупреждение нарушения обмена липопротеидов и веществ в костной ткани.

Но без рекомендации врача принимать гормональные препараты не следует.

«Терапия назначается тогда, когда учтены и просчитаны все риски, связанные с назначением гормональной терапии, — поясняет Фисюк. — Нужно обратить внимание, что гормонотерапия противопоказана при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии, стенокардии, инфаркте миокарда, нелеченной гипертензии. Эстрогены — необходимые гормоны в жизни женщины, иногда их снижение может отличаться от естественного падения — например, после удаления яичников. Если причиной этого не было онкологическое заболевание, при отсутствии других противопоказаний терапия эстрогенами будет оправдана».

Менопауза — естественный физиологический период в жизни каждой женщины. Среди ее ранних симптомов — ознобы, потливость, приливы жара, головные боли, повышение или понижение артериального давления, учащение сердцебиения, бессонница. Без должного внимания к здоровью менопауза, помимо проблем с сердцем и деменции, может стать причиной остеопороза, артрозов и артритов.

Эстрогены и инфаркт миокарда

В последние годы все большее внимание специалистов привлекают проблемы связи между сердечно-сосудистой патологией и состоянием эндокринной системы организма, в частности функционированием половых желез. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что сердечно-сосудистые заболевания, включая ИМ, достаточно часто могут формироваться на определенной "неблагоприятной” эндокринной основе, а их развитие во многом детерминировано полом [5, 68, 72]. Так, частота ИМ у женщин с сохраненной гормональной функцией яичников достоверно ниже, чем у мужчин того же возраста; с наступлением менопаузы указанное различие между полами исчезает [3, 68]. Отмечена и неодинаковая направленность действия эстрогенных гормонов на сердечно-сосудистую систему женщин и мужчин, причем если у первых в условиях эстрогенного дефицита заместительное их введение носит защитный характер, то у мужчин применение женских половых гормонов повышает риск сердечно-сосудистой патологии [3, 5, 8, 68]. In vitro и in vivo значимые коронародилататорные реакции и модулирующее влияние в отношении парадоксальных коронароспастических эффектов атеросклеротически измененных сосудов сердца наблюдались при введении 17р-эстрадиола только женщинам в постменопаузе, но не мужчинам [22, 51].

Для цитирования:

For citation:

Эпидемиология инфаркта миокарда (ИМ) у женщин и мужчин

О наличии зависимости между уровнем женских половых гормонов и состоянием сердечно-сосудистой системы свидетельствуют нарушения в ее деятельности, развивающиеся у женщин в климактерическом периоде. Они выражаются не только в развитии атеросклероза, особенно в коронарных артериях и аорте, но и в возникновении расстройств метаболизма в сердечной мышце, нарушения регуляции функционирования системы кровообращения в целом, артериальной гипертензии (АГ), региональной ишемии и др. [2, 3, 9, 10, 68].

Ведущим фактором риска для ИМ в постменопаузе является возникающее в условиях эндогенного дефицита эстрогенов нарушение липидного обмена и как следствие развитие атеросклеротического процесса. У женщин в постменопаузальном периоде наблюдается нарастающее изменение липидного обмена в "атерогенном” направлении со снижением уровня липопротеинов высокой плотности при параллельном повышении уровня липопротеинов низкой плотности и очень низкой плотности, увеличении содержания холестерина в плазме [2, 3, 9, 68]. Считается доказанным, что у женщин в постменопаузе профилактическое действие эстрогенных препаратов в отношении ишемической болезни сердца (ИБС) и ИМ может быть объяснено в значительной степени именно их положительным влиянием на липидный профиль крови [2, 3, 9, 10, 68, 76, 83].

Наряду с атеросклерозом фактором риска развития ИМ является стенокардия, которая до менопаузы встречается у женщин значительно реже, чем у мужчин [5]. В постменопаузе наблюдается усугубление клинического течения стенокардии, особенно малоэффективна фармакотерапия антиангинальными средствами и прогностически неблагоприятен ее исход при нарастании дислипидемии и коронаросклероза.

Отмечено, что и АГ реже выявляется у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами того же возраста; в возрастной группе старше 50 лет по частоте АГ женщины начинают опережать мужчин [5]. Повышение артериального давления у женщин, как правило, совпадающее с менопаузой, указывает на этиопатогенетическую связь развития АГ с климаксом и сопутствующим ему снижением уровня эстрогенов. Обнаружено, что по сравнению с мужчинами того же возраста у женщин в постменопаузе, страдающих АГ, чаще развивается ИБС (и особенно ИМ) [5].

Эндогенные эстрогены при ИМ у женщин и мужчин

Относительно низкая по сравнению с мужчинами аналогичного возраста распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, ИМ, инсульты и др.), случаев инвалидизации и смертности от них у женщин до менопаузы связана прежде всего с действием вырабатываемых в их организме половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, уровень которых в климактерический период значительно снижается; хотя важным следует считать не столько абсолютное снижение уровня эндогенных эстрогенов, сколько изменение (уменьшение) соотношения эстрогены/андрогены. Имеются данные о более раннем по сравнению со среднестатистическим возрастом наступлении менопаузы у женщин, страдающих ИБС и перенесших ИМ [5]. Косвенно о защитной роли эстрогенов в репродуктивном возрасте у женщин свидетельствует увеличение в 9—10 раз случаев ИМ даже у относительно молодых женщин при удалении у них матки и обоих яичников и уменьшение смертности от сердечнососудистых расстройств на 30—50% при введении эстрогенов женщинам в постменопаузе [5, 72].

В некоторых работах отрицается четкая зависимость причинной или защитной роли эндогенных эстрогенов (эстрон, эстрадиол) или андрогенов от сердечно-сосудистой патологии (ИМ) у женщин в постменопаузе; так, в ходе 19-летнего проспективного анализа не обнаружено убедительных изменений концентрации эндогенных половых гормонов у женщин, находящихся в постменопаузе, как не имевших, так и имевших ИБС, включая случаи смертельных исходов [12]. Кроме того, описано возрастание концентрации эстрогенов в плазме при ИМ у ряда женщин в постменопаузе [71], что может свидетельствовать об отсутствии четкой грани между адаптивным и патологическим ростом уровня эндогенных эстрогенов.

У мужчин, особенно среднего возраста, повышение уровня эстрогенов в крови (гиперэстроге- немия) чаще всего оценивается клиницистами как фактор, прогностически неблагоприятный в отношении развития ИМ [8, 16], хотя нельзя утверждать, что именно высокий уровень эстрогенов является первичным фактором его риска. О негативном влиянии эстрогенов на сердечно-сосудистую заболеваемость у мужчин свидетельствуют и данные о росте смертности от острых форм ИБС, включая ИМ, при лечении препаратами эстрогенных гормонов рака предстательной железы [5, 44]. Высказывается мнение о необходимости снижения уровня эстрогенов в крови с целью профилактики коронарной болезни сердца и ИМ у мужчин [44].

Повышение уровня эндогенных эстрогенов (эстрадиол!) обнаружено у мужчин с ИБС, особенно предрасположенных к ИМ либо уже перенесших ИМ [27, 52, 55]. У мужчин с острым ИМ и нестабильной стенокардией выявлено значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови; кроме того, при ИМ отмечена положительная корреляция между содержанием креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, с одной стороны, и уровнем эстрадиола в сыворотке крови — с другой [16]. Отмечается, что гиперэстроге- немия (эстрадиол!) при ИМ у мужчин сопровождается заметным снижением концентрации тестостерона [55], причем ассоциация одновременного значительного дисбаланса эндогенных половых гормонов (гипотестостеронемия и гиперэстроге- немия — рост уровня эстрадиола) с возникновением ИМ была значительно выражена у более молодых мужчин [69].

По другим данным, при остром ИМ у мужчин имеет место повышение концентрации эстрона в плазме крови; особенно высокое содержание плазменного эстрона отмечено у лиц, умерших от ИМ [42]. Рост показателя эндогенного эстрона в острую фазу ИМ коррелировал с повышением секреции адренокортикотропного гормона, катехоламинов и уровнем сердечных (маркерных) энзимов в плазме крови; высказывается мнение о том, что гиперэстронемия может отражать стресс- индуцируемое увеличение адренокортикальной активности адренокортикотропного гормона [42]. В отличие от эстрона концентрация эстрадиола в плазме после острого ИМ уменьшалась в ходе 3- дневного наблюдения; через 3 мес после развития ИМ средний уровень плазменного эстрадиола, но не эстрона, повышался [42].

Следует отметить и другие исследования, отвергающие повышение уровня эндогенных эстрогенов при ИМ у мужчин. Не выявлено изменений в содержании эстрадиола и соотношения эстради- ол/тестостерон в крови у мужчин как при ИМ [45], так и через несколько лет после перенесенного ИМ [49].

Таким образом, основываясь на современных данных литературы, нельзя однозначно сделать вывод о том, что снижение уровня эндогенных эстрогенов у женщин и его увеличение у мужчин неизбежно повышает риск острой сердечно-сосудистой заболеваемости, включая ИМ. Однако не вызывает сомнения необходимость в каждом конкретном случае решать вопрос о целесообразности коррекции уровня эндогенных эстрогенов у пациентов, уже имеющих ИБС и угрожаемых в отношении развития ИМ. Вместе с тем гормональное действие эстрогенов проявляется в значительно меньших дозах, чем сердечно-сосудистое, и может существенно ограничивать длительное (курсовое) их использование в кардиологической практике.

Влияние эстрогенов на ИМ в эксперименте

Эстрогены при хроническом и остром введении уменьшают размеры некротической области экспериментального ИМ у лабораторных животных: самок и самцов кроликов [33], самок и самцов крыс [6, 7], кошек [25].

В эксперименте на анестезированных котах показано протекторное действие 17р-эстрадиола (внутривенно, 1 мкг/кг болюсно + 1 мкг/кг длительная инфузия) при ишемических — реперфузионных повреждениях миокарда, причем для малоактивного изомера 17ос-эстрадиола такой эффект не установлен [25]. 17р-Эстрадиол уменьшал активность миелопероксидазы и в ишемической, и в некротической областях миокарда, а также снижал аккумуляцию нейтрофилов в сердечной ткани и эндотелии коронарных артерий при ишемии — реперфузии сердца [25]. Обсуждается вовлечение в протекторное влияние эстрадиола при коронарогенных ишемических — реперфузионных повреждениях системы миокардиального глутатиона [77]. В экспериментах на кастрированных крысах обоего пола доказана способность эстрогенов (эстрадиол бензоат, 7 мкг/100 г массы внутриперитонеально в течение 16 нед) повышать аноксическую толерантность миокарда [46].

У крыс обоего пола предварительное однократное введение 17р-эстрадиола (внутрибрюшинно, 10 мг/кг) за 1 и 8 ч до перевязки левой коронарной артерии уменьшало размеры зон некроза и ишемии экспериментального ИМ, причем у крыс-самок по сравнению с крысами-самцами отмечено более выраженное ограничение эстрогеном зоны некроза [6]. При использовании аналогичной методики обнаружено, что при экспериментальном ИМ в сопоставимых дозах природные эстрогены (17р-эстрадиол, эстриол, эстрон) в большей степени, чем синтетические эстрогены (нистранол, этинилэстрадиол, диэтилстильбэст- рол), уменьшали размеры зоны ишемии, хотя различия в изменении размеров зоны некроза были менее очевидны [7]. Наибольшей эффективностью среди исследовавшихся эстрогенов в ограничении размеров экспериментального ИМ обладал нистранол (синтетический нитроэстроген, способный генерировать биологически активную NO-группу): об активности нистранола свидетельствовало наибольшее снижение под его влиянием отношения зоны некроза к зоне ишемии. Результаты экспериментов позволили высказать предположение о том, что препараты эстрогенов могут найти применение главным образом у женщин в ишемическую фазу ИБС (стенокардия, ИМ), а использование антиишемических и антинекроти- ческих свойств нитроэстрогенов может иметь практическое значение лишь при профилактическом введении, когда кардиопротекторное действие гормона обусловливается и эстрогенной группировкой, и отщепившейся NO-группой [7].

В экспериментах на анестезированных собаках установлена способность эстрогенов (внутривенно, болюсно, 100 мкг, конъюгированные эстрогены) подавлять желудочковые аритмии как в ходе острой ишемии (перевязка обеих коронарных артерий), так и в ранний реперфузионный период, причем при реперфузии наряду с антиаритмоген- ным действием эстрогенов наблюдалось значительное повышение коронарного кровотока по сравнению с контрольной группой животных, не получавших гормон [47].

Применение эстрогенов при ИМ в клинике

В литературе отсутствуют данные об использовании эстрогенов у женщин в острый и подострый периоды ИМ. Случаи же их применения носят главным образом профилактический (первичная и вторичная профилактика) характер с целью предупреждения развития и прогрессирования факторов риска ИМ — атеросклероза, ИБС, АГ, а также профилактики повторного ИМ [2, 3, 9, 38, 66, 68, 76, 85].

В подтверждение данных, полученных в эксперименте, в условиях клиники установлено, что эстрогены благодаря комплексному воздействию на сердечно-сосудистую систему устраняют явления ишемии миокарда, причем их прямое коронаро- литическое и антиишемическое (антиангиналь- ное) действие носит прежде всего эндотелийзави- симый и кальцийзависимый характер [2, 4, 8, 10, 73, 80]. У женщин в постменопаузе с подтвержденной коронарной болезнью сердца была инструментально (ЭКГ, количественная коронарная ангиография или допплерография) доказана способность 17(3-эстрадиола при сублингвальном приеме расширять коронарные артерии и повышать коронарный кровоток [15, 64, 65, 80]. При внутривенном или внутрикоронарном введении женщинам в менопаузе этот и другие эстрогены (этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены) также оказывали коронаролитическое действие, устраняя в том числе и провоцируемые спастические реакции коронарных артерий [2, 3, 30, 61 — 63]. Отмечено, что антиангинальная активность эстрогенов носит четкую зависимость от их концентрации в крови, причем необходимая терапевтическая величина эстрогенемии в этом случае значительно превышает таковую при лечении эстрогенами эндокринной (несердечно-сосудистой) патологии.

В последнее время опубликованы результаты многолетних исследований (эпидемиологических, а также клинических многоцентровых, рандомизированных), проводившихся на больших популяциях женщин, свидетельствующие о том, что заместительная гормонотерапия эстрогенами в постменопаузе оказывает отчетливое позитивное влияние на состояние миокарда и коронарное кровообращение, снижает риск развития тяжелых форм ИБС и смерти от нее, уменьшает частоту ИМ на 30—50%, достоверно улучшая прогноз жизни больных ИБС в период климакса [2, 3, 9, 13, 30, 32, 37, 50, 54, 66, 68, 83]. Использование эстрогенов в постменопаузе уменьшало как риск ИМ у здоровых женщин, так и риск повторного ИМ [26, 85]. Даже у женщин в постменопаузе, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, заместительная терапия эстрогенами достоверно снижала риск развития ИМ и частоту повторных ИМ, удлиняла продолжительность жизни и уменьшала смертность от ИБС и ИМ [И, 30, 53, 75]. Несомненный интерес представляет обнаруженная зависимость эффективности заместительной терапии эстрогенами от состояния здоровья женщин: так, более четкое предупреждающее влияние в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний и возникновения ИМ эстрогены оказывали при применении у женщин, имеющих в анамнезе ИБС, чем у здоровых [3, 74].

Общепризнанным является положение об использовании для гормонотерапии в постменопаузе лишь натуральных (природных) эстрогенов: эстрадиола, эстрона, эстриола; а у женщин с сохраненной маткой наряду с эстрогенами обязательно циклическое добавление в течение последних 10— 14 дней каждого месяца низких доз гестагенов (прогестагенов, прогестинов) для устранения потенциально неблагоприятного (проонкогенного) действия эстрогенов на эндометрий [2, 3, 9, 10, 68]. При анализе риска развития острых исходов коронарной болезни сердца (ИМ, смерть) у женщин в постменопаузе в ходе многолетних наблюдений обнаружено, что добавление прогестина к эстрогену не нивелирует кардиопротекторной активности последнего, а уменьшение частоты ИМ одинаково как в группах получавших ’’неуравновешенную” (без добавления прогестинов) заместительную терапию эстрогенами, так и в группах применявших эстроген-гестагенную комбинацию [26, 32, 54]. При этом использование эстрогена с прогестином у женщин в постменопаузе более заметно снижает риск ИМ и смерти от коронарной болезни по сравнению с женщинами, использовавшими только эстроген или вообще не использовавшими препараты заместительной гормонотерапии [32]. Однако обсуждается и способность самих прогестинов повышать риск развития коронарной болезни сердца и ИМ благодаря негативному влиянию на липидный спектр плазмы крови и сократительную активность коронарных артерий [2—4, 24, 56].

Возможные механизмы защитного действия эстрогенов при ИМ

Основываясь прежде всего на уже опубликованных обзорных данных, посвященных анализу протекторной сердечно-сосудистой активности эстрогенов и их синтетических аналогов [2—4, 8, 10, 25, 38, 66, 68], можно выделить основные механизмы защитных (главным образом профилактических) эффектов эстрогенов, которые, по современным представлениям, позволяют объяснить их эффективность при ИМ (см. таблицу).

Применение эстрогенов (заместительная гормонотерапия) у женщин в постменопаузе также способствует снижению уровня фибриногена, повышению фибринолитической активности крови и ингибированию агрегации тромбоцитов [1, 2, 29, 66, 68, 73], что может расцениваться как позитивная активность эстрогенных гормонов с целью первичной и вторичной профилактики ИМ и его тромбоэмболических осложнений.

Значимыми компонентами в объяснении эффективности эстрогенотерапии при ИБС и ИМ могут стать и выявленные в экспериментах многочисленные данные о кардиопротекторной активности эстрогенов: антиаритмическое действие за счет повышения электрической гомогенности миокарда; способность стабилизировать лизосомальные мембраны миокард йоцитов, угнетать процессы пероксидации в ткани миокарда; уменьшение Са 2+ -аккумулирующей способности митохондрий сердца и др. [8].

Читайте также: